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盐酸凯普拉生片
核准日期： 2023-02-14
修改日期： 2023-02-23;2024-01-23
通用名称: 盐酸凯普拉生片
英文名称: Keverprazan Hydrochloride Tablets
商品名称: 倍稳
【成分】 本品活性成份为盐酸凯普拉生。
化学名称：1-[5-(2-氟苯基)-1-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]磺酰基)-1H-吡咯3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
化学结构式：
分子式：C22H25FN2O4S·HCl
分子量：468.97
辅料：甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙纤维素(口服)、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂(胃溶型)。
化学名称：1-[5-(2-氟苯基)-1-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]磺酰基)-1H-吡咯3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐
化学结构式：
分子式：C22H25FN2O4S·HCl
分子量：468.97
辅料：甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、羟丙纤维素(口服)、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂(胃溶型)。
【性状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】 1.十二指肠溃疡；
2.反流性食管炎。
2.反流性食管炎。
【规格】 暂无权限
【用法用量】 整片吞服，不可咀嚼或压碎。本品最好早餐前服用。
十二指肠溃疡：成人每日1次，每次20mg，连续治疗6周。
反流性食管炎：成人每日1次，每次20mg，连续治疗8周。
本品现有数据不支持使用8周以上。
十二指肠溃疡：成人每日1次，每次20mg，连续治疗6周。
反流性食管炎：成人每日1次，每次20mg，连续治疗8周。
本品现有数据不支持使用8周以上。
【不良反应】
临床试验
已在2项Ⅲ期和1项Ⅱ期成人临床试验中评价了盐酸凯普拉生片的安全性，共有354例患者(包括十二指肠溃疡和反流性食管炎)接受了盐酸凯普拉生片20mg每日一次治疗。
下表列出了上述临床试验期间报告的不良反应。发生频率分类使用以下惯例并依据国际医学科学组织委员会(CIOMS)指南：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1,000至＜1/100)；罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)；不详(无法根据可用数据进行估计)。
表1：盐酸凯普拉生片临床试验期间的不良反应
已在2项Ⅲ期和1项Ⅱ期成人临床试验中评价了盐酸凯普拉生片的安全性，共有354例患者(包括十二指肠溃疡和反流性食管炎)接受了盐酸凯普拉生片20mg每日一次治疗。
下表列出了上述临床试验期间报告的不良反应。发生频率分类使用以下惯例并依据国际医学科学组织委员会(CIOMS)指南：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至＜1/10)；偶见(≥1/1,000至＜1/100)；罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)；十分罕见(＜1/10,000)；不详(无法根据可用数据进行估计)。
