利格列汀二甲双胍片(I)

临床试验经验
由于临床试验是在不同的、广泛的条件下进行的，临床试验中所观察到的药物的不良反应发生率并不能与其他药物临床试验中的发生率直接进行比较，且可能并不能反应在实践中所观察到的发生率。
利格列汀/二甲双胍
通过2816名2型糖尿病患者为期≥12周治疗的临床试验，对合并使用利格列汀(每日剂量为5mg)和二甲双胍(每日平均剂量约为1800mg)的安全性进行了评价。
对利格列汀+二甲双胍进行了3项安慰剂对照研究：2项研究的持续时间为24周，1项研究的持续时间为12周。在3项安慰剂对照临床研究中，在使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者(n=875)发生了不良事件，并且不良事件比在使用安慰剂+二甲双胍(n=539)的患者中更常见，这些不良事件中包含鼻咽炎(5.7% vs 4.3%)。
在一项24周的析因设计研究中，使用利格列汀+二甲双胍的患者中有≥5%的患者报告发生了不良事件，较使用安慰剂的患者发生率高，见表1。
表1  在一项24周的析因设计研究中，使用利格列汀+二甲双胍治疗的患者中有≥5%的患者报告发生了不良反应，远大于使用安慰剂的患者

在使用利格列汀+二甲双胍治疗的临床研究中所报告的其他不良反应为超敏反应(如荨麻疹，血管性水肿或支气管高反应)，咳嗽，食欲下降，恶心，呕吐，皮肤瘙痒和胰腺炎。
利格列汀
在≥2%使用利格列汀5mg治疗的患者中报告的、较安慰剂组更常见的不良反应包括鼻咽炎(7.0% vs 6.1%)、腹泻(3.3% vs 3.0%)和咳嗽(2.1% vs 1.4%)。
在使用利格列汀单药治疗的临床研究中所报告的其他不良反应为超敏反应(例如，荨麻疹，血管性水肿，局部皮肤剥脱，或支气管高反应)和肌痛。在临床试验项目中，接受利格列汀治疗时，胰腺炎的报告率为15.2例/10,000患者年暴露量，而接受对照药(安慰剂和活性对照药磺酰脲类药物)治疗时，胰腺炎的报告率为3.7例/10,000患者年暴露量。另外有三例胰腺炎是在服用了最后一剂利格列汀之后发生的。
二甲双胍
由于开始使用二甲双胍所引起的不良反应最常见的是腹泻，恶心/呕吐，胀气，乏力，消化不良，腹部不适和头痛。
长期使用二甲双胍治疗与维生素B₁₂吸收减少有关，维生素B₁₂吸收减少很少会导致临床上显著的维生素B₁₂缺乏(例如巨幼细胞性贫血)。
低血糖症
利格列汀/二甲双胍
在一项24周的析因设计研究中，在使用利格列汀+二甲双胍治疗的286名受试者中有4名受试者(1.4%)，使用二甲双胍治疗的291名受试者中有6名受试者(2.1%)，使用安慰剂治疗的72名受试者中有1名受试者(1.4%)报告发生低血糖症。低血糖症的不良反应基于低血糖症的所有报告。在一些患者中，无需同时进行血糖测定或者同时进行血糖测定是正常的。因此，不可能最终确定所有这些报告均反映了真正的低血糖症。
肾功能患者用药
在133名有重度肾功能损害(估计的GFR＜30mL/min)的患者中，比较了利格列汀与安慰剂在52周的时间里作为原有降糖疗法的附加治疗。在研究的前12周内，背景降糖疗法保持稳定，包括胰岛素、磺酰脲类药物、glinides和吡格列酮。在其余部分的试验中，允许调整降糖背景疗法的用药剂量。
一般而言，不良事件包括重度低血糖症的发生率与其他利格列汀试验中所报告的相似。尤其是在背景降糖疗法保持稳定的前12周内，由于无症状性低血糖事件的增多，观察到的低血糖症的发生率升高(利格列汀63% vs安慰剂49%)。在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有10名(15%)和11名(17%)患者报告了至少一次经证实的有症状的低血糖症(伴随指尖血糖≤54mg/dL)。在相同时间间期内，在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有3名(4.4%)和3名(4.6%)患者报告了重度低血糖事件(定义为需要其他人协助以便积极给予碳水化合物、胰高血糖素或进行其他抢救措施的事件)。在利格列汀治疗组和安慰剂治疗组中分别有2名(2.9%)和1名(1.5%)患者报告了被视为危及生命或需要住院治疗的事件。
与安慰剂相比，由平均eGFR和肌酐清除率进行衡量的肾功能在52周的治疗期间未改变。
实验室检查
使用利格列汀+二甲双胍治疗的患者，其实验室检查结果的变化与使用安慰剂+二甲双胍治疗的患者相似。没有发现利格列汀+二甲双胍组中实验室检查值的变化比安慰剂组更频繁并且比安慰剂组高≥1%。
在使用利格列汀进行治疗的患者中未发现有临床意义的生命体征变化。
上市后经验
在利格列汀被批准使用后，又鉴定出了以下不良反应。但是由于这些反应是由不确定规模的患者人群自发报告的，通常情况下，不能确切地估计出这些不良反应的发生频率，也不能明确确定其与药物暴露之间的因果关系。
·急性胰腺炎，包括致命性胰腺炎
·超敏反应包括速发过敏反应、血管性水肿和剥脱性皮肤疾病
·重度、致残性关节痛
·皮疹
·口腔溃疡、口腔炎

