注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球

1、与治疗适应症相关的注意事项
(1)在用于治疗子宫肌瘤时，应注意使用本品治疗子宫肌瘤并非根治疗法。因此，原则上该药应作为患者手术前的保守疗法和绝经前的保守治疗。在使用本药的初期，未能观察到对下腹痛及腰痛有作用时，应考虑适当的对症疗法。
(2)绝经前乳腺癌：当开始使用本品进行治疗时，应当检查激素受体表达的缺失/存在情况。如果确定激素受体不表达，就不能使用本品。
2、与用法用量相关的注意事项
1)对用于所有适应症的共同注意事项：
因为本品是作用持续4周的缓释制剂，若给药间隔超过4周，由于药物对垂体-性腺系统的刺激作用可导致血清性激素水平再度升高，引起临床症状的一过性加重。因此，必须遵守每4周1次的给药方法。
2)对用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤的注意事项：
(1)一般在增加用药的剂量时，有不良反应发生率率增高的倾向。因此，在决定给药剂量时，应注意体重及子宫肌瘤大小的程度。
(2)开始治疗前要确认病人未孕，初次给药必须从月经周期的第1～5日开始。治疗期间，必须指导患者使用非激素性避孕。
(3)由于本品的雌激素降低作用可发生骨质的损失，因此，用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时，使用本药的时间原则上不应超过6个月(使用超过6个月的安全性尚未确立)。在不得不长期用药或再次使用时，应慎重用药，并尽可能做骨密度检查。
3)对用于治疗绝经前乳腺癌的注意事项：
(1)开始治疗前要确认病人未孕，初次给药必须从月经周期的第1～5日开始。使用本品治疗期间，必须指导患者使用非激素性避孕。
(2)由于本品的雌激素降低作用可发生骨质的损失。因此，在长期用药时，应尽可能做骨质检查，慎重用药。
3、慎重用药
对于下述情况，应慎重使用本品：
1)对含有明胶的药物或含有明胶的食物有过敏史者，例如出现休克和过敏性症状(如荨麻疹、呼吸困难、口唇浮肿、喉头水肿等)。但是，当过敏症状明显是由明胶引起时，不应使用本药(请参见“4、特别注意事项”)。
2)在用本药治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤时，对于粘膜下肌瘤患者，其出血症状可能会加重(请参见“4、特别注意事项”)。
3)在用本药治疗前列腺癌时，由于脊髓压迫或泌尿道梗阻导致肾脏损伤患者，或有发展成此类现象危险的患者。[在首次给药的初期由于血清睾酮水平的升高可能会使潜在疾病症状加重。]
4、特别注意事项
1)对本品所有适应症共同的特别注意事项：
本品含有精制明胶作为增加粘度的赋形剂。已有给予含有明胶的制剂后出现休克、过敏性症状的报告(如荨麻疹、呼吸困难、口唇浮肿、喉头水肿等)。因此用药前应仔细询问患者对明胶的过敏史，用药后要密切观察。
2)在用本品治疗子宫内膜异位症时的特别注意事项：
(1)使用本品时，应注意区分子宫内膜异位症和相似的疾病(例如恶性肿瘤等)。如果在使用本药的过程中，发现肿瘤增长或临床症状未见任何改善，应停药。
(2)在首次给药的初期，本药作为高活性的GnRH类似物对垂体-性腺系统的刺激作用可引起血清雌激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然而，此种一过性作用通常会在继续用药的过程中消失。
(3)有时会出现类似更年期综合症的抑郁状态，故应对患者的精神状态进行密切的观察(请参见【不良反应】)。
(4)不明原因的异常阴道出血。
(5)本品治疗期间可观察到重度阴道出血。
(6)骨矿物质损失：双侧卵巢切除术或GnRH类似物给药导致的长期促性腺激素不足可使骨质流失风险增加，在存在额外风险因素的患者中，可能导致骨质疏松和骨折风险增加。因此，使用本品给药持续时间不应该超过6个月。在必须恢复给药本品时，应尽可能做骨质检查。
3)在使用本品治疗子宫肌瘤时的特别注意事项：
