氟维司群注射液

对于晚期乳腺癌的临床有效性

在患有局部晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女进行的两项随机对照临床试验中(试验 9238IL/0020 和 9238IL/0021， 0020 在北美进行， 0021 主要在欧洲进行)，通过与选择性芳香化酶抑制剂阿那曲唑进行比较，确定了氟维司群的疗效。所有患者入组前均在以抗雌激素药物或孕激素进行辅助治疗或晚期乳腺癌治疗后出现进展。

在两项试验中，对具有可测量和/或可评价病灶的符合入选标准的患者进行随机分组，每月一次(28 天±3 天)肌注给予氟维司群 250mg 或每天一次口服 1mg 阿那曲唑。在前三个月，每月对所有患者进行一次评价，随后每三个月评价一次。北美试验是一项包括 400 名绝经后妇女的双盲、随机试验。欧洲试验是一项包括 451 名患者的随机开放试验。北美试验中氟维司群组的患者给予的是两次单独注射(2X2.5 mL)，而欧洲试验中氟维司群组患者给予的是单次注射(1x5 mL)。两项试验中，最初还将患者随机分组至每月给予 125mg 剂量，但中期分析显示缓解率很低，因此撤销了低剂量组。

表 1 提供了随机接受氟维司群 250mg 或阿那曲唑 1mg 的绝经后妇女的人口统计学和基线特征。
表1 研究人群人口统计学

* ER/PgR 阳性定义为 ER 阳性或 PgR 阳性；
†ER/PgR 未知定义为 ER 未知且 PgR 未知；
‡ 定义为肝脏或肺转移、或复发；病灶。
表 2 总结了最少随访 14.6 个月后的试验结果。通过与活性对照药阿那曲唑 1mg 比缓解率(RR)和疾病进展时间(TTP)，确定了氟维司群 250mg 的疗效。对于缓解率，两项研究排除了氟维司群劣于阿那曲唑的可能(单侧 97.7%可信区间下限分别为-6.3%和-1.4%，大于非劣效性检验的界值-10%)。
在北美试验 28.2 个月的随访期和欧洲试验 24.4 个月的随访期后，两组间的总生存期无统计学显著性差异。
表2 疗效结果

* CR=完全缓解；
† PR=部分缓解；
‡ FAS=氟维司群；
§ ANA=阿那曲唑；
¶ CI=可信区间
尚无绝经前晚期乳腺癌患者(通过月经和/或绝经前的 LH、FSH 和雌二醇水平证明具有卵巢功能的妇女)使用氟维司群的疗效数据。

已在中国完成一项双盲、双模拟、随机平行对照、多中心注册临床研究(试验D6997L00004)，包括了 234 名雌激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌患者，她们接受抗雌激素辅助治疗后肿瘤复发，或是在晚期乳腺癌阶段接受一线抗雌激素治疗后进展。该研究比较了每月给药一次 250mg 氟维司群(n=121)与每天服用一次 1mg 阿那曲唑(n=113)的安全性和疗效。该研究的主要研究终点是疾病进展时间(TTP)，次要研究终点是客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)、临床获益率(CBR)和治疗失败时间(TTF)。表 3 提供了该研究人群的人口统计学特征和基线特征。

如表 3 所示两组的基线特征分布基本均衡，但接受过 2 个挽救化疗方案的患者在两组的分配比例不均：在氟维司群组接受过挽救化疗的 62 人中，接受过 2 个方案的占到约 1/3(32%)；在阿那曲唑组接受过挽救化疗的 49 人中，接受过 2 个方案的占到约1/4(24%)。表 4 总结了该研究的疗效结果。在疾病进展时间，客观缓解率，临床获益率，治疗失败时间方面，两个治疗组之间均无统计学差异，氟维司群组的客观缓解率为 10%。

* CR:完全缓解; PR:部分缓解; SD:疾病稳定
a 对基线有可测量病灶的患者进行计算
b 对出现疾病缓解的病例进行分析 (CR+PR)
c 对出现 CR, PR 或 SD (至少持续 24 周)的病例进行计算
已经完成一项随机双盲对照的 III 期临床研究(试验 D6997C00002)，该研究包括了736 名患有晚期乳腺癌的绝经后妇女，这些妇女在接受辅助内分泌治疗期间或完成辅助内分泌治疗后疾病复发，或在接受内分泌治疗晚期乳腺癌期间疾病进展。在此项试验中，对氟维司群 500mg (362 名患者)与氟维司群 250mg (374 名患者)进行了有效性和安全性的比较。研究的主要终点为无进展生存(PFS)，次要终点为客观缓解率(ORR)和总生存(OS)。
研究中氟维司群 500mg 的给药方法是分别在臀部的两侧各注射 1 支 5 ml 本品(250mg/5ml)，用药时间分别在第 0 天，14 天，28 天和之后的每隔 28(+/-3)天。氟维司群 250mg 的给药方法是在臀部的一侧注射 1 支 5 ml 本品 (250mg/5ml)，在另一侧注射安慰剂，给药时间分别为第 0 天，14 天(注射 2 支安慰剂)，28 天和之后的每隔28(+/-3)天。
表 5 提供了随机分组到 500mg 组和 250mg 组的绝经后妇女的人口统计学和基线特征。
表5 试验D6997C00002的人口统计学