表1：盐酸凯普拉生片临床试验期间的不良反应
| 发生频率/系统器官分类 | 常见 | 偶见 |
| 肝胆系统疾病 | 肝功能异常 | 药物诱导的肝损伤 |
| 胃肠系统疾病 | 胃息肉、腹泻 | 便秘、腹痛、恶心、十二指肠炎、食管炎、反流性胃炎、食管息肉、排便频率增加 |
| 代谢及营养类疾病 | 高脂血症、高尿酸血症 | 食欲障碍 |
| 心脏器官疾病 | 心律失常、窦性心动过缓 | 右束支阻滞、冠状动脉疾病 |
| 各类神经系统疾病 | —— | 头晕、头痛 |
| 皮肤及皮下组织类疾病 | —— | 过敏性皮炎 |
| 感染及侵染类疾病 | —— | 胃肠炎、鼻咽炎 |
| 肾脏及泌尿系统疾病 | —— | 血尿症、肾功能损害、蛋白尿 |
| 呼吸系统、胸及纵膈疾病 | —— | 鼻衄 |
| 血液及淋巴系统疾病 | —— | 骨髓抑制、中性粒细胞减少症、贫血 |
| 各类检查 | 转氨酶升高、尿蛋白检出、心电图ST段异常 | 尿潜血阳性、血胆红素升高、真菌检测阳性、血甘油三酯升高、血葡萄糖升高、尿红细胞阳性、血乳酸脱氢酶升高、肝酶异常、白细胞计数降低、低密度脂蛋白升高、谷氨酸脱氢酶升高、潜血阳性、总胆汁酸增加、单核细胞计数升高、平均细胞血红蛋白浓度降低、嗜酸粒细胞计数增多、血肌酐升高、血尿酸升高、尿白细胞阳性、血肌酸磷酸激酶升高、血压升高 |
【禁忌】 对本品中任何成份过敏的患者禁用。
正在服用阿扎那韦、奈非那韦或者利匹韦林的患者(参见[药物相互作用])。
正在服用阿扎那韦、奈非那韦或者利匹韦林的患者(参见[药物相互作用])。
【注意事项】 1.服用本品有可能掩盖胃恶性肿瘤的症状，开始使用本品前应先排除恶性肿瘤的可能。
2.临床试验中已经报告了肝功能异常，其中许多发生在治疗开始后不久。应进行密切观察，如有肝功能异常证据或出现提示肝功能不全的体征或症状，应采取包括停药在内的适当措施。尚无肝功能损伤患者使用盐酸凯普拉生的经验，此类患者应慎用。
3.盐酸凯普拉生会导致胃内pH升高，因此不建议本品与吸收依赖于胃内pH的药物同服(参见[禁忌]、[药物相互作用])。
4.应用质子泵抑制剂使胃酸水平下降时，可能导致胃肠道细菌数量增加，可能增加沙门氏菌、弯曲杆菌、艰难梭菌等细菌的感染风险。多项国外开展的观察性研究(主要涉及住院患者)报告在接受质子泵抑制剂治疗的患者中，艰难梭菌所引起的胃肠道感染风险增加。伪膜性结肠炎可能是根除幽门螺杆菌时合并使用了抗生素。如果出现腹痛或频繁腹泻，应采取包括停药在内的适当措施。
5.国外开展的几项观察性研究报道，质子泵抑制剂治疗期间骨质疏松相关性髋关节、腕关节或脊柱骨折的风险增加。接受高剂量或长期(≥1年)治疗的患者骨折风险增加更为明显。
6.长期(如3年以上)服用胃酸抑制剂导致胃酸减少或缺乏，可能引起维生素B12吸收障碍。已有文献报告，长期服用胃酸抑制剂与维生素B12缺乏有关。
7.在接受至少3个月以及绝大多数在接受1年质子泵抑制剂治疗的患者中，极少有无症状和伴有症状的低镁血症病例报道。上述严重不良反应包括手足抽搐，心律不齐和癫痫发作。低镁血症可能导致低钙血症和/或低钾血症，并可能加重高危患者的潜在低钙血症。对于绝大多数患者，纠正低镁血症，需补镁治疗及停用质子泵抑制剂。预期需延长质子泵抑制剂治疗或合并用药如地高辛或能导致低镁血症(如，利尿剂)的药物，医学专业人士可考虑在开始质子泵抑制剂治疗前及定期监测血镁浓度。对有低钙血症风险的患者(如甲状旁腺功能减退症)，考虑在开始使用本品前及治疗时定期监测血镁和血钙的浓度。如果低钙血症治疗无效，考虑停止使用质子泵抑制剂。
8.胃酸抑制剂可引起高胃泌素血症。持续、显著的胃泌素血症可能导致肠嗜铬细胞生长，促进类癌和神经内分泌肿瘤的发生。盐酸凯普拉生片临床试验中观察到胃泌素升高，长期影响尚不确定。