(1)使用本品时，应仔细区分子宫肌瘤和相似的疾病(例如恶性肿瘤等)。如果在使用本药的过程中，发现肿瘤增长或临床症状未见任何改善，应停药。
(2)用于治疗粘膜下肌瘤时，出血症状可能会加重，因此，应对患者的情况进行密切的临床观察，如发现任何异常，应采取适当的措施。另外，应告诉患者如果一旦有出血症状加重的情况，要及时与负责医生联系。
(3)在首次给药的初期，由于本药作为高活性的GnRH类似物对垂体-性腺系统的刺激作用可引起血清雌激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然而，此种一过性作用通常会在继续用药的过程中消失。
(4)有时出现类似更年期综合症的抑郁状态，故应对患者的精神状态进行密切的观察(请参见【不良反应】)。
(5)不明原因的异常阴道出血。
(6)本品治疗期间可观察到重度阴道出血。
(7)骨矿物质损失：双侧卵巢切除术或GnRH类似物给药导致的长期促性腺激素不足可使骨质流失风险增加，在存在额外风险因素的患者中，可能导致骨质疏松和骨折风险增加。因此，使用本品给药持续时间不应该超过6个月。在必须恢复给药本品时，应尽可能做骨质检查。
4)在使用本品治疗绝经前乳腺癌时的特别注意事项：
(1)由于本品为内分泌疗法所使用的药物，所以使用该药物治疗绝经前乳腺癌时，该患者应被认为是适合使用本品，并在对癌症药物疗法有着丰富经验的医师的监督下进行治疗。
(2)在首次给药的初期，本品作为高活性的GnRH类似物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中雌激素水平的一过性升高，导致一过性骨疼痛加重等，这种情况应给予对症治疗。
(3)如本品未能获得抗肿瘤效果，出现肿瘤恶化现象，应终止给药。
(4)有时出现类似围绝经期综合征的抑郁状态，故应密切观察患者。(参照【不良反应】)
(5)不明原因的异常阴道出血。
(6)本品治疗期间可观察到重度阴道出血。
(7)骨矿物质损失：双侧卵巢切除术或GnRH类似物给药导致的长期促性腺激素不足可使骨质流失风险增加，在存在额外风险因素的患者中，可能导致骨质疏松和骨折风险增加。因此，使用本品给药持续时间不应该超过6个月。在必须恢复给药本品时，应尽可能做骨质检查。
5)在使用本品治疗前列腺癌时的特别注意事项：
(1)由于本品为内分泌疗法所使用的药物，所以使用该药物治疗前列腺癌时，该患者应被认为是适合使用本品，并在对癌症药物疗法有着丰富经验的医师的监督下进行治疗。
(2)病情加剧现象
发生情况：
在首次给药初期，因血清睾酮水平一过性升高，可能发生前列腺癌的体征和症状加重。如有此类症状发生，应给予适当的治疗。
症状：
可能发生前列腺癌的体征和症状加重。
例如：骨痛、泌尿道梗阻和血尿(泌尿系统症状)、下肢无力和感觉异常(神经系统症状)
风险患者：
对于因癌症转移至脊髓造成脊髓压迫和伴有泌尿道梗阻的患者，应特别注意。在对此类患者用药时，应在首次治疗后最初几周内进行密切观察。
(3)骨矿物质丢失
双侧睾丸切除术或GnRH类似物给药导致的长期促性腺激素不足可使骨质丢失风险增加，在存在额外风险因素的患者中，骨质丢失可能导致骨质疏松和骨折风险增加。
(4)代谢变化和心血管风险
流行病学资料表明，雄激素阻断治疗期间可能会出现代谢状况(如糖耐量下降或原有的糖尿病加重)变化以及心血管疾病风险增加。然而，前瞻性数据并未证实GnRH类似物治疗与心血管死亡率增加之间的关联。对代谢疾病或心血管疾病高风险患者应进行适当监测。
6)在使用本品治疗中枢性性早熟时的特别注意事项：
(1)在首次给药的初期，本品作为高活性的GnRH类似物对垂体-性腺系统的刺激作用引起血清中促性腺激素水平的一过性升高，导致临床症状的一过性加重。然而，此种加重通常会在继续用药的过程中消失。
(2)应用本品的过程中应定期进行促性腺激素释放激素(GnRH)检测。当未达到抑制血中促黄体素(LH)和促卵泡素(FSH)水平的作用时，应终止用药。
(3)进展性脑肿瘤患者，如果风险明显高于获益，由临床医师根据临床情况决定其使用。
