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注射用醋酸曲普瑞林微球
核准日期： 2023-05-06
通用名称: 注射用醋酸曲普瑞林微球
英文名称: Triptorelin Acetate Microspheres for Injection
【成分】 本品活性成份为曲普瑞林。
化学名称：5-氧代脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-色氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰胺醋酸盐。
化学结构式：
分子式：C64H82N18O13·xC2H4O2(x=0.7-2.1)
分子量：1311.46·x60.02
辅料：
注射用醋酸曲普瑞林微球：丙交酯乙交酯共聚物(5050)、甘露醇
注射用醋酸曲普瑞林微球专用溶剂：甘露醇、聚山梨酯80(Ⅱ)、磷酸氢二钠十二水合物、磷酸二氢钠、注射用水
化学名称：5-氧代脯氨酰-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-D-色氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰胺醋酸盐。
化学结构式：
分子式：C64H82N18O13·xC2H4O2(x=0.7-2.1)
分子量：1311.46·x60.02
辅料：
注射用醋酸曲普瑞林微球：丙交酯乙交酯共聚物(5050)、甘露醇
注射用醋酸曲普瑞林微球专用溶剂：甘露醇、聚山梨酯80(Ⅱ)、磷酸氢二钠十二水合物、磷酸二氢钠、注射用水
【性状】 注射用醋酸曲普瑞林微球：白色或类白色粉末。
注射用醋酸曲普瑞林微球专用溶剂：无色的澄明液体。
注射用醋酸曲普瑞林微球专用溶剂：无色的澄明液体。
【适应症】 前列腺癌
需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。
需要雄激素去势治疗的前列腺癌患者。
【规格】 暂无权限
【用法用量】 本品为一个月缓释制剂。用药盒内提供的专用溶剂复溶药物粉末，复溶后立即注射。
前列腺癌：臀部肌肉注射，一次1支，每4周注射一次。
请严格按照使用和操作指南进行配制。复溶后得到的悬浮液不得与其它药品混合。
前列腺癌：臀部肌肉注射，一次1支，每4周注射一次。
请严格按照使用和操作指南进行配制。复溶后得到的悬浮液不得与其它药品混合。
【不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的认为可能与注射用醋酸曲普瑞林微球相关的不良反应。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较。
本品的安全性总结数据来自于接受本品的125例局部晚期或转移性前列腺癌男性患者和196例子宫内膜异位症女性患者。
前列腺癌
LZ-102803研究为一项在局部晚期或转移性前列腺癌患者中开展的开放、多中心、单臂、Ⅲ期临床研究，评估本品多次给药治疗的有效性和安全性。总计125例患者入组，接受本品3.75mg，肌肉注射，每4周注射一次，共注射3次。
该研究中，不良反应总发生率为41.6%，发生率≥2%不良反应包括潮热、性欲降低、勃起功能障碍、骨痛、关节痛、嗜睡、头痛、注射部位痛和多汗。
发生率＞1%的不良反应汇总见表格1，严重程度均为1级或2级。发生率＞5%的与研究药物相关的实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。
表格1：注射用醋酸曲普瑞林微球在前列腺癌中发生率＞1%的不良反应
1.首选术语依据监管活动医学词典(MedDRA)23.1中文版。不良反应定义为研究者判断为与研究药物相关的不良事件。
