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枸橼酸坦度螺酮片
核准日期： 2023-10-27
修改日期： 2024-05-10
通用名称: 枸橼酸坦度螺酮片
英文名称: Tandospirone Citrate Tablets
【成分】 活性成份
本品活性成份为枸橼酸坦度螺酮，化学名称为：(1S,2R.6S.7R)-4-[4-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-丁基]-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]-癸烷-3,5-二酮枸橼酸盐
化学结构式：
分子式：C21H29N5O2·C6H8O7
分子量：575.61
辅料：乳糖、玉米淀粉、羧甲纤维素钙、聚乙烯醇、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂(胃溶型)、巴西棕榈蜡。
本品活性成份为枸橼酸坦度螺酮，化学名称为：(1S,2R.6S.7R)-4-[4-[4-(2-嘧啶基)哌嗪-1-基]-丁基]-4-氮杂三环[5.2.1.02,6]-癸烷-3,5-二酮枸橼酸盐
化学结构式：
分子式：C21H29N5O2·C6H8O7
分子量：575.61
辅料：乳糖、玉米淀粉、羧甲纤维素钙、聚乙烯醇、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂(胃溶型)、巴西棕榈蜡。
【性状】 本品为薄膜衣片，出去包衣后显白色。
【适应症】 (1)各种神经症所致的焦虑状态，如广泛性焦虑症。
(2)原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发的焦虑状态。
(2)原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发的焦虑状态。
【规格】 暂无权限
【用法用量】 通常成人应用枸橼酸坦度螺酮片的剂量为每次10mg，口服，每日3次。
根据病人年龄、症状等适当增减剂量，但不得超过一日60mg或遵医嘱。
根据病人年龄、症状等适当增减剂量，但不得超过一日60mg或遵医嘱。
【不良反应】
截至批准前，以心身疾病、神经症等为对象的双盲对照试验以及开放性临床试验的调查总例数1451例中有150例(10.3%)出现不良反应。主要的不良反应有困倦(43件：3.0%)、眩晕感(16件：1.1%)、恶心(13件：0.9%)、不适(11件：0.8%)、烦躁不安(11件：0.8%)、食欲不振10件(0.7%)。另外，实验室检查值异常有6件(0.4%)，主要是天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高等。
上市后的使用结果调查的4759例患者中，有248例(5.2%)出现包括实验室检查值异常在内的不良反应。主要不良反应有：困倦(54件，1.1%)，眩晕感(24例，0.5%)，头痛(18件，0.4%)等。(再审查结束时)
1.严重不良反应
(1)肝功能异常、黄疸(＜0.1%)
因为会出现伴AST、ALT、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP)升高等的肝功能异常、黄疸。所以，应定期做肝功能检查，密切观察，如有异常现象发生时，应停药并进行适当处理。
(2)5-羟色胺综合征(频度不详)
因为会出现伴兴奋、肌阵挛、发汗、震颤、发热的5-羟色胺综合征。如有异常现象发生时，应停药并进行补给水分等适当处理。
(3)恶性综合征(频率不详)
与抗精神病药、抗抑郁药等合用，或者本药的突然减量或停用可能会引起恶性综合征。出现发热、意识水平下降、重度肌肉强直、不自主运动、出汗和心动过速等症状时，应进行身体降温、补给水分等适当处理。本症发作时，多见白细胞增加、血清磷酸肌酸激酶(CK或CPK)升高。另外，可见伴有肌红蛋白尿的肾功能下降等症状。
