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贝前列素钠缓释片
核准日期： 2022-07-26
修改日期： 2022-10-14
通用名称: 贝前列素钠缓释片
英文名称: Beraprost Sodium Sustained-release Tablets
商品名称: 开乐德/Careload
【成分】 本品主要成份为：贝前列素钠。
化学名称：
(1RS，2RS，3aSR，8bSR)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-[(1E，3SR，4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1氢-环戊[b]苯并呋喃-5-丁酸钠
(1RS，2RS，3aSR，8bSR)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-[(1E，3SR，4SR)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1氢-环戊[b]苯并呋喃-5-丁酸钠
化学结构式：
分子式：C24H29NaO5
分子量：420.47
化学名称：
(1RS，2RS，3aSR，8bSR)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-[(1E，3SR，4RS)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1氢-环戊[b]苯并呋喃-5-丁酸钠
(1RS，2RS，3aSR，8bSR)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-[(1E，3SR，4SR)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1氢-环戊[b]苯并呋喃-5-丁酸钠
化学结构式：
分子式：C24H29NaO5
分子量：420.47
【性状】 本品为白色至微黄色片。
【适应症】 本品适用于治疗WHO功能分级Ⅰ级-Ⅲ级的肺动脉高压(PAH，WHO第1组)的患者，以改善患者的运动能力。
【规格】 暂无权限
【用法用量】 通常情况下，成人的初始剂量为每日120μg，分2次口服(早餐后和晚餐后)。根据症状(不良反应)的情况，逐渐增加剂量。可根据患者的症状和耐受性等调整剂量，每日的最大剂量为360μg，分2次口服(早餐后和晚餐后)。
【不良反应】
国外数据显示，以特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压及结缔组织病相关的肺动脉高压患者为对象开展的临床试验中(总病例数46例)，有45例(97.8%)发生不良反应(包括临床检查值异常)，主要不良反应包括：头痛34例(73.9%)、颜面潮红31例(67.4%)、潮热26例(56.5%)、恶心和疲倦感各13例(28.3%)、腹泻10例(21.7%)、心悸和腹痛各8例(17.4%)等。从上市前至上市后持续进行的临床试验、使用结果调查以及上市后临床试验的总病例数1002例中，有170例(17.0%)发生不良反应(包括临床检查值异常)，其中主要的不良反应包括：头痛54例(5.4%)、腹泻15例(15%)、AST升高和潮热各13例(1.3%)、ALT升高12例(1.2%)、颜面潮红10例(1.0%)等。其中，17例儿童患者(未满15岁)中有1例(5.9%)发生脱发的不良反应。
1.严重不良反应
(1)出血倾向[脑出血(低于1%)、消化道出血(低于1%)、肺出血(低于1%)，眼底出血(发生率不明注1)]：应密切观察，如出现异常时，应停止给药，并给予适当的处置。
(2)休克(低于1%)、昏厥(低于1%)、意识丧失(低于1%)：有出现休克、晕厥、意识丧失的可能，应密切观察，如发现血压降低、心动过速、面色苍白、恶心等症状时，应停止给药，给予适当的处置。
(3)间质性肺炎(低于1%)：有出现间质性肺炎的可能，应密切观察，如出现异常时，应停止给药，并给予适当的处置。
(4)肝功能异常(低于1%)：有出现伴随黄疸和AST、ALT显著升高的肝功能异常的可能，应密切观察，如出现异常时，应停止给药，并给予适当的处置。