9.在本品治疗十二指肠溃疡和反流性食管炎的临床试验中，接受本品20mg每日一次给药的354例受试者中观察到9例(2.5%)胃息肉，均为良性。已有研究报道，长期给予钾离子竞争性酸阻滞剂观察到良性胃息肉。质子泵抑制剂长期使用会导致胃底息肉的风险增加，尤其是长期使用一年以上。大多数发展为胃底息肉的质子泵抑制剂使用者是无症状的，只是在内窥镜检查中偶然发现了有胃底息肉。
10.尚无本品超过8周的长期服用临床数据。尚未研究本品用于反复发作的反流性食管炎患者的维持治疗。
11.尚无肾功能损伤患者使用盐酸凯普拉生的经验，不推荐肾功能损伤患者使用本品。
2.临床试验中已经报告了肝功能异常，其中许多发生在治疗开始后不久。应进行密切观察，如有肝功能异常证据或出现提示肝功能不全的体征或症状，应采取包括停药在内的适当措施。尚无肝功能损伤患者使用盐酸凯普拉生的经验，此类患者应慎用。
3.盐酸凯普拉生会导致胃内pH升高，因此不建议本品与吸收依赖于胃内pH的药物同服(参见[禁忌]、[药物相互作用])。
4.应用质子泵抑制剂使胃酸水平下降时，可能导致胃肠道细菌数量增加，可能增加沙门氏菌、弯曲杆菌、艰难梭菌等细菌的感染风险。多项国外开展的观察性研究(主要涉及住院患者)报告在接受质子泵抑制剂治疗的患者中，艰难梭菌所引起的胃肠道感染风险增加。伪膜性结肠炎可能是根除幽门螺杆菌时合并使用了抗生素。如果出现腹痛或频繁腹泻，应采取包括停药在内的适当措施。
5.国外开展的几项观察性研究报道，质子泵抑制剂治疗期间骨质疏松相关性髋关节、腕关节或脊柱骨折的风险增加。接受高剂量或长期(≥1年)治疗的患者骨折风险增加更为明显。
6.长期(如3年以上)服用胃酸抑制剂导致胃酸减少或缺乏，可能引起维生素B12吸收障碍。已有文献报告，长期服用胃酸抑制剂与维生素B12缺乏有关。
7.在接受至少3个月以及绝大多数在接受1年质子泵抑制剂治疗的患者中，极少有无症状和伴有症状的低镁血症病例报道。上述严重不良反应包括手足抽搐，心律不齐和癫痫发作。低镁血症可能导致低钙血症和/或低钾血症，并可能加重高危患者的潜在低钙血症。对于绝大多数患者，纠正低镁血症，需补镁治疗及停用质子泵抑制剂。预期需延长质子泵抑制剂治疗或合并用药如地高辛或能导致低镁血症(如，利尿剂)的药物，医学专业人士可考虑在开始质子泵抑制剂治疗前及定期监测血镁浓度。对有低钙血症风险的患者(如甲状旁腺功能减退症)，考虑在开始使用本品前及治疗时定期监测血镁和血钙的浓度。如果低钙血症治疗无效，考虑停止使用质子泵抑制剂。
8.胃酸抑制剂可引起高胃泌素血症。持续、显著的胃泌素血症可能导致肠嗜铬细胞生长，促进类癌和神经内分泌肿瘤的发生。盐酸凯普拉生片临床试验中观察到胃泌素升高，长期影响尚不确定。
9.在本品治疗十二指肠溃疡和反流性食管炎的临床试验中，接受本品20mg每日一次给药的354例受试者中观察到9例(2.5%)胃息肉，均为良性。已有研究报道，长期给予钾离子竞争性酸阻滞剂观察到良性胃息肉。质子泵抑制剂长期使用会导致胃底息肉的风险增加，尤其是长期使用一年以上。大多数发展为胃底息肉的质子泵抑制剂使用者是无症状的，只是在内窥镜检查中偶然发现了有胃底息肉。
10.尚无本品超过8周的长期服用临床数据。尚未研究本品用于反复发作的反流性食管炎患者的维持治疗。
11.尚无肾功能损伤患者使用盐酸凯普拉生的经验，不推荐肾功能损伤患者使用本品。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠期
尚无孕妇使用本品的临床数据。盐酸凯普拉生可通过胎盘屏障(参见[药理毒理])。
除非认为预期的治疗获益超过任何潜在的风险，否则妊娠或可能妊娠的患者不应服用盐酸凯普拉生片。
哺乳期
迄今为止尚未在哺乳期受试者中进行评价本品的临床研究。尚不清楚盐酸凯普拉生是否排泄到人乳汁中。在动物研究中表明，盐酸凯普拉生可通过乳汁分泌。
哺乳期应避免服用盐酸凯普拉生，若必须给药时，应首先停止哺乳。
尚无孕妇使用本品的临床数据。盐酸凯普拉生可通过胎盘屏障(参见[药理毒理])。
除非认为预期的治疗获益超过任何潜在的风险，否则妊娠或可能妊娠的患者不应服用盐酸凯普拉生片。