a 分类不相互排斥
b 已经接受过 2 次内分泌治疗的患者可以是符合条件的，只要他们在完成辅助内分泌治疗后至少 12 个月才开始进一步内分泌治疗。

表 6 总结了 D6997C00002 的研究结果。图 4 提供了至少 18 个月随访后的 PFS 数据的 Kaplan-Meier 图，就 PFS 数据，氟维司群 500mg 优于氟维司群 250mg。至少 18 个月的随访期后，两个治疗组间的总生存时间(OS)没有显著性统计学差异。至少 50 个月的随访期后，进行了更新的 OS 分析。图 5 提供了更新 OS 数据的 Kaplan-Meier 图。

a PFS(无进展生存)=从随机分组到由任何原因引起疾病进展或死亡的时间。随访期至少 18 个月。
b 危险比< 1 时表明氟维司群 500mg 数值上优于氟维司群 250mg
c CI=可信区间
d OS=总生存期
e 随访期至少50个月
f 由于未做多重性调整，因而不具备统计学差异。
g ORR，客观缓解率定义为在基线有可测量病灶的可评价患者中进行分析的具有完全缓解或部分缓解反应的患者数(%)(氟维司群 500mg N=240; 氟维司群 250mgN=261)。随访期至少 18 个月。
图 4 Kaplan-Meier PFS: 研究 0002 ITT 人群

图 5：Kaplan-Meier OS(随访期至少 50 个月): 试验 0002 ITT 人群

氟维司群 500mg –该治疗剂量在中国患者中的疗效及安全性见临床研究(D6997L00021)数据。
D6997L00021 是一项随机化、双盲、平行组、多中心、III 期临床研究，旨在比较经既往内分泌治疗后出现疾病进展或复发的绝经后雌激素受体(ER)阳性晚期乳腺癌女性受试者接受氟维司群 500mg 治疗与氟维司群 250mg 治疗相比的疗效和耐受性。在本研究中，共有 221 例绝经后受试者被随机分组，这些受试者来自中国大陆的 23 个研究中心。合格受试者按照 1:1 的比例，随机分配接受氟维司群 500mg 或氟维司群 250mg治疗。受试者可持续接受治疗直至疾病进展，除非受试者首先符合了任何治疗中止标准。无进展生存期(PFS)为主要终点，客观缓解率(ORR)和临床获益率(CBR)为次要终点。
合格受试者按照 1:1 的比例随机分配至以下治疗组：

• 氟维司群 500mg，两支 5ml 肌肉注射，每侧臀部注射一支。在第 1 天、15 天、29 天以及每 28(±3)天注射。
• 氟维司群 250mg，模拟两支 5ml 肌肉注射(一支本品，一支安慰剂)，每侧臀部一支。在第 1 天、15 天、29 天以及每 28(±3)天注射。

待数据库锁定后，对于仍然接受研究治疗的受试者将揭盲，转而接受开放性研究治疗。对于随机化接受氟维司群 250mg+安慰剂注射的受试者，在揭盲之后将不再接受安慰剂注射。
在本研究中，受试者的基线疾病状态，包括激素受体结果类型(ER、PgR和人表皮生长因子受体-2[HER2])、基线疾病范围参见表7。在本研究中，受试者的基线疾病状态，包括激素受体结果类型(ER、PgR 和人表皮生长因子受体-2[HER2])、基线疾病范围参见表 7。

HER2：人表皮生长因子受体-2；N：受试者数。
a HER2 阴性亚组包括免疫组化(IHC)1+及荧光素原位杂交(FISH)无结果；IHC 1+及 FISH 结果为阴性或不详；IHC 2+及 FISH 阴性；IHC 阴性及 FISH 阴性或不详。
b HER2 阳性亚组包括 IHC 3+和/或 FISH 阳性。
c HER2 临界亚组包括 IHC 2+、FISH 不详或无 FISH 结果。
d HER2 不详亚组包括无 IHC 结果与 FISH 不详；IHC 不详与无 FISH 结果。
e 在本表中，同时记录局部晚期和转移性病变，或仅转移性病变的受试者都将归纳至转移性病变亚组。
f 内脏病变包括基线时肾上腺、膀胱、中枢神经系统(CNS)、结直肠、食管、肝脏、肺脏、腹膜、胸膜、肾脏、小肠、胰腺或甲状腺等部位存在病变的受试者。
基线时记录的既往癌症治疗见表8。

