恩格列净片

据文献报道
以下重要不良反应同时请参见[注意事项]：
·低血压
·酮症酸中毒
·急性肾损伤及肾功能损害
·血容量不足
·尿脓毒症和肾盂肾炎
·合用胰岛素和胰岛素分泌促进剂相关低血糖
·会阴部坏死性筋膜炎(Fournier's坏疽)
·生殖器真菌感染
·超敏反应
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同情况下开展的，因此无法直接比较在两种不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率，它们可能无法反映临床实践中的发生率。
已在2型糖尿病患者和心力衰竭患者的临床试验中评价恩格列净。恩格列净的总体安全性特征在不同适应症的研究中基本一致。
2型糖尿病患者的临床试验
评价恩格列净10mg和25mg用于血糖控制的安慰剂对照试验汇总
表2中的数据来自多项安慰剂对照试验数据的汇总。试验中，恩格列净用作单药治疗或用作添加治疗。
这些数据反映了1976例患者的恩格列净暴露，平均暴露持续时间大约为23周。患者接受安慰剂(N=995)、恩格列净10mg(N=999)或恩格列净25mg(N=977)每日一次。该人群的平均年龄为56岁，3%的患者年龄大于75岁。人群中一半以上患者(55%)为男性，46%为白人，50%为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。基线时，57%的人群患糖尿病5年以上，平均血红蛋白A1c(HbA1c)为8%。基线时确诊的糖尿病微血管并发症包括糖尿病肾病(7%)、视网膜病变(8%)或神经病变(16%)。91%的患者基线肾功能正常或轻度损害，9%的患者为中度损害(平均eGFR 86.8mL/min/1.73m²)。
表2显示了恩格列净使用相关常见不良反应(不包括低血糖)。即基线时未见，但服用恩格列净后发生率≥2%且高于安慰剂的不良反应。
表2  恩格列净单药治疗或联合治疗的安慰剂对照合并临床研究中≥2%的恩格列净治疗患者报告且发生率高于安慰剂的不良反应

不良反应	患者例数(%)
	安慰剂(%) N=995	恩格列净10mg(%) N=999	恩格列净25mg(%) N=977
尿路感染a	7.6	9.3	7.6
女性生殖器真菌感染b	1.5	5.4	6.4
上呼吸道感染	3.8	3.1	4.0
排尿增加c	1.0	3.4	3.2
血脂异常	3.4	3.9	2.9
关节痛	2.2	2.4	2.3
男性生殖器真菌感染d	0.4	3.1	1.6
恶心	1.4	2.3	1.1

^a预定义的不良事件分组，包括，但不限于尿路感染、无症状细菌尿、膀胱炎
^b女性生殖器真菌感染包括以下不良反应：外阴阴道真菌感染、阴道感染、外阴炎、外阴阴道念珠菌病、生殖道感染、生殖道念珠菌病、生殖器真菌感染、生殖泌尿道感染、外阴阴道炎、子宫颈炎、泌尿生殖器真菌感染、细菌性阴道炎。百分比计算时将各组中女性受试者的数量作为分母：安慰剂(N=481)、恩格列净10mg(N=443)、恩格列净25mg(N=420)。
^c预定义的不良事件分组，包括，但不限于多尿、尿频和夜尿。
^d男性生殖器真菌感染包括以下不良反应：阴茎头包皮炎、阴茎头炎、生殖器真菌感染、泌尿生殖道感染、阴茎头念珠菌病、阴囊脓肿、阴茎感染。百分比计算时将各组中男性受试者的数量作为分母：安慰剂(N=514)、恩格列净10mg(N=556)、恩格列净25mg(N=557)。
安慰剂、恩格列净10mg和恩格列净25mg分别有0%、1.7%和1.5%的患者报告口渴(包括多饮)。
血容量不足
本品可导致渗透性利尿，而渗透性利尿可能导致血容量下降和血容量不足相关不良反应。在安慰剂对照临床试验的汇总分析中，接受安慰剂、恩格列净10mg和恩格列净25mg治疗的患者分别有0.3%、0.5%和0.3%报告血容量不足相关不良反应(如，血压(动态)下降、收缩压下降、脱水、低血压、低血容量、体位性低血压和昏厥)。在有血容量下降风险的患者中，本品可能增加低血压风险(参见[注意事项])。
排尿增多
在安慰剂对照临床试验的汇总分析中，接受本品的患者较接受安慰剂的患者更常见排尿增多不良反应(如，多尿、尿频和夜尿)(见表2)。尤其是夜尿，在接受安慰剂、恩格列净10mg和恩格列净25mg治疗的患者分别有0.4%、0.3%和0.8%的人群报告率。
低血糖
各研究中低血糖的发生率可见表3。同时给予本品与胰岛素或磺脲类药物时，低血糖的发生率增加(参见[注意事项])。