(5)心绞痛(发生率不明注1)：有出现心绞痛的可能，如出现异常时，应停止给药，给予适当的处置。
(6)心肌梗死(低于1%)：曾有发生心肌梗死的报告，如出现异常时，应停止给药，并给予适当的处置。
2.其他不良反应
有可能会出现以下不良反应，应密切观察，并给予适当的处置。
根据上市前临床试验及上市后使用调查情况统计发生率。
注1 服用本品没有出现，但是服用与本品含有相同有效成分的“贝前列素钠片(规格：20μg)”出现了该不良反应，因此发生率不明。
注2 根据自发报告的内容，发生率不明。
注3 出现异常时中止给药。
1.严重不良反应
(1)出血倾向[脑出血(低于1%)、消化道出血(低于1%)、肺出血(低于1%)，眼底出血(发生率不明注1)]：应密切观察，如出现异常时，应停止给药，并给予适当的处置。
(2)休克(低于1%)、昏厥(低于1%)、意识丧失(低于1%)：有出现休克、晕厥、意识丧失的可能，应密切观察，如发现血压降低、心动过速、面色苍白、恶心等症状时，应停止给药，给予适当的处置。
(3)间质性肺炎(低于1%)：有出现间质性肺炎的可能，应密切观察，如出现异常时，应停止给药，并给予适当的处置。
(4)肝功能异常(低于1%)：有出现伴随黄疸和AST、ALT显著升高的肝功能异常的可能，应密切观察，如出现异常时，应停止给药，并给予适当的处置。
(5)心绞痛(发生率不明注1)：有出现心绞痛的可能，如出现异常时，应停止给药，给予适当的处置。
(6)心肌梗死(低于1%)：曾有发生心肌梗死的报告，如出现异常时，应停止给药，并给予适当的处置。
2.其他不良反应
有可能会出现以下不良反应，应密切观察，并给予适当的处置。
| 5%及以上 | 1%-小于5% | 小于1% | 发生率不明 | |
| 出血倾向注3 | 出血倾向、皮下出血、鼻出血 | |||
| 血液注3 | 白细胞减少、白细胞增多、血小板减少、贫血、嗜酸性粒细胞增多 | |||
| 过敏注3 | 瘙痒、皮疹、荨麻疹 | 湿疹注1、红斑注1 | ||
| 精神·神经系统 | 头痛 | 眩晕、失眠、嗜睡、头晕、直立性头晕、朦胧状态、漂浮感、麻木感、震颤 | ||
| 消化系统 | 恶心、腹泻 | 腹痛、胃部不适、呕吐、上腹部疼痛、食欲不振、口渴、烧心 | 胃溃疡注1 胃功能障碍注1 | |
| 肝脏 | ALT升高、AST升高 | γ-GTP升高、LDH升高、胆红素升高、ALP升高 | 黄疸注1 | |
| 肾脏 | 血尿、BUN升高 | 尿频注1 | ||
| 循环系统 | 颜面潮红、潮热、心悸 | 血压下降、面部潮红、心动过速 | 潮红感觉注1 | |
| 其他 | 疲倦感 | 浮肿、疼痛、胸部不适、胸痛、呼吸窘迫、关节痛、肌肉痛、颌骨部疼痛、颈部疼痛、耳鸣、发热、感觉炎热、出汗、冷汗、无力感、脱发、咳嗽、感觉不佳 | 背痛注2 中性脂肪升高注2 |
注1 服用本品没有出现，但是服用与本品含有相同有效成分的“贝前列素钠片(规格：20μg)”出现了该不良反应，因此发生率不明。
注2 根据自发报告的内容，发生率不明。
注3 出现异常时中止给药。
【禁忌】 1.出血的患者(如血友病、毛细血管脆弱症、上消化道出血、尿路出血、咯血、眼底出血等患者)服用本品可能导致出血加重。
2.妊娠或可能妊娠的妇女禁用本品。(参见[孕妇及哺乳期妇女用药])
2.妊娠或可能妊娠的妇女禁用本品。(参见[孕妇及哺乳期妇女用药])
【注意事项】 1.慎重服药(以下患者需慎重服药)
(1)正在使用抗凝血药、抗血小板药、血栓溶解剂的患者。(参见[药物相互作用])
(2)月经期的妇女(本品可增加出血倾向)。
(3)有出血倾向以及存在可引起出血的因素的患者(本品可增加出血倾向)。
(4)有肾功能障碍的患者[有增加最大血药浓度(Cmax)及血药浓度-时间曲线下面积(AUC)的倾向]。(参见[药代动力学])。
2.重要注意事项
(1)不同肺动脉高压患者对于药物的耐受性不同，在使用本品时，应从低剂量起始，需要增加剂量时必须充分评估患者的状态。
(2)本品的有效成分和“贝前列素钠片(规格：20μg)”相同，但应注意其用法用量是不同的。
(3)因服用本品可能会出现意识障碍等情况，需向患者充分说明在开车、操作有危险的机器的工作时需要注意。
3.使用注意事项
(1)服用时：由于本品是缓释制剂，因此指导患者不要进行切割、碾碎、磨粉，以本品原本的形状直接服用，不要咀嚼(切割、碾碎、磨粉之后再服用会导致本品失去缓释作用，有可能造成过量给药)。