2.不良反应严重程度依据不良事件术语标准(CTCAE)5.0版标准，以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。
a 多汗与盗汗合并为多汗。
子宫内膜异位症
LZ-102804研究为一项在子宫内膜异位症患者中开展的多中心、随机、双盲、阳性药(达菲林)对照的Ⅲ期临床研究，评估本品的有效性和安全性。总计392例患者入组，试验组和对照组中各有196例患者分别接受本品3.75mg和达菲林3.75mg，肌肉注射，每4周注射一次。
截至数据截止日期，试验组和对照组平均给药次数为3.6±1.3次和3.6±1.3次。试验组接受本品治疗时间超过1个月和超过3个月的患者比例分别为100%和76.5%。
该研究中，试验组和对照组所有级别的不良反应发生率分别为59.2%和57.7%。发生率≥2%的不良反应为潮热、阴道出血、外阴阴道干燥、性交困难、失眠、焦虑、性欲降低、多汗、关节痛和头痛。
发生率＞1%的不良反应汇总见表格2。
表格2：注射用醋酸曲普瑞林微球在子宫内膜异位症中发生率＞1%的不良反应
1.首选术语依据MedDRA 24.1中文版。
2.不良反应定义为研究者判断为与研究药物相关的不良事件。
3.不良反应严重程度依据CTCAE v3.0l。
4.数据分析截止日期为2022年05月24日。
以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。
a 阴道出血，子宫异常出血和子宫出血合并为阴道出血。
上市后信息
同类GnRH激动剂上市后使用期间发现了以下不良反应。由于自发报告的人群样本量不能确定，因此不能可靠地估计其不良反应发生率或明确其与药物暴露间的因果关系。
过敏性疾病：类过敏或哮喘过程、皮疹、荨麻疹和光敏反应；
心血管系统：低血压、心肌梗塞、肺栓塞；
中枢/周围神经系统：惊厥、周围神经病变、脊柱骨折/瘫痪；
内分泌系统：垂体卒中、糖尿病；
肝胆疾病：药物性肝损伤；
血液学：白细胞；
精神科：情绪波动，包括抑郁、自杀意念和企图自杀；
呼吸、胸部和纵隔疾病：间质性肺疾病；
肌肉骨骼系统：骨密度降低、腱鞘炎样症状、纤维肌痛；
皮肤和皮下：注射部位反应；
泌尿生殖系统：前列腺疼痛。
本品的安全性总结数据来自于接受本品的125例局部晚期或转移性前列腺癌男性患者和196例子宫内膜异位症女性患者。
前列腺癌
LZ-102803研究为一项在局部晚期或转移性前列腺癌患者中开展的开放、多中心、单臂、Ⅲ期临床研究，评估本品多次给药治疗的有效性和安全性。总计125例患者入组，接受本品3.75mg，肌肉注射，每4周注射一次，共注射3次。
该研究中，不良反应总发生率为41.6%，发生率≥2%不良反应包括潮热、性欲降低、勃起功能障碍、骨痛、关节痛、嗜睡、头痛、注射部位痛和多汗。
发生率＞1%的不良反应汇总见表格1，严重程度均为1级或2级。发生率＞5%的与研究药物相关的实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。
表格1：注射用醋酸曲普瑞林微球在前列腺癌中发生率＞1%的不良反应
| 首选术语 | 所有分级(N=125) 例数(%) |
| 血管与淋巴管异常 | |
| 潮热 | 12(9.6) |
| 生殖系统及乳腺异常 | |
| 勃起功能障碍 | 4(3.2) |
| 性欲降低 | 4(3.2) |
| 肌肉骨骼肌结缔组织异常 | |
| 骨痛 | 3(2.4) |
| 关机同 | 3(2.4) |
| 肌痛 | 2(1.6) |
| 肢体疼痛 | 2(1.6) |
| 神经系统异常 | |
| 嗜睡 | 3(2.4) |
| 头痛 | 3(2.4) |
| 头晕 | 2(1.6) |
| 全身情况和给药部位状况 | |
| 注射部位痛 | 3(2.4) |
| 皮肤及皮下组织异常 | |
| 多汗a | 3(2.4) |
| 瘙痒症 | 2(1.6) |
| 肝胆系统异常 | |
| 肝功能异常 | 2(1.6) |