对饮食和运动+磺酰脲类药物控制不佳的2型糖尿病患者进行了利格列汀和二甲双胍的联合用药的研究。
未对本品进行临床疗效研究；然而，已证明健康受试者使用本品与使用利格列汀和二甲双胍单独片剂联合用药具有生物等效性。
共计有701名2型糖尿病患者参加了一项为期24周、随机化、双盲、安慰剂对照的研究，本研究的目的是评价利格列汀+二甲双胍联合用药的疗效。已使用二甲双胍进行治疗的用药剂量最少为1500mg/d的患者(n=491)在完成2周的开放性安慰剂导入期后，进行随机分配。使用二甲双胍+其他降糖药的患者(n=207)在经过约6周的二甲双胍单药治疗(剂量最低为1500mg/d)导入期后进行随机分配。患者被随机分配，接受加用利格列汀5mg或安慰剂，每日给药一次的治疗。在研究期间未能满足规定的血糖控制目标的患者使用格列美脲进行补救治疗。
与利格列汀+安慰剂相比，利格列汀与二甲双胍联合用药可使A1C、FPG和餐后2小时血糖产生统计学显著的改善(表4)。使用利格列汀5mg的患者中有7.8%的患者，使用安慰剂的患者中有18.9%的患者使用补救药物来进行血糖治疗。研究发现，两个治疗组的体重减少相似。
表4  利格列汀与二甲双胍联合用药的血糖参数(安慰剂对照研究)*