(2)用药注意：指导患者将PTP包装的本品从PTP薄片中取出后服用。(报道显示，如吞服PTP薄片，其尖角会穿透食道粘膜，导致食道粘膜穿孔以及严重的并发症，如纵隔炎等)
(1)正在使用抗凝血药、抗血小板药、血栓溶解剂的患者。(参见[药物相互作用])
(2)月经期的妇女(本品可增加出血倾向)。
(3)有出血倾向以及存在可引起出血的因素的患者(本品可增加出血倾向)。
(4)有肾功能障碍的患者[有增加最大血药浓度(Cmax)及血药浓度-时间曲线下面积(AUC)的倾向]。(参见[药代动力学])。
2.重要注意事项
(1)不同肺动脉高压患者对于药物的耐受性不同，在使用本品时，应从低剂量起始，需要增加剂量时必须充分评估患者的状态。
(2)本品的有效成分和“贝前列素钠片(规格：20μg)”相同，但应注意其用法用量是不同的。
(3)因服用本品可能会出现意识障碍等情况，需向患者充分说明在开车、操作有危险的机器的工作时需要注意。
3.使用注意事项
(1)服用时：由于本品是缓释制剂，因此指导患者不要进行切割、碾碎、磨粉，以本品原本的形状直接服用，不要咀嚼(切割、碾碎、磨粉之后再服用会导致本品失去缓释作用，有可能造成过量给药)。
(2)用药注意：指导患者将PTP包装的本品从PTP薄片中取出后服用。(报道显示，如吞服PTP薄片，其尖角会穿透食道粘膜，导致食道粘膜穿孔以及严重的并发症，如纵隔炎等)
【孕妇及哺乳期妇女用药】 1.妊娠或可能妊娠的妇女禁服本品(有关妊娠期间用药的安全性尚不明确)。
2.哺乳期妇女应避免服用本品，必须服用时，应停止哺乳(大鼠的动物实验表明，本药可以在乳汁中分布)。
2.哺乳期妇女应避免服用本品，必须服用时，应停止哺乳(大鼠的动物实验表明，本药可以在乳汁中分布)。
【儿童用药】 儿童服药的安全性尚不明确(使用经验少)。
【老年用药】 老年患者服用时应谨慎使用(通常老年人生理功能有所下降)。
【药物相互作用】
注4 应注意与含有相同有效成分的“贝前列素钠片(规格：20μg)”等的联用。
| 药品名称等 | 临床症状·处置方法 | 机制·危险因素 |
| 抗凝血制剂：华法林等； 抗血小板制剂：阿司匹林、噻氯匹定等； 血栓溶解制剂：尿激酶等。 | 有增加出血倾向的可能，应密切观察，如发现异常，应给予减少剂量或停止合并用药等适当的处置。 | 有协同作用。 |
| 前列腺素Ⅰ2制剂：依前列醇、贝前列素注4；内皮素受体拮抗剂；波生坦。 | 有可能导致血压下降，需密切监测血压。 | 可能有协同作用。 |
【药物过量】 用药过量的安全性尚不明确。
【临床试验】
对特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压及结缔组织病相关的肺动脉高压患者44例进行给药，第1周本品的1日用量是120μg、第2周是240μg、第3周以后是360μg；1日2次(早餐和晚餐后服用)，共计给药12周。以下是12周或者给药中止时对比0周时的6分钟步行距离、肺动脉平均压以及肺血管阻力指数之差值。
| 入选人群 | 统计参数 | 6分钟步行距离(m) | ||
| 测定时间 | 12周或者给药中止时对比0周的差值 | |||
| 0周 | 12周或者给药中止时 | |||
| 全部病例 (n=44) | 平均值±SD 95%置信区间 | 402.1±124.6 [364.2,440.0] | 435.6±121.0 [398.8,472.4] | 33.4±66.0 [13.4,53.5] |
| 特发性肺动脉高压和遗传性肺动脉高压 (n=25) | 平均值±SD 95%置信区间 | 428.2±119.3 [378.9,477.4] | 442.6±123.4 [391.6,493.5] | 14.4±49.8 [-6.2,35.0] |
| 结缔组织病相关的肺动脉高压 (n=19) | 平均值±SD 95%置信区间 | 367.9±126.3 [307.0,428.8] | 426.4±120.5 [368.3,484.5] | 58.5±77.0 [21.4,95.6] |
| 入选人群 | 统计参数 | 肺动脉平均压(mmHg) | ||||
| 测定时间 | 对比0周的差值 | |||||