5、使用时的注意事项
1)给药途径
本药只作为皮下注射用(静脉注射可能会引起血栓形成)。
2)给药方法
(1)请使用7号或更粗的注射针头。
(2)皮下注射时注意下列几点：
①注射部位应选择上臂、腹部或臀部不同的部位。
②每次注射时应改变注射部位，不得在同一部位重复注射。
③避免注射针头刺入血管内。
④注射后不得按摩注射部位。
3)配制
①临用时配制，混悬后立即使用。
②在混悬液中发现有沉积物，要轻轻振荡使颗粒再度混悬均匀后使用，在振荡时要避免形成泡沫。
6、其它注意事项
1)对于本药所有适应症须共同注意的事项：
有报告称，在大鼠的动物实验中，以醋酸亮丙瑞林0.8、3.6、16mg/kg/4周皮下注射一次，共给药一年，或用醋酸亮丙瑞林水溶液注射0.6、1.5、4mg/kg/日，同样给药两年，发现有良性垂体腺瘤的发生。

中枢性性早熟：本品对低体重儿、新生儿和乳儿的安全性尚未确定。

药理作用
1、对垂体-性腺系统的抑制作用
醋酸亮丙瑞林是高活性的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生的类似物。重复给予大剂量的GnRH或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次给药后能立即产生一过性的垂体-性腺系统兴奋作用(急性作用)，然后抑制垂体生成和释放促性腺激素。本药还可进一步抑制卵巢和睾丸对促性腺激素的反应，从而降低雌二醇和睾丸酮的生成(慢性作用)。醋酸亮丙瑞林的促黄体生成激素(LH)释放活性约为天然GnRH的100倍，它的抑制垂体-性腺系统功能的作用也强于天然GnRH。由于它对蛋白分解酶的抵抗力和对GnRH受体的亲和力都比内源性GnRH强，所以能有效地抑制垂体-性腺系统的功能。此外，注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球是一种缓释制剂，它可恒定地向血液中释放醋酸亮丙瑞林，故能持续有效地降低卵巢和睾丸的反应，产生持续的垂体-性腺系统的抑制作用。
2、对性激素浓度的抑制作用
(1)对子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌患者，每4周1次皮下注射醋酸亮丙瑞林，使血清中雌二醇下降到接近绝经期的水平。因此本品有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月经停止。
(2)对前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林，每4周1次，使血清睾酮浓度降至去势水平之下，表明本品有药物性的去势作用。
(3)对患有中枢性性早熟的男孩和女孩每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林后，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明对第二性征有进行性抑制作用。
毒理研究
1、小鼠和大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林的LD₅₀均大于100mg/kg，口服给药未测出LD₅₀；大剂量醋酸亮丙瑞林可引起大鼠呼吸困难、活动减少。
2、醋酸亮丙瑞林微球注射到大鼠的脑部，未观察到脑组织坏死和神经系统方面的毒性反应。
3、大鼠皮下注射醋酸亮丙瑞林0.6～4mg/kg，连续给药24周，观察致癌性，结果出现垂体良性增大，良性垂体腺瘤。雌性大鼠胰岛细胞腺瘤明显增加，雄性大鼠睾丸间质细胞腺瘤也明显增加。
4、在细菌和哺乳动物进行致突变试验，未见有致突变作用。
5、怀孕后家兔给予醋酸亮丙瑞林0.24、2.4、、24μg/kg(相当人剂量的1/300至1/3)，结果见家兔胎儿发育异常，2.4、、24μg/kg剂量组的家兔胎儿死亡率增加和体重降低，怀孕大鼠给予醋酸亮丙瑞林后，24μg/kg剂量组大鼠胎儿也出现死亡率增加和体重降低现象。