2.不良反应严重程度依据不良事件术语标准(CTCAE)5.0版标准，以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。
a 多汗与盗汗合并为多汗。
子宫内膜异位症
LZ-102804研究为一项在子宫内膜异位症患者中开展的多中心、随机、双盲、阳性药(达菲林)对照的Ⅲ期临床研究，评估本品的有效性和安全性。总计392例患者入组，试验组和对照组中各有196例患者分别接受本品3.75mg和达菲林3.75mg，肌肉注射，每4周注射一次。
截至数据截止日期，试验组和对照组平均给药次数为3.6±1.3次和3.6±1.3次。试验组接受本品治疗时间超过1个月和超过3个月的患者比例分别为100%和76.5%。
该研究中，试验组和对照组所有级别的不良反应发生率分别为59.2%和57.7%。发生率≥2%的不良反应为潮热、阴道出血、外阴阴道干燥、性交困难、失眠、焦虑、性欲降低、多汗、关节痛和头痛。
发生率＞1%的不良反应汇总见表格2。
表格2：注射用醋酸曲普瑞林微球在子宫内膜异位症中发生率＞1%的不良反应
| 首选术语 | 注射用醋酸曲普瑞林微球(3.75mg/月) (N=196) 例数(%) | 达菲林(3.75mg/月) (N=196) 例数(%) |
| 血管功能异常 | ||
| 潮热 | 54(27.6) | 62(31.6) |
| 生殖系统及乳腺异常 | ||
| 阴道出血a | 36(18.4) | 39(19.9) |
| 外阴阴道干燥 | 9(4.6) | 12(6.1) |
| 性交困难 | 4(2.0) | 3(1.5) |
| 性欲降低 | 4(2.0) | 2(1.0) |
| 月经不调 | 2(1.0) | 0(0.0) |
| 乳房疼痛 | 1(0.5) | 3(1.5) |
| 盆腔疼痛 | 1(0.5) | 2(1.0) |
| 月经出血过多 | 1(0.5) | 2(1.0) |
| 月经频发 | 0(0.0) | 3(1.5) |
| 精神异常 | ||
| 失眠 | 24(12.2) | 33(16.8) |
| 焦虑 | 5(2.6) | 6(3.1) |
| 烦躁不安 | 2(1.0) | 3(1.5) |
| 抑郁 | 0(0.0) | 2(1.0) |
| 皮肤及皮下组织异常 | ||
| 多汗a | 24(12.2) | 25(12.8) |
| 肌肉骨骼肌结缔组织异常 | ||
| 关节痛 | 8(4.1) | 7(3.6) |
| 肢体疼痛 | 3(1.5) | 1(0.5) |
| 肌痉挛 | 2(1.0) | 2(1.0) |
| 肌痛 | 2(1.0) | 2(1.0) |
| 神经系统异常 | ||
| 头痛 | 8(4.1) | 6(3.1) |
| 头晕 | 2(1.0) | 3(1.5) |
| 全身情况和给药部位状况 | ||
| 注射部位痛 | 3(1.5) | 6(3.1) |
| 注射部位硬结 | 1(0.5) | 5(2.6) |
| 耳及迷路功能异常 | ||
| 耳鸣 | 2(1.0) | 0(0.0) |
| 心脏器官异常 | ||
| 心悸 | 0(0.0) | 3(1.5) |
2.不良反应定义为研究者判断为与研究药物相关的不良事件。
3.不良反应严重程度依据CTCAE v3.0l。
4.数据分析截止日期为2022年05月24日。
以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。
a 阴道出血，子宫异常出血和子宫出血合并为阴道出血。
上市后信息
同类GnRH激动剂上市后使用期间发现了以下不良反应。由于自发报告的人群样本量不能确定，因此不能可靠地估计其不良反应发生率或明确其与药物暴露间的因果关系。
过敏性疾病：类过敏或哮喘过程、皮疹、荨麻疹和光敏反应；
心血管系统：低血压、心肌梗塞、肺栓塞；
中枢/周围神经系统：惊厥、周围神经病变、脊柱骨折/瘫痪；