* 全分析集人群使用研究的末次观测值
** 利格列汀5mg+二甲双胍，n=485；安慰剂+二甲双胍，n=163
*** HbA1c:ANCOVA模型包含既往口服OAD的治疗和数量作为类效应，以及基线HbA1c作为连续协变量。FPG：ANCOVA模型包含既往OAD的治疗和数量作为类效应，以及基线HbA1c和基线FPG作为协连续变量。PPG：ANCOVA模型包含既往OAD的治疗和数量作为类效应，以及基线HbA1c和基线餐后2小时血糖作为协变量。
肾功能损害
共计有133名2型糖尿病患者参加了一项为期52周、双盲、随机化、安慰剂对照试验，本试验的目的是评价利格列汀在同时患有2型糖尿病和重度慢性肾功能损害的患者中的疗效和安全性。根据4变量肾脏病饮食改良[MDRD]方程估计的GFR值＜30mL/min的参加者有资格参加本项研究。按照基线HbA1c(≤8%和＞8%)和背景降糖疗法(胰岛素或与胰岛素的任何联合用药、磺酰脲类药物或glinides单药疗法、吡格列酮或任何其他降糖药，不包括任何其他DPP-4抑制剂)进行随机分层。在研究的前12周内，背景降糖疗法保持稳定，包括胰岛素、磺酰脲类药物、glinides和吡格列酮。在其余部分的试验中，允许调整降糖背景疗法的用药剂量。本项试验中基线时，62.5%的患者接受胰岛素单药治疗作为背景降糖疗法，12.5%的患者接受磺酰脲类药物单药治疗。
根据采用末次观测值结转(LOCF)进行的分析，12周治疗后，与安慰剂相比，利格列汀5mg可使A1C产生统计学显著的改善，校正后的平均变化值为-0.6%(95%置信区间-0.9,-0.3)。根据采用LOCF进行的分析，前12周后随着背景降糖疗法的调整，与安慰剂相比，疗效维持52周，A1C自基线的校正后平均变化值为-0.7%(95%置信区间-1.0,-0.4)。