2.其它不良反应
出现以下不良反应时，应根据需要采取减量或停药等适当处理。
*1)出现这类异常症状时，应停药并进行适当处理。
*2)均为上市后的自发报告，因此频率不详。
上市后的使用结果调查的4759例患者中，有248例(5.2%)出现包括实验室检查值异常在内的不良反应。主要不良反应有：困倦(54件，1.1%)，眩晕感(24例，0.5%)，头痛(18件，0.4%)等。(再审查结束时)
1.严重不良反应
(1)肝功能异常、黄疸(＜0.1%)
因为会出现伴AST、ALT、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GTP)升高等的肝功能异常、黄疸。所以，应定期做肝功能检查，密切观察，如有异常现象发生时，应停药并进行适当处理。
(2)5-羟色胺综合征(频度不详)
因为会出现伴兴奋、肌阵挛、发汗、震颤、发热的5-羟色胺综合征。如有异常现象发生时，应停药并进行补给水分等适当处理。
(3)恶性综合征(频率不详)
与抗精神病药、抗抑郁药等合用，或者本药的突然减量或停用可能会引起恶性综合征。出现发热、意识水平下降、重度肌肉强直、不自主运动、出汗和心动过速等症状时，应进行身体降温、补给水分等适当处理。本症发作时，多见白细胞增加、血清磷酸肌酸激酶(CK或CPK)升高。另外，可见伴有肌红蛋白尿的肾功能下降等症状。
2.其它不良反应
出现以下不良反应时，应根据需要采取减量或停药等适当处理。
| ≥1% | 0.1～＜1% | ＜0.1% | 频率不详*2) | |
| 精神神经系统 | 困倦 | 眼花、眩晕感、头痛、头沉重、失眠 | 震颤、类似帕金森病样的症状 | 恶梦 |
| 肝 | AST、ALT、γ-GTP升高 | ALP升高 | ||
| 心血管 | 心悸 | 心动过速、胸闷 | ||
| 消化系统 | 恶心、食欲不振、口渴、腹部不适、便秘 | 呕吐、胃疼、胃胀、腹胀、腹泻 | ||
| 过敏症*1) | 皮疹、荨麻疹、瘙痒 | |||
| 其它 | 不适、虚弱感、烦躁不安、四肢麻木、视力模糊 | 寒战、潮热(面部潮红、烧灼感等)、多汗(出汗、盗汗)、BUN升高、尿中NAG升高、嗜酸性粒细胞增加、CK(CPK)升高 | 水肿 |
*2)均为上市后的自发报告，因此频率不详。
【禁忌】 对本品中任何成份过敏者禁用。
【注意事项】 1.慎重给药(对下列病人应慎重给药)
(1)器质性脑功能障碍的病人(有可能增强本药的作用)。
(2)中度或严重呼吸功能衰竭病人(有可能使症状恶化)。
(3)心功能障碍的病人(有可能使症状恶化)。
(4)肝功能、肾功能障碍的病人(有可能影响药代动力学)。
(5)老年人(参考“老年患者用药”)。
(6)伴有脱水、营养不良等身体疲惫的病人(易引起恶性综合征)。
2.重要注意事项
(1)用于神经症病人时，若病人病程长(3年以上)，病情严重或其它药物(苯二氮䓬类药物)的疗效不充分时，本药难以产生疗效。当一日用药剂量达60mg仍未见疗效时，应停药，不得随意长期应用。
(2)本药用于伴有高度焦虑症状的病人时，难以产生疗效，故应慎重观察症状。
(3)本药可引起困倦、眩晕感等，故应嘱病人在服用本药过程中不得从事伴有危险的机械性作业。
(4)本药与苯二氮䓬类药物无交叉依赖性，若立即将苯二氮䓬类药物换为本药时，有可能出现苯二氮䓬类药物的戒断现象，加重症状，故在需要停用苯二氮䓬类药物时，须缓慢减量，充分观察。(参考“药物依赖性”)
3.其他注意事项
本药交给病人时，对PTP包装的药品，指导病人从PTP密封袋中取出药片服用。(据报告，有人因误咽PTP密封袋，导致锋利的锐角刺入食管粘膜，引起食管穿孔，纵膈窦炎等严重并发症。)
(1)器质性脑功能障碍的病人(有可能增强本药的作用)。
(2)中度或严重呼吸功能衰竭病人(有可能使症状恶化)。
(3)心功能障碍的病人(有可能使症状恶化)。