内分泌系统：垂体卒中、糖尿病；
肝胆疾病：药物性肝损伤；
血液学：白细胞；
精神科：情绪波动，包括抑郁、自杀意念和企图自杀；
呼吸、胸部和纵隔疾病：间质性肺疾病；
肌肉骨骼系统：骨密度降低、腱鞘炎样症状、纤维肌痛；
皮肤和皮下：注射部位反应；
泌尿生殖系统：前列腺疼痛。
【禁忌】 对促性腺激素释放激素、促性腺激素释放激素类似物或本品任何一种成分过敏者禁用。
【注意事项】 肿瘤闪烁现象
曲普瑞林和其他GnRH激动剂一样，在初始阶段会导致血睾酮水平一过性升高。在治疗第1周，个别病例偶尔会出现一过性的前列腺癌症状和体征加重。在治疗初期，应考虑额外给予适量的抗雄药物来对抗初期的血睾酮水平升高和临床症状加重。少数患者可能出现前列腺癌症状和体征的一过性加重和癌痛暂时加重(转移痛)，这些症状可以采用对症治疗。
与其他GnRH激动剂一样，个别病例可见尿路梗阻或脊髓压迫。如果肾损伤或脊髓压迫进一步发展，应该对这些并发症进行标准化治疗。在治疗第一周应该对患者密切监测，特别是具有尿路梗阻的患者或具有脊髓压迫风险的脊柱转移患者。同样，对有脊髓压迫前兆的患者也应在治疗开始就给予密切的医疗监护。
高血糖症和糖尿病
据报道，接受GnRH激动剂治疗的男性出现高血糖症及患糖尿病风险增加。血糖升高可能代表患者发生糖尿病或血糖控制不佳。接受GnRH激动剂的患者定期监测血糖和/或糖化血红蛋白(HbA1c)，并按照目前的临床实践来治疗高血糖或糖尿病。
心血管疾病
据报道，接受GnRH激动剂治疗的男性患者，可能增加心肌梗死、心源性猝死和卒中的风险，据报道的比值，该风险较低。前列腺癌患者在确定治疗时，应仔细评估心血管危险因素。接受GnRH激动剂的患者应监测提示心血管疾病发展的症状和体征，并根据目前的临床实践进行管理。
QT/QTc间期延长
雄激素剥夺治疗可能延长QT间期。在开始治疗前，对于有QT间期延长病史或有导致QT间期延长的危险因素(充血性心力衰竭、频繁电解质异常)，以及正在同时使用能延长QT间期的药物(参见[药物相互作用])的患者，医生应评估风险获益比，包括扭转性室性心动过速的潜在可能。应纠正电解质异常。考虑定期监测心电图和电解质。
抽搐
有报道称，接受GnRH激动剂的患者发生过抽搐。接受GnRH激动剂后发生抽搐的患者，根据目前的临床实践进行管理。
其他
使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂可能增加骨质流失的风险，并可能导致骨质疏松症，增加骨折风险。初步资料显示双磷酸盐化合物与GnRH激动剂联合应用可能减少骨质丢失。具有骨质疏松其它危险因素的患者(例如：慢性酒精滥用者，吸烟者，长期药物治疗，如应用抗惊厥或肾上腺皮质激素类药物致骨密度降低者，骨质疏松家族史者，营养不良者)需要特别注意。
罕见的是，应用GnRH激动剂可能发现以前未知的促性腺激素细胞垂体瘤的存在。这些患者可能表现为垂体中风，特征为突发头痛，呕吐，视觉损坏和眼肌麻痹。
使用GnRH激动剂如曲普瑞林治疗的患者罹患抑郁的风险增加(有可能为重度抑郁)。患者应得到相应告知。如出现症状，应予适当的治疗。应该对已知有抑郁症状的患者在治疗期间进行密切监测。
接受抗凝血药治疗的患者应注意，因为在注射部位可能会出现血肿。
手术去势后，曲普瑞林不会引起睾酮水平进一步降低。
双侧睾丸切除或给予GnRH类似物造成的长期雄激素剥夺将增加骨质流失的风险并可能导致骨质疏松症和增加骨折的风险。
由于雄激素剥夺，GnRH类似物治疗可增加贫血风险。应对接受治疗的患者评估这一风险，并进行适当监测。
给予曲普瑞林治疗剂量导致垂体性腺系统受抑制。通常停药后恢复正常功能。在给予GnRH类似物治疗期间和停止治疗之后进行垂体性腺功能诊断性检测可能导致误导。
在治疗开始可能观察到酸性磷酸酶短暂升高。
最好是用一种准确的方法定期检查血睾酮水平，其数值不应超过1ng/mL。
对驾驶及操作机械能力的影响
尚未开展本品对驾驶及操作机械能力影响的研究。