健康受试者生物等效性研究的结果表明使用本品2.5mg/500mg、2.5mg/850mg和2.5mg/1000mg复方片剂，与联合使用相应剂量的利格列汀和二甲双胍单药片剂存在生物等效。随餐服用利格列汀2.5mg/盐酸二甲双胍1000mg固定剂量复方片剂未导致利格列汀的整体暴露产生变化。二甲双胍的AUC无变化，但是二甲双胍的血药浓度平均峰值在随餐服用时降低了18%。研究发现，在进食的情况下二甲双胍的达峰时间推迟了2小时。这些变化不太可能具有临床意义。
吸收
利格列汀
利格列汀的绝对生物利用度约为30%。口服给药后，利格列汀在较长的终末半衰期下(＞100小时)其血药浓度至少以双相的方式降低，这与利格列汀和DPP-4的结合达到饱和有关。然而，长时间的消除不利于药物的蓄积。利格列汀蓄积的有效半衰期由多剂量口服的利格列汀5mg决定，约为12小时。在每日给药一次后，利格列汀5mg在第三剂时达到稳态血药浓度，稳态时的Cmax和AUC与第一剂相比增加了1.3倍。在1-10mg的剂量范围内，利格列汀的血浆AUC以不与剂量成比例的方式增加。
利格列汀的药代动力学在健康受试者和2型糖尿病患者中相似。
二甲双胍
盐酸二甲双胍500mg片剂在空腹状态下的绝对生物利用度约为50%-60%。对单剂量口服二甲双胍片剂500mg至1500mg，850mg至2550mg进行的研究表明随着剂量的增加没有与剂量成比例性，这是由于吸收的减少而不是消除的变化。
分布
利格列汀
健康受试者静脉单剂量注射5mg利格列汀，达稳态时平均表观分布容积约为1110L，表明利格列汀广泛分布到组织中。利格列汀的血浆蛋白结合以浓度依赖性方式降低，从1nmol/L时约为99%降至≥30nmol/L时的75%至89%，表明随着利格列汀浓度的增加，与DPP-4的结合已达到饱和。在高浓度时，DPP-4已完全饱和，70%-80%的利格列汀仍与血红蛋白结合，而有20%-30%未在血浆中结合。血浆结合在肾或肝功能损害的患者中没有变化。
二甲双胍
盐酸二甲双胍速释片850mg单剂量口服给药后，二甲双胍的表观分布容积(V/F)平均为654±358L。
与磺酰脲类药物有超过90%与蛋白结合相比，二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍最可能随时间分布到红细胞中。在常用的临床剂量和二甲双胍片的给药时间表下，二甲双胍在24-48小时内达到稳态血药浓度，且通常＜1mcg/mL。在二甲双胍的对照临床试验中，即使在最大剂量时二甲双胍的最大血药浓度不超过5mcg/mL。
代谢
利格列汀
口服给药后，大部分(约90%)利格列汀以原形排出，表明存在一小部分经次要途径代谢排出。一小部分利格列汀在吸收后被代谢成为无药理活性的代谢物，显示了相对于利格列汀13.3%的稳态暴露。
二甲双胍
健康受试者静脉单剂量给药研究表明，二甲双胍从尿液中以原形排出，不经过肝脏代谢(在人体中未鉴别出代谢物)也不经胆汁排泄。
排泄
利格列汀
健康受试者在[14C]利格列汀口服给药后，在给药后4天内，大约有85%的放射性成分通过肝肠系统(80%)或尿液(5%)消除。稳态时肾清除率约为70mL/min。
二甲双胍
肾清除率约比肌酐清除率高3.5倍，表明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。
口服给药后，吸收的药物大约有90%在24小时内经肾脏消除，血浆消除半衰期约6.2小时。在血液中消除半衰期约17.6小时，表明在红细胞集块中可能存在分布。
特殊人群
肾功能损害
尚未开展肾功能损害的患者在本品给药后对利格列汀和二甲双胍的药代动力学表征的研究。因为肾功能损害的患者禁用二甲双胍，本品也禁用于肾功能损害的患者(如血肌酐≥1.5mg/dL[男性]或≥1.4mg/dL[女性]，或肌酐清除率异常)。
利格列汀
在稳态条件下，利格列汀在轻度肾功能损害的患者中的暴露与健康受试者相当。中度肾功能损害的患者在稳态条件下，与健康受试者相比，利格列汀的平均暴露增加(AUCτ,ss增加71%，Cmax增加46%)。这种增加与延长蓄积半衰期、终末半衰期或增加蓄积因子无关。经肾脏排泄的利格列汀低于给药剂量的5%，不会受到肾功能降低的影响。
重度肾功能损害的2型糖尿病患者，其稳态的暴露约比肾功能正常的2型糖尿病患者高40%(AUC增加42%，Cmax增加35%)。在两组2型糖尿病患者中，经肾脏排泄的药物均低于给药剂量的7%。
二甲双胍
肾功能降低的患者(根据测定的肌酐清除率)，二甲双胍在血浆和血液中的半衰期延长，肾清除率与肌酐清除率成比例下降。
肝功能损害
尚未开展肝功能损害的患者在本品给药后对利格列汀和二甲双胍的药代动力学表征的研究。然而，单用二甲双胍的肝功能损害的患者与一些乳酸酸中毒的发生有关。因此，不建议肝功能损害的患者使用本品。
利格列汀
轻度肝功能损害患者(Child-Pugh分级为A级)与健康受试者相比，利格列汀的稳态暴露(AUCτ,ss)约低25%，Cmax,ss约低36%。中度肝功能损害患者(Child-Pugh分级为B级)与健康受试者相比，利格列汀的AUCss约低14%，Cmax,ss约低8%。重度肝功能损害患者(Child-Pugh分级为C级)与健康受试者相比，根据AUC_0-24利格列汀的暴露与健康受试者相当，Cmax较健康受试者约低23%。肝功能损害患者药代动力学参数的减小不会导致DPP-4抑制的减少。
盐酸二甲双胍
未对肝功能损害患者进行二甲双胍的药代动力学研究。
体重指数(BMI)/体重
利格列汀
根据群体药代动力学分析，BMI/体重对利格列汀的药代动力学无有临床意义的影响。
性别
利格列汀
根据群体药代动力学分析，性别对利格列汀的药代动力学无有临床意义的影响。
盐酸二甲双胍
当根据性别进行分析时，健康受试者和2型糖尿病患者的二甲双胍的药代动力学参数无显著差异。相似地，在2型糖尿病患者的对照临床研究中，男性和女性使用二甲双胍的降糖作用相当。
老年人
尚未对老年患者开展在本品给药后对利格列汀和二甲双胍的药代动力学进行表征的研究。根据含有的二甲双胍成分，不应在≥80岁的患者中启用本品治疗，除非测定的肌酐清除率表明其肾功能未降低。
利格列汀
根据群体药代动力学分析，年龄对利格列汀的药代动力学无有临床意义的影响。
盐酸二甲双胍
从在健康老年受试者中进行的二甲双胍对照药代动力学研究中得到的有限数据表明，与健康的年轻受试者相比，二甲双胍总血浆清除率下降，半衰期延长，Cmax增加。从这些数据来看，二甲双胍药代动力学随年龄的变化主要是由于肾功能的变化。
儿童
尚未在儿童患者中进行有关在本品给药后利格列汀和二甲双胍药代动力学特征的研究。
人种
利格列汀
根据可用的药代动力学数据，人种(包括白种人、拉美裔、黑人和亚洲人)不会对利格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。
盐酸二甲双胍
尚未根据人种对二甲双胍的药代动力学参数进行研究。在2型糖尿病患者的二甲双胍对照临床研究中，白人(n=249)、黑人(n=51)和拉美人(n=24)的降糖作用相当。
药物相互作用
尚未对本品药代动力学的药物相互作用进行研究；然而，已对本品中的单个成分进行了研究(利格列汀和盐酸二甲双胍)。
利格列汀
药物相互作用的体外评价
利格列汀是一种弱到中度的CYP同工酶CYP3A4抑制剂，但并不能抑制其他的CYP同工酶，并且也不是CYP同工酶(包括CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1和4A11)的诱导剂。
利格列汀是一种P-糖蛋白(P-gp)底物，在高浓度时可抑制P-gp介导的地高辛转运。根据这些结果和体内药物相互作用研究，利格列汀被认为在治疗浓度时不太可能与其他的P-gp底物产生相互作用。
药物相互作用的体内评价
CYP3A4或P-gp强诱导剂(如利福平)可减少利格列汀的暴露，使之达不到治疗浓度并可能为无效浓度。对于需要使用这类药物的患者，强烈建议替换利格列汀。体内研究表明在有CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、P-gp和OCT底物的情况下，发生药物相互作用的倾向会降低。根据所描述的药代动力学研究结果，不建议对利格列汀的剂量进行调整。
表7  联合用药对利格列汀系统暴露的影响