表3  安慰剂对照临床研究中全部^a和重度^b低血糖事件的发生率^c

单药治疗(24周)	安慰剂(n=229)	恩格列净10mg(n=224)	恩格列净25mg(n=223)
全部(%)	0.4	0.4	0.4
重度(%)	0	0	0
与二甲双胍联合给药 (24周)	安慰剂+二甲双胍(n=206)	恩格列净10mg+二甲双胍(n=217)	恩格列净25mg+二甲双胍(n=214)
全部(%)	0.5	1.8	1.4
重度(%)	0	0	0
与二甲双胍+磺脲类药物联合给药(24周)	安慰剂(n=225)	恩格列净10mg+二甲双胍+磺脲类药物(n=224)	恩格列净25mg+二甲双胍+磺脲类药物(n=217)
全部(%)	8.4	16.1	11.5
重度(%)	0	0	0
与吡格列酮+/-二甲双胍联合给药(24周)	安慰剂(n=165)	恩格列净10mg+吡格列酮+/-二甲双胍(n=165)	恩格列净25mg+吡格列酮+/-二甲双胍(n=168)
全部(%)	1.8	1.2	2.4
重度(%)	0	0	0
与基础胰岛素+/-二甲双胍联合给药(18周d)	安慰剂(n=170)	恩格列净10mg(n=169)	恩格列净25mg(n=155)
全部(%)	20.6	19.5	28.4
重度(%)	0	0	1.3
与MDI胰岛素+/-二甲双胍联合给药(18周d)	安慰剂(n=188)	恩格列净10mg(n=186)	恩格列净25mg(n=189)
全部(%)	37.2	39.8	41.3
重度(%)	0.5	0.5	0.5

^a全部低血糖事件：血浆或毛细血管血糖低于或等于70mg/dL。
^b重度低血糖事件：需要帮助，无论血糖水平如何。
^c治疗集(接受过至少一剂研究药物治疗的患者)。
^d最初18周治疗期间，不能调整胰岛素剂量。
生殖器真菌感染
在安慰剂对照临床试验的汇总分析中，接受本品治疗的患者较接受安慰剂的患者生殖器真菌感染(如，阴道真菌感染、阴道感染、生殖器真菌感染、外阴阴道念珠菌病和外阴炎)的发生率增加，随机分配至安慰剂、恩格列净10mg和恩格列净25mg的患者中分别有0.9%、4.1%和3.7%发生此类事件。0%的安慰剂治疗患者和0.2%的恩格列净10mg或25mg治疗患者因生殖器感染而退出研究。
女性患者中生殖器真菌感染较男性患者更常见(见表2)。
接受恩格列净10mg(小于0.1%)和恩格列净25mg(0.1%)治疗的男性患者中包茎感染较接受安慰剂患者(0%)更常见。
尿路感染
在安慰剂对照临床试验的汇总分析中，接受本品治疗的患者较接受安慰剂的患者尿路感染(如，尿路感染、无症状细菌尿和膀胱炎)的发生率增加(见表2)。有慢性或复发性尿路感染病史的患者更可能发生尿路感染。安慰剂组、恩格列净10mg组和恩格列净25mg组分别有0.1%、0.2%和0.1%的患者因尿路感染而停止治疗。
女性患者中尿路感染更常见。安慰剂组、恩格列净10mg组和恩格列净25mg组的女性患者中尿路感染的发生率分别为16.6%、18.4%和17.0%，而男性患者中尿路感染的发生率分别为3.2%、3.6%和4.1%(参见[注意事项])。
在心力衰竭患者中进行的临床试验
EMPEROR-Reduced 研究纳入了3730例心力衰竭伴射血分数降低(左心室射血分数[LVEF]≤40%)的患者，中位随访时间为16个月，EMPEROR-Preserved研究纳入了5988例心力衰竭伴射血分数保留(左心室射血分数[LVEF]＞40%)的患者，中位随访时间为26个月。两项研究的患者均接受恩格列净10mg或安慰剂治疗。在心力衰竭患者中的安全性特征与在2型糖尿病患者中观察到的安全性特征基本一致。
实验室检测
血清肌酐升高和eGFR降低
开始使用本品会导致开始治疗后几周内血清肌酐升高和eGFR降低，随后这些变化稳定。在对中度肾损伤患者的研究中观察到肌酐和eGFR的均值变化更大。在一项长期心血管结局试验中，第4周时血清肌酐升高和eGFR降低大致上分别不超过0.1mg/dL和-9.0mL/min/1.73m²，且治疗停止后可逆，提示急性血流动力学的改变在恩格列净治疗引起的肾功能变化中可能发挥了一定的作用。
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高
在接受本品治疗的患者中曾观察到剂量相关低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高。接受安慰剂、恩格列净10mg和恩格列净25mg治疗的患者LDL-C分别升高2.3%、4.6%和6.5%。治疗组间基线平均LDL-C水平的范围是90.3mg/dL至90.6mg/dL。
红细胞压积升高
在安慰剂对照研究的汇总分析中，安慰剂治疗患者的中位红细胞压积降低1.3%，恩格列净10mg治疗患者升高2.8%，恩格列净25mg治疗患者升高2.8%。安慰剂、恩格列净10mg和恩格列净25mg治疗组内红细胞压积最初在参考范围内的患者中，治疗结束时分别有0.6%、2.7%和3.5%的患者数值高于参考范围上限。
上市后经验
本品批准后使用期间还发现了其他不良反应。由于这些反应是规模不确定的人群自愿报告的，因此基本不太可能可靠估计其频率或确定其与药物暴露的因果关系。
·胃肠道功能紊乱：便秘
·感染：会阴部坏死性筋膜炎(Fournier's坏疽)、尿脓毒症和肾盂肾炎
·代谢和营养失调：酮症酸中毒
·肾脏和泌尿系统疾病：急性肾损伤
·皮肤和皮下组织疾病：血管性水肿、皮肤反应(如皮疹、荨麻疹)