哺乳期
迄今为止尚未在哺乳期受试者中进行评价本品的临床研究。尚不清楚盐酸凯普拉生是否排泄到人乳汁中。在动物研究中表明，盐酸凯普拉生可通过乳汁分泌。
哺乳期应避免服用盐酸凯普拉生，若必须给药时，应首先停止哺乳。
【儿童用药】 未进行该项试验且无可靠参考文献。
【老年用药】 临床上的老年患者用药经验有限。在治疗十二指肠溃疡和反流性食管炎的2个Ⅲ期试验中，分别有7例和16例老年患者(≥65岁)接受盐酸凯普拉生20mg每日一次治疗，老年患者的内镜下愈合率、不良发生率以及常见不良反应与全分析人群相似。
由于老年患者的整体生理机能(如肝肾功能)下降，因此需要经过评估后方可使用本品。
由于老年患者的整体生理机能(如肝肾功能)下降，因此需要经过评估后方可使用本品。
【药物相互作用】 盐酸凯普拉生会导致胃内pH升高，提示对于胃内pH是口服生物利用度重要决定因素的药物，盐酸凯普拉生可能影响其吸收。盐酸凯普拉生不应与阿扎那韦、利匹韦林同服，应谨慎与奈非那韦、伊曲康唑、酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼、尼洛替尼、厄洛替尼)同服，因为这些药物的作用可能减弱。盐酸凯普拉生应谨慎与地高辛、甲基地高辛同服，因为这些药物的作用可能会增强。
体外人肝CYP450中进行的试验提示，盐酸凯普拉生主要通过肝脏药物代谢酶CYP3A4进行代谢，同时也会抑制CYP3A4。在健康受试者中，克拉霉素、阿莫西林与盐酸凯普拉生多次给药的联合用药导致凯普拉生的暴露增加24%，克拉霉素的暴露增加18%。盐酸凯普拉生应谨慎与CYP3A4敏感底物(尤其窄治疗指数药物)同服，因为盐酸凯普拉生可能会导致这些药物的血药浓度增加。另外盐酸凯普拉生与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂同服时，应评估凯普拉生血药浓度改变可能带来的风险。
体外人肝CYP450中进行的试验提示，盐酸凯普拉生主要通过肝脏药物代谢酶CYP3A4进行代谢，同时也会抑制CYP3A4。在健康受试者中，克拉霉素、阿莫西林与盐酸凯普拉生多次给药的联合用药导致凯普拉生的暴露增加24%，克拉霉素的暴露增加18%。盐酸凯普拉生应谨慎与CYP3A4敏感底物(尤其窄治疗指数药物)同服，因为盐酸凯普拉生可能会导致这些药物的血药浓度增加。另外盐酸凯普拉生与CYP3A4强抑制剂或强诱导剂同服时，应评估凯普拉生血药浓度改变可能带来的风险。
【药物过量】 尚无本品严重过量的相关数据。
临床试验中，盐酸凯普拉生片在健康成人受试者单次口服最大剂量60mg可耐受。
如果发生用药过量，应监测患者有关毒性的症状，必要时给予对症和支持性治疗。
临床试验中，盐酸凯普拉生片在健康成人受试者单次口服最大剂量60mg可耐受。
如果发生用药过量，应监测患者有关毒性的症状，必要时给予对症和支持性治疗。
【临床试验】
1.临床疗效
十二指肠溃疡
一项在国内进行的Ⅲ期多中心随机、双盲双模拟、阳性平行对照的临床研究中，360例内镜检查诊断为十二指肠溃疡受试者根据1:1的比例分别接受20mg盐酸凯普拉生片或30mg兰索拉唑肠溶胶囊，每日一次，口服给药4或6周。治疗4周达到内镜下愈合的受试者终止研究治疗未达到内镜下愈合的受试者继续治疗2周。主要疗效终点为6周内经内镜检查证实+二指肠溃疡愈合的受试者的比例。
全分析集(FAS集)和符合方案集(PPS集)分别有358例和333例受试者。两组受试者人口统计学特征、基线疾病特征相似。受试者平均年龄为44岁，61%为男性，85%幽门螺旋杆菌阳性。
FAS集和PPS集结果分析显示，盐酸凯普拉生片20mg组治疗6周累计内镜愈合率均非劣效于兰索拉唑肠溶胶囊30mg组，详见表2，非劣效检验界值= -8%。
表2：盐酸凯普拉生片治疗十二指肠溃疡6周Ⅲ期试验有效性数据
注：治疗组间的差异，括号中的数字表示双侧95%可信区间
反流性食管炎