* 多剂量给药(稳态)，除非另有说明外。
# 单剂量给药
† 对于单剂量治疗AUC=AUC(0-24h)，对于多剂量治疗AUC=AUC(TAU)
QD=每日一次
BID=每日两次
TID=每日三次
表8  利格列汀对联合用药系统暴露的影响

* 多剂量给药(稳态)，除非另有说明外
# 单剂量给药
† 对于单剂量治疗AUC=AUC(0-24h)，对于多剂量治疗AUC=AUC(TAU)
** AUC=AUC(0-168)并且对于药效终点Cmax=Emax
INR=国际标准化比值
PT=凝血酶原时间
QD=每日一次
TID=每日三次
盐酸二甲双胍
表9  联合用药对血浆中二甲双胍系统暴露的影响

* 所有的二甲双胍和联合用药均为单剂量
† AUC=AUC(INF)
‡ 算术平均数的比值
** 每12小时100mg托吡酯和每12小时500mg二甲双胍达稳态时；AUC=AUC0-12h
表10  二甲双胍对联合用药系统暴露的影响

* 所有的二甲双胍和联合用药均为单剂量
† AUC=AUC(INF)，除非另有说明外
‡ 算术平均数的比值，差异的p值＜0.05
§ 报告的AUC(0-24hr)
¶ 算术平均数的比值