(4)肝功能、肾功能障碍的病人(有可能影响药代动力学)。
(5)老年人(参考“老年患者用药”)。
(6)伴有脱水、营养不良等身体疲惫的病人(易引起恶性综合征)。
2.重要注意事项
(1)用于神经症病人时，若病人病程长(3年以上)，病情严重或其它药物(苯二氮䓬类药物)的疗效不充分时，本药难以产生疗效。当一日用药剂量达60mg仍未见疗效时，应停药，不得随意长期应用。
(2)本药用于伴有高度焦虑症状的病人时，难以产生疗效，故应慎重观察症状。
(3)本药可引起困倦、眩晕感等，故应嘱病人在服用本药过程中不得从事伴有危险的机械性作业。
(4)本药与苯二氮䓬类药物无交叉依赖性，若立即将苯二氮䓬类药物换为本药时，有可能出现苯二氮䓬类药物的戒断现象，加重症状，故在需要停用苯二氮䓬类药物时，须缓慢减量，充分观察。(参考“药物依赖性”)
3.其他注意事项
本药交给病人时，对PTP包装的药品，指导病人从PTP密封袋中取出药片服用。(据报告，有人因误咽PTP密封袋，导致锋利的锐角刺入食管粘膜，引起食管穿孔，纵膈窦炎等严重并发症。)
【孕妇及哺乳期妇女用药】 1.只能在判断治疗的有益性超过危险性后，才可用于孕妇或有怀孕可能的妇女。(参考“生殖毒性”)
2.最好不用于哺乳期妇女，不得已服药时应避免授乳。(参考“生殖毒性”)
2.最好不用于哺乳期妇女，不得已服药时应避免授乳。(参考“生殖毒性”)
【儿童用药】 尚无本药对早产儿、新生儿、婴儿、幼儿及小儿的安全性资料。
【老年用药】 对老年患者按照90mg/天(临床常用剂量的3倍)给药的药代动力学试验中，老年人的血中浓度高于青年人，故用于老年人时，从小剂量(例如，每次5mg)开始。
【药物相互作用】
| 药品名称 | 临床症状 | 机制·危险因素 |
| 丁酰苯类药物 氟哌啶醇、 溴哌利多、 螺哌隆等 | 有可能增强锥体外系症状。 | 因本药的弱抗多巴胺作用，有可能增强丁酰苯类药物的药理作用。 |
| 钙拮抗剂 尼卡地平、 氨氯地平、 硝苯吡啶等 | 有可能增强降压作用。 | 因本药有5-羟色胺受体介导的中枢性降压作用，有可能增强降压作用。 |
| 有阻碍5-羟色胺再摄取作用的药物 氟伏沙明、 帕罗西汀、 米那普仑、 曲唑酮等 | 有可能出现5-羟色胺综合征。(参考“严重不良反应”) | 联合用药时，有可能增强5-羟色胺作用。 |
【药物过量】 目前尚无本药过量的临床资料。
【药理毒理】 药理作用
坦度螺酮是一种抗焦虑药，可选择性地作用于脑内5-HT1A受体。动物试验显示，坦度螺酮与地西泮具有相当的抗焦虑作用。心身疾病动物模型试验显示，坦度螺酮可抑制下丘脑刺激所致升压反应和电休克应激负荷所致的血浆肾素活性升高，抑制心理应激负荷所致的胃溃疡发生和强制浸水应激负荷所致的食欲低下。
毒理研究
慢性毒性 SD大鼠经口给予3-140mg/kg 12个月，可见流涎、缩瞳、蛋白和血脂参数变动、体重增加受限、脑和脊髓神经细胞内、肾小管脂褐质样物质沉着、肺泡沫细胞集聚等。
遗传毒性 坦度螺酮Ames试验结果为阴性，在有代谢活化时哺乳动物细胞染色体畸变试验结果阳性。
生殖毒性 一般生殖毒性试验中，SD大鼠给药剂量达50mg/kg以上时出现动情周期异常、受孕率下降、着床率减少、胎仔体重低下，未见胚胎和胎仔死亡及畸形。致畸敏感期试验中，SD大鼠给药剂量达80mg/kg以上时出现胎仔和幼仔体重降低，200mg/kg以上时可见波状肋骨增加，未见胎仔死亡。家兔给药剂量为150mg/kg以上时可见胎仔体重降低，未见胎仔死亡、畸形。围产期试验中，SD大鼠给药剂量为50mg/kg以上时可见幼仔生后发育抑制。
致癌性 ICR小鼠经口给药20-180mg/kg连续18个月，SD大鼠经口给药10-90mg/kg连续24个月，未见肿瘤发生率升高。
依赖性 猴巴比妥依赖状态下单次给药的交叉依赖性试验、连续自行给药试验、大鼠连续4周经口给药后停药1周的依赖性试验，未见精神依赖性和身体依赖性结果。大鼠经口给药60和200mg/天对地西泮连续给药后停药时引起的体重减少无抑制作用，提示与苯二氮䓬类药物之间无交叉依赖性。