AI：芳香化酶抑制剂；AO：抗雌激素药；N：受试者数。
a 接受既往放疗治疗的受试者可能存在不止一种治疗状态。
b 受试者可能在不止一种既往治疗模式中出现。进入本研究之前，无受试者接受免疫治疗。
主要分析时，已发生了 152 例疾病进展事件，AO 治疗后亚组和 AI 治疗后亚组分别为 71 例和 81 例。在氟维司群 500mg 治疗组和氟维司群 250mg 治疗组之间，出现疾病进展事件的受试者比例相似(76 例[68.5%] vs 76 例[69.1%])。
对 log rank 分析结果表明，与氟维司群 250mg 治疗组相比，氟维司群 500mg 治疗组受试者的 PFS 更长(HR=0.75 [95% CI：0.54-1.03]；p=0.078，但本研究尚无充足效能检验统计学显著性)，相应的疾病进展风险降低 25%。在氟维司群 500mg 治疗组和氟维司群 250mg 治疗组中，受试者的中位 PFS 分别为 8.0 个月和 4.0 个月。对于 FAS 分析集，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线显示，两治疗组之间可见在大约 3 个月时开始分离，该结果支持氟维司群 500mg 治疗组。

对于 FAS 分析集，本研究达到了其预定成功标准(PFS 的 HR <1)；相比于氟维司群250mg 治疗组，该结果支持氟维司群 500mg 治疗组。
图6 无进展生存期的Kaplan-Meier曲线：全分析集

无进展生存期的亚组分析
对 6 个基线协变量界定的 12 个亚组进行亚组分析。AO 亚组和 AI 亚组的 Kaplan-Meier 曲线分别请参见图 7 和图 8。
在 HR 点估计值(<1)方面，亚组分析结果均一致性支持氟维司群 500mg 治疗组；与氟维司群 250mg 治疗组相比，氟维司群 500mg 治疗组受试者的 PFS 更长。
在氟维司群治疗前接受的末次内分泌治疗亚组分析(AO 治疗后亚组和 AI 治疗后亚组)中，亚组表格和图形显示，在 AO 治疗后亚组和 AI 治疗后亚组中观察到出现疾病进展事件的受试者数相对相似；在 AO 治疗后出现疾病进展的受试者与 AI 治疗后出现疾病进展的受试者中，治疗效应均一致性支持氟维司群500mg(HR [95% CI]分别为 0.86[0.54-1.37]和 0.65 [0.42-1.03])。AO 治疗后亚组和 AI 治疗后亚组的 HRs 均<1，表明氟维司群 500mg 治疗组中的疾病进展风险更低。
在 AO 治疗后亚组中，氟维司群 500mg 治疗组和氟维司群 250mg 治疗组受试者的中位 PFS 分别为 8.1 个月和 5.6 个月；在 AI 治疗后亚组中，两治疗组受试者的中位 PFS分别为 5.8 个月和 2.9 个月。
图7 无进展生存期的Kaplan-Meier曲线(抗雌激素药治疗后)：全分析集

图8 无进展生存期的Kaplan-Meier曲线(芳香化酶抑制剂治疗后)：全分析集

客观缓解率(ORR)及临床获益率(CBR)

CR: 完全缓解率; PR: 部分缓解率; SD: 疾病稳定
a 在基线具有可测量的损伤的患者
b CR, PR 及 SD (至少 24 周)的患者总和
安全性评价常见的不良事件(即，任何治疗组中总发生率≥5%的 PTs)总结，参见表 10。

AE：不良事件；MedDRA：国际医学用语词典(第 16.1 版)；N：受试者数；PT：首选术语。
最常见的定义为总发生率 ≥5%(任何治疗组中)。
a 出现 AEs 的受试者数(%)，根据 PT 发生率降序排列(根据合计栏排列)。仅总结治疗期内出现的AEs。治疗期定义为首次给药至末次注射后 56 天。

对绝经后妇女子宫内膜的作用
临床前研究资料未表明氟维司群对绝经后的子宫内膜有刺激作用(见【药理毒理】)。在健康的绝经后志愿者中进行的为期两周的研究表明，与以安慰剂进行预治疗相比，以 250mg 氟维司群进行预治疗可明显的降低每日服用 20 μg 炔雌醇对绝经后妇女子宫内膜的刺激作用(通过超声波测定子宫内膜厚度进行判定)。
乳腺癌患者接受长达 16 周本品 500mg 或 250mg 新辅助治疗后，子宫内膜厚度未发现临床的显著变化，表明本品不存在激动作用。研究中乳腺癌患者未发现子宫内膜不良反应。尚无有关子宫内膜形态方面数据。
在对患有良性妇科疾病的绝经前患者进行的两项短期临床研究中(分别为 1 周和 12周)，氟维司群组和安慰剂组子宫内膜的厚度没有显著性差异(通过超声波测量)。
对骨骼的作用
尚无氟维司群对骨骼作用的长期研究资料。乳腺癌患者接受长达 16 周本品 500mg或 250mg 新辅助治疗后，未发现血清骨代谢标志物临床的显著变化。
儿童人群
氟维司群不适用于儿童人群。