但是，如果患者出现头晕，嗜睡和视力障碍，这些症状可能是由于治疗的不良反应或潜在疾病所致，驾驶和操作机械的能力有可能受到损害。
运动员慎用。
曲普瑞林和其他GnRH激动剂一样，在初始阶段会导致血睾酮水平一过性升高。在治疗第1周，个别病例偶尔会出现一过性的前列腺癌症状和体征加重。在治疗初期，应考虑额外给予适量的抗雄药物来对抗初期的血睾酮水平升高和临床症状加重。少数患者可能出现前列腺癌症状和体征的一过性加重和癌痛暂时加重(转移痛)，这些症状可以采用对症治疗。
与其他GnRH激动剂一样，个别病例可见尿路梗阻或脊髓压迫。如果肾损伤或脊髓压迫进一步发展，应该对这些并发症进行标准化治疗。在治疗第一周应该对患者密切监测，特别是具有尿路梗阻的患者或具有脊髓压迫风险的脊柱转移患者。同样，对有脊髓压迫前兆的患者也应在治疗开始就给予密切的医疗监护。
高血糖症和糖尿病
据报道，接受GnRH激动剂治疗的男性出现高血糖症及患糖尿病风险增加。血糖升高可能代表患者发生糖尿病或血糖控制不佳。接受GnRH激动剂的患者定期监测血糖和/或糖化血红蛋白(HbA1c)，并按照目前的临床实践来治疗高血糖或糖尿病。
心血管疾病
据报道，接受GnRH激动剂治疗的男性患者，可能增加心肌梗死、心源性猝死和卒中的风险，据报道的比值，该风险较低。前列腺癌患者在确定治疗时，应仔细评估心血管危险因素。接受GnRH激动剂的患者应监测提示心血管疾病发展的症状和体征，并根据目前的临床实践进行管理。
QT/QTc间期延长
雄激素剥夺治疗可能延长QT间期。在开始治疗前，对于有QT间期延长病史或有导致QT间期延长的危险因素(充血性心力衰竭、频繁电解质异常)，以及正在同时使用能延长QT间期的药物(参见[药物相互作用])的患者，医生应评估风险获益比，包括扭转性室性心动过速的潜在可能。应纠正电解质异常。考虑定期监测心电图和电解质。
抽搐
有报道称，接受GnRH激动剂的患者发生过抽搐。接受GnRH激动剂后发生抽搐的患者，根据目前的临床实践进行管理。
其他
使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂可能增加骨质流失的风险，并可能导致骨质疏松症，增加骨折风险。初步资料显示双磷酸盐化合物与GnRH激动剂联合应用可能减少骨质丢失。具有骨质疏松其它危险因素的患者(例如：慢性酒精滥用者，吸烟者，长期药物治疗，如应用抗惊厥或肾上腺皮质激素类药物致骨密度降低者，骨质疏松家族史者，营养不良者)需要特别注意。
罕见的是，应用GnRH激动剂可能发现以前未知的促性腺激素细胞垂体瘤的存在。这些患者可能表现为垂体中风，特征为突发头痛，呕吐，视觉损坏和眼肌麻痹。
使用GnRH激动剂如曲普瑞林治疗的患者罹患抑郁的风险增加(有可能为重度抑郁)。患者应得到相应告知。如出现症状，应予适当的治疗。应该对已知有抑郁症状的患者在治疗期间进行密切监测。
接受抗凝血药治疗的患者应注意，因为在注射部位可能会出现血肿。
手术去势后，曲普瑞林不会引起睾酮水平进一步降低。
双侧睾丸切除或给予GnRH类似物造成的长期雄激素剥夺将增加骨质流失的风险并可能导致骨质疏松症和增加骨折的风险。
由于雄激素剥夺，GnRH类似物治疗可增加贫血风险。应对接受治疗的患者评估这一风险，并进行适当监测。
给予曲普瑞林治疗剂量导致垂体性腺系统受抑制。通常停药后恢复正常功能。在给予GnRH类似物治疗期间和停止治疗之后进行垂体性腺功能诊断性检测可能导致误导。
在治疗开始可能观察到酸性磷酸酶短暂升高。
最好是用一种准确的方法定期检查血睾酮水平，其数值不应超过1ng/mL。
对驾驶及操作机械能力的影响
尚未开展本品对驾驶及操作机械能力影响的研究。
但是，如果患者出现头晕，嗜睡和视力障碍，这些症状可能是由于治疗的不良反应或潜在疾病所致，驾驶和操作机械的能力有可能受到损害。
运动员慎用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 避孕
在治疗期间直到月经恢复，应该采取非激素方法避孕。
妊娠