坦度螺酮是一种抗焦虑药，可选择性地作用于脑内5-HT1A受体。动物试验显示，坦度螺酮与地西泮具有相当的抗焦虑作用。心身疾病动物模型试验显示，坦度螺酮可抑制下丘脑刺激所致升压反应和电休克应激负荷所致的血浆肾素活性升高，抑制心理应激负荷所致的胃溃疡发生和强制浸水应激负荷所致的食欲低下。
毒理研究
慢性毒性 SD大鼠经口给予3-140mg/kg 12个月，可见流涎、缩瞳、蛋白和血脂参数变动、体重增加受限、脑和脊髓神经细胞内、肾小管脂褐质样物质沉着、肺泡沫细胞集聚等。
遗传毒性 坦度螺酮Ames试验结果为阴性，在有代谢活化时哺乳动物细胞染色体畸变试验结果阳性。
生殖毒性 一般生殖毒性试验中，SD大鼠给药剂量达50mg/kg以上时出现动情周期异常、受孕率下降、着床率减少、胎仔体重低下，未见胚胎和胎仔死亡及畸形。致畸敏感期试验中，SD大鼠给药剂量达80mg/kg以上时出现胎仔和幼仔体重降低，200mg/kg以上时可见波状肋骨增加，未见胎仔死亡。家兔给药剂量为150mg/kg以上时可见胎仔体重降低，未见胎仔死亡、畸形。围产期试验中，SD大鼠给药剂量为50mg/kg以上时可见幼仔生后发育抑制。
致癌性 ICR小鼠经口给药20-180mg/kg连续18个月，SD大鼠经口给药10-90mg/kg连续24个月，未见肿瘤发生率升高。
依赖性 猴巴比妥依赖状态下单次给药的交叉依赖性试验、连续自行给药试验、大鼠连续4周经口给药后停药1周的依赖性试验，未见精神依赖性和身体依赖性结果。大鼠经口给药60和200mg/天对地西泮连续给药后停药时引起的体重减少无抑制作用，提示与苯二氮䓬类药物之间无交叉依赖性。
【药代动力学】
1.血中浓度
(1)健康成人一次口服20mg时，吸收迅速，0.8-1.4小时后达到最高血中浓度(2.9-3.2ng/mL)，其血中浓度半衰期约为1.2-1.4小时。基本不受进食影响。
(2)健康成人每次10mg，每日三次，5天连续口服时，血中浓度与一次口服时相同，无蓄积性。
(3)心身疾病及神经症的病人给药时，血中浓度与健康成人相同，吸收迅速，无蓄积性。
2.代谢·排泄
本药迅速分布在组织中，以肝脏和肾脏中分布浓度较高，在脑中也有分布。本药的主要代谢途径为丁烯链的开裂和降冰片烷环及嘧啶环的羟基化。
给健康成人口服14C-坦度螺酮，7天以内，70%从尿中排泄，21%从粪中排泄。吸收的坦度螺酮至尿中排泄时，基本完全被代谢。粪中坦度螺酮仅为0.3-0.5%，大部分经代谢后排泄到胆汁中。
(1)健康成人一次口服20mg时，吸收迅速，0.8-1.4小时后达到最高血中浓度(2.9-3.2ng/mL)，其血中浓度半衰期约为1.2-1.4小时。基本不受进食影响。
| 剂量 | 给药条件 | Tmax(hr) | Cmax(ng/ML) | AUC(ng.hr/mL) | T1/2(hr) |
| 20mg | 禁食 | 0.8±0.1 | 3.2±0.6 | 8.2±2.1 | 1.2 |
| 餐后 | 1.4±0.3 | 2.9±0.7 | 11.5±3.1 | 1.4 |
(3)心身疾病及神经症的病人给药时，血中浓度与健康成人相同，吸收迅速，无蓄积性。
2.代谢·排泄
本药迅速分布在组织中，以肝脏和肾脏中分布浓度较高，在脑中也有分布。本药的主要代谢途径为丁烯链的开裂和降冰片烷环及嘧啶环的羟基化。
给健康成人口服14C-坦度螺酮，7天以内，70%从尿中排泄，21%从粪中排泄。吸收的坦度螺酮至尿中排泄时，基本完全被代谢。粪中坦度螺酮仅为0.3-0.5%，大部分经代谢后排泄到胆汁中。
【贮藏】 室温保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 24个月
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