一项在国内进行的Ⅲ期多中心、随机、双盲双模拟、阳性平行对照的临床研究中，240例经内镜检查诊断为LA分级A级至D级的反流性食管炎患者，按1:1(分层因素为A/B级或C/D级)分别接受20mg盐酸凯普拉生片或30mg兰索拉唑肠溶胶囊，每日一次，口服给药4或8周。治疗4周达到内镜下愈合的受试者终止研究治疗，未达到内镜下愈合的受试者继续治疗4周。主要疗效终点为8周内经内镜检查证实反流性食管炎愈合的受试者的比例。
全分析集(FAS集)和符合方案集(PPS集)分别有238例和221例受试者。两组受试者人口统计学特征、基线疾病特征相似。受试者平均年龄为49岁，80%为男性，基线LA分级患者比例A级35%、B级45%、C级15%、D级5%。
FAS集和PPS集结果分析显示，盐酸凯普拉生片20mg组治疗8周累计内镜愈合率均非劣效于兰索拉唑肠溶胶囊30mg组，详见表3，非劣效检验界值= -10%。
表3：盐酸凯普拉生片治疗反流性食管炎8周Ⅲ期试验有效性数据
注：治疗组间的差异，括号中的数字表示双侧95%可信区间
重度反流性食管炎(LA C/D级)
本研究中入选的重度反流性食管炎(LA C/D级)病例共计49例(21%)，其中盐酸凯普拉生片组为24例，兰索拉唑肠溶胶囊组为25例，盐酸凯普拉生片组和兰索拉唑肠溶胶囊组在重度反流性食管炎患者(LA分级C/D级)中治疗8周愈合比例分别为91.67%和80.00%。
2.对血清胃泌素的影响
临床试验中，十二指肠溃疡患者每日一次口服盐酸凯普拉生片20mg，连续给药4周或6周，血清胃泌素水平持续高于兰索拉唑肠溶胶囊30mg组；一般给药结束后4周患者的血清胃泌素水平恢复正常。
十二指肠溃疡
一项在国内进行的Ⅲ期多中心随机、双盲双模拟、阳性平行对照的临床研究中，360例内镜检查诊断为十二指肠溃疡受试者根据1:1的比例分别接受20mg盐酸凯普拉生片或30mg兰索拉唑肠溶胶囊，每日一次，口服给药4或6周。治疗4周达到内镜下愈合的受试者终止研究治疗未达到内镜下愈合的受试者继续治疗2周。主要疗效终点为6周内经内镜检查证实+二指肠溃疡愈合的受试者的比例。
全分析集(FAS集)和符合方案集(PPS集)分别有358例和333例受试者。两组受试者人口统计学特征、基线疾病特征相似。受试者平均年龄为44岁，61%为男性，85%幽门螺旋杆菌阳性。
FAS集和PPS集结果分析显示，盐酸凯普拉生片20mg组治疗6周累计内镜愈合率均非劣效于兰索拉唑肠溶胶囊30mg组，详见表2，非劣效检验界值= -8%。
表2：盐酸凯普拉生片治疗十二指肠溃疡6周Ⅲ期试验有效性数据
| 分析数据集 | 盐酸凯普拉生片20mg | 兰索拉唑肠溶胶囊30mg | |
| FAS | 愈合率 | 94.44%(170/180例) | 93.26%(166/178例) |
| 治疗组间差异 | 1.19(-4.03,6.54) | ||
| PPS | 愈合率 | 98.19%(163/166例) | 97.60%(163/167例) |
| 治疗组间差异 | 0.59(-3.08,4.42) | ||
反流性食管炎
一项在国内进行的Ⅲ期多中心、随机、双盲双模拟、阳性平行对照的临床研究中，240例经内镜检查诊断为LA分级A级至D级的反流性食管炎患者，按1:1(分层因素为A/B级或C/D级)分别接受20mg盐酸凯普拉生片或30mg兰索拉唑肠溶胶囊，每日一次，口服给药4或8周。治疗4周达到内镜下愈合的受试者终止研究治疗，未达到内镜下愈合的受试者继续治疗4周。主要疗效终点为8周内经内镜检查证实反流性食管炎愈合的受试者的比例。
全分析集(FAS集)和符合方案集(PPS集)分别有238例和221例受试者。两组受试者人口统计学特征、基线疾病特征相似。受试者平均年龄为49岁，80%为男性，基线LA分级患者比例A级35%、B级45%、C级15%、D级5%。
FAS集和PPS集结果分析显示，盐酸凯普拉生片20mg组治疗8周累计内镜愈合率均非劣效于兰索拉唑肠溶胶囊30mg组，详见表3，非劣效检验界值= -10%。