因为理论上同时应用GnRH激动剂具有流产或胎儿致畸的风险。治疗前，应该对有生育能力的妇女进行仔细检查，以排除妊娠。
哺乳
哺乳期间不应使用曲普瑞林。
生育力
对男性的影响：根据药物作用机制，可能会损害具有生殖潜力的男性生育能力。
在治疗期间直到月经恢复，应该采取非激素方法避孕。
妊娠
因为理论上同时应用GnRH激动剂具有流产或胎儿致畸的风险。治疗前，应该对有生育能力的妇女进行仔细检查，以排除妊娠。
哺乳
哺乳期间不应使用曲普瑞林。
生育力
对男性的影响：根据药物作用机制，可能会损害具有生殖潜力的男性生育能力。
【儿童用药】 暂无儿童使用本品的疗效和安全性数据。
【老年用药】 可参见[注意事项]和[禁忌]。
【药物相互作用】 曲普瑞林与影响垂体分泌促性腺激素的药物同时应用应予以注意，并且建议监测患者的激素水平。由于雄激素剥夺治疗可能延长QT间期，同时使用已知能延长QT间期的药物或能诱发扭转性室速的药物，如ⅠA类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)或Ⅲ类(胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)抗心律失常药、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药等，应仔细进行评估(参见[注意事项])。
【药物过量】 如果发生药物过量，应给予对症治疗。
【临床试验】 前列腺癌
LZ-102803研究为一项在局部晚期或转移性前列腺癌患者中开展的开放、多中心、单臂、Ⅲ期临床研究，评估本品多次给药治疗的有效性和安全性。患者接受本品3.75mg，每4周1次，连续给药3次。
本研究共有125例受试者入组并接受试验药物，其中122例接受全部3次给药并完成试验；3例患者提前退出。分析人群中122例前列腺癌受试者的中位年龄为71岁(范围为48-88岁)，其中转移性前列腺癌为73例(59.8%，TNM分期为M1)，局部晚期前列腺癌为49例(40.2%，TNM分期为T3/4 NX M0或anyT N1 M0)。基线血睾酮浓度均值(标准差)为346.1(127.7)ng/dL。
主要疗效终点为血睾酮的持续去势率，即第一次给药后第28天睾酮达到去势水平(血睾酮＜50ng/dL)，且在第二次、第三次给药后28天结束时仍维持睾酮去势水平的受试者比例。其他终点包括显著持续去势率(血睾酮＜20ng/dL)。
以Kaplan-Meier生存分析法计算血睾酮的持续去势率(血睾酮＜50ng/dL)及双侧95%置信区间为100%[100%，100%]。首次给药后28天，100%受试者血清睾酮水平抑制至＜50ng/dL，至第三次给药后的累积去势概率为100%，累积显著去势(睾酮抑制到＜20ng/dL)概率为95.1%。
前列腺癌的血清学指标PSA水平呈现持续下降，以PSA较基线值下降90%以上的受试者比例为TPSA应答率指标，至治疗期结束时PSA应答率为71.3%。
LZ-102803研究为一项在局部晚期或转移性前列腺癌患者中开展的开放、多中心、单臂、Ⅲ期临床研究，评估本品多次给药治疗的有效性和安全性。患者接受本品3.75mg，每4周1次，连续给药3次。
本研究共有125例受试者入组并接受试验药物，其中122例接受全部3次给药并完成试验；3例患者提前退出。分析人群中122例前列腺癌受试者的中位年龄为71岁(范围为48-88岁)，其中转移性前列腺癌为73例(59.8%，TNM分期为M1)，局部晚期前列腺癌为49例(40.2%，TNM分期为T3/4 NX M0或anyT N1 M0)。基线血睾酮浓度均值(标准差)为346.1(127.7)ng/dL。
主要疗效终点为血睾酮的持续去势率，即第一次给药后第28天睾酮达到去势水平(血睾酮＜50ng/dL)，且在第二次、第三次给药后28天结束时仍维持睾酮去势水平的受试者比例。其他终点包括显著持续去势率(血睾酮＜20ng/dL)。