| 给药开始前 | 给药结束后 | 给药结束后或者给药中止时 | 给药结束后 | 给药结束后或者给药中止时 | ||
| 全部病例 | 例数 平均值±SD 95%置信区间 | 44 46.8±14.2 [42.5,51.1] | 36 43.0±14.1 [38.2,47.8] | 39 44.0±14.3 [39.3,48.6] | 36 -3.3±5.4 [-5.1,-1.5] | 39 -2.8±5.5 [-4.6,-1.0] |
| 特发性肺动脉高压和遗传性肺动脉高压 | 例数 平均值±SD 95%置信区间 | 25 52.6±14.4 [46.6,58.5] | 22 48.7±13.3 [42.8,54.6] | 24 49.5±13.5 [43.8,55.3] | 22 -2.5±6.1 [-5.2,0.2] | 24 -2.2±6.0 [-4.7,0.4] |
| 结缔组织病相关的肺动脉高压 | 例数 平均值±SD 95%置信区间 | 19 39.2±9.7 [34.5,43.9] | 14 33.9±10.4 [27.9,39.9] | 15 35.1±10.9 [29.0,41.1] | 14 -4.6±4.0 [-6.9,-2.2] | 15 -3.9±4.7 [-6.5,-1.2] |
| 入选人群 | 统计参数 | 肺血管阻力指数(mmHg/L·min·m2) | ||||
| 测定时间 | 对比0周的差值 | |||||
| 给药开始前 | 给药结束后 | 给药结束后或者给药中止时 | 给药结束后 | 给药结束后或者给药中止时 | ||
| 全部病例 | 例数 平均值±SD 95%置信区间 | 41 15.0±7.6 [12.6,17.4] | 34 12.4±6.5 [10.1,14.6] | 37 13.3±7.6 [10.8,15.8] | 33 -1.4±3.6 [-2.6,-0.1] | 36 -1.2±3.9 [-2.5,0.1] |
| 特发性肺动脉高压和遗传性肺动脉高压 | 例数 平均值±SD 95%置信区间 | 23 17.7±7.6 [14.4,20.9] | 20 15.0±6.6 [11.9,18.1] | 22 16.0±7.9 [12.5,19.5] | 20 -1.0±3.0 [-2.4,0.4] | 22 -1.2±3.1 [-2.5,0.2] |
| 结缔组织病相关的肺动脉高压 | 例数 平均值±SD 95%置信区间 | 18 11.6±6.3 [8.5,14.7] | 14 8.5±4.1 [6.2,10.9] | 15 9.3±4.9 [6.6,12.0] | 13 -2.0±4.4 [-4.6,0.7] | 14 -1.2±5.0 [-4.1,1.7] |
【药理毒理】 与前列环素一样，贝前列素钠通过血小板和血管平滑肌的前列环素受体，激活腺苷酸环化酶、使细胞内CAMP浓度升高，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成等，从而有抗血小板和扩张血管的作用。
【药代动力学】
1.血药浓度
(1)单次给药
以下是健康成人餐后单次口服本品120μg或者180μg时的药代动力学参数。
以下是健康成人餐后单次口服“贝前列素钠片(规格：20μg)”40μg的药代动力学参数。
(2)重复给药
以下是健康成人连续7日早晚餐后分2次口服本品240μg的药代动力学参数。血药浓度在服药第3日达到稳态，没有出现药物蓄积。
2.代谢
贝前列素钠在人体中主要由β-氧化、15位羟基氧化以及13位双键的氢化、葡萄糖醛酸化被代谢。在CYP2C8作用下，少量贝前列素钠(约添加量的3%)被代谢(体外实验)，但在其他的CYP亚型(1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、4A11)的作用下未被代谢(体外实验)。对各CYP亚型(1A2、2A6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4)均未见抑制作用(体外实验)。并对CYP亚型(1A2、2C9、2C19、3A4)均无活性诱导作用(体外实验)。
3.排泄
健康成人在餐后单次口服本品120μg或者180μg时，48小时内的尿中原型药物排泄率分别是0.87%、0.93%。
4.肾功能障碍患者