表3：盐酸凯普拉生片治疗反流性食管炎8周Ⅲ期试验有效性数据
| 分析数据集 | 盐酸凯普拉生片20mg | 兰索拉唑肠溶胶囊30mg | |
| FAS | 愈合率 | 95.80%(114/110例) | 89.92%(107/119例) |
| 治疗组间差异 | 5.88%(-0.56%，12.33%) | ||
| PPS | 愈合率 | 99.10%(110/111例) | 92.73%(102/110例) |
| 治疗组间差异 | 6.14(1.10,11.17) | ||
重度反流性食管炎(LA C/D级)
本研究中入选的重度反流性食管炎(LA C/D级)病例共计49例(21%)，其中盐酸凯普拉生片组为24例，兰索拉唑肠溶胶囊组为25例，盐酸凯普拉生片组和兰索拉唑肠溶胶囊组在重度反流性食管炎患者(LA分级C/D级)中治疗8周愈合比例分别为91.67%和80.00%。
2.对血清胃泌素的影响
临床试验中，十二指肠溃疡患者每日一次口服盐酸凯普拉生片20mg，连续给药4周或6周，血清胃泌素水平持续高于兰索拉唑肠溶胶囊30mg组；一般给药结束后4周患者的血清胃泌素水平恢复正常。
【药理毒理】 药理作用
盐酸凯普拉生通过抑制H+、K+-ATP酶活性而抑制胃酸分泌，从而抑制胃肠道上部粘膜损伤的形成。
毒理研究
遗传毒性
盐酸凯普拉生Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
生育力鱼早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予盐酸凯普拉生15、45、150mg/kg/天，雄鼠于交配前28天至交配给药28天，雌鼠交配前14天至妊娠第6天给药。15、45mg/kg/天剂量组雄性或雌性大鼠生育力及早期的胚胎发育未见明显改变，N0AEL为45mg/kg/天(以暴露量计，约为临床推荐剂量20mg的4.3倍)。150mg/kg/天剂量组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的46倍)雌鼠可见脱毛、体重降低和黄体素降低；雄鼠睾丸、附睾的脏器系数明显升高，前列腺绝对重量和脏器系数明显降低。
大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，于妊娠第6天至15天经口给予盐酸凯普拉生20、60、200mg/kg/天。20mg/kg/天剂量组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的2.5倍)未见母体毒性和发育毒性；≥60mg/kg/天剂量组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的20倍)可见发育毒性，包括胎仔骨化不全(枕骨、胸骨、四肢骨)、肋骨变异或畸形，200mg/kg/天剂量下组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的40倍)还可见胎仔顶臀长显著降低。≥60mg/kg/天剂量组可见母体体重增重降低，200mg/kg/天剂量组还可见脱毛和摄食量减少。盐酸凯普拉生可透过胎盘屏障。
兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，于妊娠第6天至18天经口给予盐酸凯普拉生5、15、50mg/kg/天。5mg/kg/天剂量组(以体表面积计，约为临床推荐剂量的4.8倍)未见母体毒性和发育毒性，≥15mg/kg/天剂量组(以体表面积计，约为临床推荐剂量的14.5倍)可见母体体重增重减少和摄食量降低，胎仔体重显著降低、顶臀长降低、骨化不全(指骨、胸骨、趾骨)以及肋骨变异或畸形增加。盐酸凯普拉生可透过胎盘屏障。