以Kaplan-Meier生存分析法计算血睾酮的持续去势率(血睾酮＜50ng/dL)及双侧95%置信区间为100%[100%，100%]。首次给药后28天，100%受试者血清睾酮水平抑制至＜50ng/dL，至第三次给药后的累积去势概率为100%，累积显著去势(睾酮抑制到＜20ng/dL)概率为95.1%。
前列腺癌的血清学指标PSA水平呈现持续下降，以PSA较基线值下降90%以上的受试者比例为TPSA应答率指标，至治疗期结束时PSA应答率为71.3%。
【药理毒理】 药理作用
动物研究和人体研究表明，曲普瑞林初始刺激后，血LH和FSH水平升高，进而血睾酮水平升高；长期使用可抑制促性腺激素的分泌，从而抑制睾丸或卵巢的功能。对动物进行的进一步研究提示：曲普瑞林也可通过降低外周GnRH受体的敏感性产生直接的性腺抑制作用。
遗传毒性
曲普瑞林Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
交配前至少四个动情周期，以2、20和200μg/kg/天的剂量(按体表面积计约为人每日剂量的0.2、2和16倍)皮下给药60天或每月1次共2次给予缓释微球(～20μg/kg/天)，对雌性大鼠生育力或一般生殖功能未见影响。未开展评价曲普瑞林对雄性大鼠生育力影响的研究。
妊娠大鼠在器官发生期以2、10和100μg/kg/天的剂量(按体表面积计约相当于人每日剂量的0.2、0.8和8倍)给予曲普瑞林，可见母体毒性和胚胎-胎仔毒性。胚胎-胎仔毒性包括着床前丢失、吸收胎增加和高剂量下存活胎仔的平均数量减少。
在大鼠或小鼠的活胎中未观察到致畸作用。在小鼠中剂量分别为2、20和200μg/kg/天(按体表面积计约相当于人每日剂量的0.1、0.7和7倍)。
致癌性
大鼠连续13-19个月每28天给予曲普瑞林120、600和3000μg/kg(按体表面积计约为人月剂量的0.3、2和8倍)导致死亡率增加。良性和恶性垂体瘤及组织肉瘤的发生率均可见剂量相关性增加。小鼠连续18个月每28天给予6000μg/kg剂量(按体表面积计约为人月剂量的8倍)的曲普瑞林未观察到致癌作用。
动物研究和人体研究表明，曲普瑞林初始刺激后，血LH和FSH水平升高，进而血睾酮水平升高；长期使用可抑制促性腺激素的分泌，从而抑制睾丸或卵巢的功能。对动物进行的进一步研究提示：曲普瑞林也可通过降低外周GnRH受体的敏感性产生直接的性腺抑制作用。
遗传毒性
曲普瑞林Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验和体内小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
交配前至少四个动情周期，以2、20和200μg/kg/天的剂量(按体表面积计约为人每日剂量的0.2、2和16倍)皮下给药60天或每月1次共2次给予缓释微球(～20μg/kg/天)，对雌性大鼠生育力或一般生殖功能未见影响。未开展评价曲普瑞林对雄性大鼠生育力影响的研究。
妊娠大鼠在器官发生期以2、10和100μg/kg/天的剂量(按体表面积计约相当于人每日剂量的0.2、0.8和8倍)给予曲普瑞林，可见母体毒性和胚胎-胎仔毒性。胚胎-胎仔毒性包括着床前丢失、吸收胎增加和高剂量下存活胎仔的平均数量减少。
在大鼠或小鼠的活胎中未观察到致畸作用。在小鼠中剂量分别为2、20和200μg/kg/天(按体表面积计约相当于人每日剂量的0.1、0.7和7倍)。
致癌性
大鼠连续13-19个月每28天给予曲普瑞林120、600和3000μg/kg(按体表面积计约为人月剂量的0.3、2和8倍)导致死亡率增加。良性和恶性垂体瘤及组织肉瘤的发生率均可见剂量相关性增加。小鼠连续18个月每28天给予6000μg/kg剂量(按体表面积计约为人月剂量的8倍)的曲普瑞林未观察到致癌作用。
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