以肾功能正常者、轻度肾功能损伤患者、中度肾功能损伤患者以及重度肾功能损伤患者为对象，空腹时单次口服本品120μg时的药代动力学参数如下所示。和肾功能正常者相比，肾功能损伤患者的Cmax及AUC0-48有增加倾向。
eGFR：估算的肾小球滤过率，n=6，平均值士SD。
(1)单次给药
以下是健康成人餐后单次口服本品120μg或者180μg时的药代动力学参数。
| 给药剂量 | 药代动力学参数(平均值±SD) | |||
| Cmax (pg/mL) | Tmax (h) | AUC0-48 (pg·h/mL) | MRT0-48 (h) | |
| 本品120μg (n=12) | 178.5±74.3 | 3.2±1.0 | 1076±322 | 8.38±2.69 |
| 本品180μg (n=12) | 264.5±112.9 | 3.9±1.1 | 1989±847 | 10.70±1.60 |
| 给药剂量 | 药代动力学参数(平均值±SD) | ||
| Cmax (pg/mL) | Tmax (h) | AUC0-6 (pg·h/mL) | |
| 贝前列素钠片(规格：20μg) 40μg(n=12) | 228.4±94.6 | 1.3±0.6 | 462±144 |
以下是健康成人连续7日早晚餐后分2次口服本品240μg的药代动力学参数。血药浓度在服药第3日达到稳态，没有出现药物蓄积。
| 1日用量 | 给药日 | 药代动力学参数(平均值±SD) | ||
| Cmax (pg/mL) | Tmax (h) | AUC0-12 (pg·h/mL) | ||
| 240μg (n=12) | 第1日 | 170.4±63.1 | 4.2±2.6 | 810±295 |
| 第7日 | 214.7±89.1 | 3.0±1.0 | 1225±343 | |
贝前列素钠在人体中主要由β-氧化、15位羟基氧化以及13位双键的氢化、葡萄糖醛酸化被代谢。在CYP2C8作用下，少量贝前列素钠(约添加量的3%)被代谢(体外实验)，但在其他的CYP亚型(1A2、2A6、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、4A11)的作用下未被代谢(体外实验)。对各CYP亚型(1A2、2A6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4)均未见抑制作用(体外实验)。并对CYP亚型(1A2、2C9、2C19、3A4)均无活性诱导作用(体外实验)。
3.排泄
健康成人在餐后单次口服本品120μg或者180μg时，48小时内的尿中原型药物排泄率分别是0.87%、0.93%。
4.肾功能障碍患者
以肾功能正常者、轻度肾功能损伤患者、中度肾功能损伤患者以及重度肾功能损伤患者为对象，空腹时单次口服本品120μg时的药代动力学参数如下所示。和肾功能正常者相比，肾功能损伤患者的Cmax及AUC0-48有增加倾向。
| Cmax (pg/mL) | Tmax (h) | T1/2 (h) | AUC0-48 (pg·h/mL) | |
| 肾功能正常者 (eGFR≥90mL/min/1.73m2) | 84.917±22.933 | 3.3±3.4 | 14.73±9.45 | 977.802±226.339 |
| 轻度肾功能损伤患者 (60≤eGFR＜90mL/min/1.73m2) | 119.800±36.428 | 3.8±3.3 | 8.02±4.50 | 1252.389±427.457 |
| 中度肾功能损伤患者 (30≤eGFR＜60mL/min/1.73m2) | 190.583±137.329 | 4.2±1.6 | 13.76±5.45 | 1862.457±964.327 |
| 重度肾功能损伤患者 (15≤eGFR＜30mL/min/1.73m2) | 240.167±110.512 | 3.7±0.5 | 18.82±17.15 | 1766.488±806.401 |
【贮藏】 遮光，密封，不超过25℃保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 36个月
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