围产期毒性试验中，大鼠妊娠第6天至哺乳期结束经口给予盐酸凯普拉生12、40、120mg/kg/天，120mg/kg/天剂量组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的16倍)可见母体体重降低、体重增加降低和摄食量减少；≥40mg/kg/天剂量组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的3倍)F1代可见给药相关的死亡，死亡动物可见双耳、尾巴和四肢苍白；≥12mg/kg/天剂量组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的0.3倍)F1代可见体重减少。各剂量组F1代生长发育、神经行为发育和生殖能力未见明显影响。各剂量组F2代的出生存活率、外观畸形率、出生体重、性别比均未见明显异常。盐酸凯普拉生可通过乳汁分泌。
致癌性
盐酸凯普拉生尚未开展致癌性试验。基于盐酸凯普拉生目前的非临床研究数据、已上市的同作用机制药物伏诺拉生和替戈拉生致癌性试验结果，盐酸凯普拉生很可能具有致癌性风险。
在大鼠26周重复给药毒性试验中，经口给予盐酸凯普拉生5、10、20mg/kg(以暴露量计，低剂量组约为临床推荐剂量的0.1倍)，各剂量组均可见胃粘膜腺体化生、壁细胞空泡变性和粘膜纤维化，呈剂量相关性。
已上市的同作用机制药物伏诺拉生和替戈拉生均已开展大鼠和小鼠两年致癌性试验。小鼠连续两年经口给予伏诺拉生，≥6mg/kg/日剂量下的雄性及≥60mg/kg/日剂量下的雌性中可见胃神经内分泌细胞肿瘤，200mg/kg/日剂量下可见胃腺瘤；≥20mg/kg/日剂量下的雄性及≥60mg/kg/日剂量下的雌性可见肝细胞腺瘤；≥60mg/kg/日剂量下的雄性及200mg/kg/日剂量下的雌性可见肝细胞癌。大鼠连续两年经口给予伏诺拉生，≥5mg/kg/日剂量下可见胃神经内分泌细胞肿瘤，≥50mg/kg/日剂量下可见肝细胞肿瘤，50和150mg/kg/日剂量下分别可见1只雄性动物肝胆管细胞腺瘤和3只雄性动物肝胆管细胞癌。替戈拉生大鼠两年致癌性试验中，6mg/kg/天雌性组和15mg/kg/天雄性组(基于AUC计算，约为人临床推荐剂量下暴露量的7倍和5倍)可见胃肠内神经内分泌细胞肿瘤发生率增加。替戈拉生小鼠两年致癌性试验中，30、100、300mg/kg/天雄性组和15、60、100mg/kg/天雌性组的组织病理学结果表现为上皮增生、腺体单核细胞浸润和肝小叶中心性肝细胞肥大，替戈拉生对雄性和雌性小鼠的肿瘤发生未见明显影响。
盐酸凯普拉生通过抑制H+、K+-ATP酶活性而抑制胃酸分泌，从而抑制胃肠道上部粘膜损伤的形成。
毒理研究
遗传毒性
盐酸凯普拉生Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
生育力鱼早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予盐酸凯普拉生15、45、150mg/kg/天，雄鼠于交配前28天至交配给药28天，雌鼠交配前14天至妊娠第6天给药。15、45mg/kg/天剂量组雄性或雌性大鼠生育力及早期的胚胎发育未见明显改变，N0AEL为45mg/kg/天(以暴露量计，约为临床推荐剂量20mg的4.3倍)。150mg/kg/天剂量组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的46倍)雌鼠可见脱毛、体重降低和黄体素降低；雄鼠睾丸、附睾的脏器系数明显升高，前列腺绝对重量和脏器系数明显降低。
大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，于妊娠第6天至15天经口给予盐酸凯普拉生20、60、200mg/kg/天。20mg/kg/天剂量组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的2.5倍)未见母体毒性和发育毒性；≥60mg/kg/天剂量组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的20倍)可见发育毒性，包括胎仔骨化不全(枕骨、胸骨、四肢骨)、肋骨变异或畸形，200mg/kg/天剂量下组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的40倍)还可见胎仔顶臀长显著降低。≥60mg/kg/天剂量组可见母体体重增重降低，200mg/kg/天剂量组还可见脱毛和摄食量减少。盐酸凯普拉生可透过胎盘屏障。
兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，于妊娠第6天至18天经口给予盐酸凯普拉生5、15、50mg/kg/天。5mg/kg/天剂量组(以体表面积计，约为临床推荐剂量的4.8倍)未见母体毒性和发育毒性，≥15mg/kg/天剂量组(以体表面积计，约为临床推荐剂量的14.5倍)可见母体体重增重减少和摄食量降低，胎仔体重显著降低、顶臀长降低、骨化不全(指骨、胸骨、趾骨)以及肋骨变异或畸形增加。盐酸凯普拉生可透过胎盘屏障。
围产期毒性试验中，大鼠妊娠第6天至哺乳期结束经口给予盐酸凯普拉生12、40、120mg/kg/天，120mg/kg/天剂量组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的16倍)可见母体体重降低、体重增加降低和摄食量减少；≥40mg/kg/天剂量组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的3倍)F1代可见给药相关的死亡，死亡动物可见双耳、尾巴和四肢苍白；≥12mg/kg/天剂量组(以暴露量计，约为临床推荐剂量的0.3倍)F1代可见体重减少。各剂量组F1代生长发育、神经行为发育和生殖能力未见明显影响。各剂量组F2代的出生存活率、外观畸形率、出生体重、性别比均未见明显异常。盐酸凯普拉生可通过乳汁分泌。
致癌性
盐酸凯普拉生尚未开展致癌性试验。基于盐酸凯普拉生目前的非临床研究数据、已上市的同作用机制药物伏诺拉生和替戈拉生致癌性试验结果，盐酸凯普拉生很可能具有致癌性风险。
在大鼠26周重复给药毒性试验中，经口给予盐酸凯普拉生5、10、20mg/kg(以暴露量计，低剂量组约为临床推荐剂量的0.1倍)，各剂量组均可见胃粘膜腺体化生、壁细胞空泡变性和粘膜纤维化，呈剂量相关性。
已上市的同作用机制药物伏诺拉生和替戈拉生均已开展大鼠和小鼠两年致癌性试验。小鼠连续两年经口给予伏诺拉生，≥6mg/kg/日剂量下的雄性及≥60mg/kg/日剂量下的雌性中可见胃神经内分泌细胞肿瘤，200mg/kg/日剂量下可见胃腺瘤；≥20mg/kg/日剂量下的雄性及≥60mg/kg/日剂量下的雌性可见肝细胞腺瘤；≥60mg/kg/日剂量下的雄性及200mg/kg/日剂量下的雌性可见肝细胞癌。大鼠连续两年经口给予伏诺拉生，≥5mg/kg/日剂量下可见胃神经内分泌细胞肿瘤，≥50mg/kg/日剂量下可见肝细胞肿瘤，50和150mg/kg/日剂量下分别可见1只雄性动物肝胆管细胞腺瘤和3只雄性动物肝胆管细胞癌。替戈拉生大鼠两年致癌性试验中，6mg/kg/天雌性组和15mg/kg/天雄性组(基于AUC计算，约为人临床推荐剂量下暴露量的7倍和5倍)可见胃肠内神经内分泌细胞肿瘤发生率增加。替戈拉生小鼠两年致癌性试验中，30、100、300mg/kg/天雄性组和15、60、100mg/kg/天雌性组的组织病理学结果表现为上皮增生、腺体单核细胞浸润和肝小叶中心性肝细胞肥大，替戈拉生对雄性和雌性小鼠的肿瘤发生未见明显影响。
【贮藏】 遮光，不超过30℃密封保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 36个月
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
