盐酸二甲双胍缓释片(Ⅲ)

据国外文献报道：初始治疗时，最常见的不良反应有 恶心、呕吐、腹泻、腹痛和食欲不振，大多数患者通常可以自行缓解。

以下不良反应可能在服用盐酸二甲双胍缓释片时出现。不良反应发生频率定义如下：十分常见(210%);常见(1%~10%，含 1%)，偶见(0.1%-1%，含 0.1%)，罕见(0.01%-0.1%，含 0.01%，十分罕见(<0.01%)。每个频率组中，不良反应是按照严重程度递减的顺序排列的。    代谢和营养障碍：  

十分罕见：

• 乳酸酸中毒(见【注意事项】) 

• 长期服用二甲双胍可能减少维生素 B12 的吸收，若 患者出现巨幼红细胞贫血时应考虑该原因。     

神经系统异常  

常见：味觉障碍  

胃肠道异常  

十分常见

胃肠道异常例如恶心、呕吐、 腹痛和食欲不 振。这些不良反应大多发生在 疗时，大多数患 者通常可以自行缓解。缓慢增加剂量可提高胃肠道耐受性。

肝胆功能异常： 

十分罕见：

• 有肝功能检查异常或肝炎的个别病例在停止服用二甲双肌后恢复正常的报告。

皮肤和皮下组织异常：  

十分罕见  

皮肤反应，例如红斑、瘙痒、荨麻疹。  

其他可能出现的不良反应包括：胃胀，乏力，消化不良，腹部不适及头痛，大便异常，便秘，腹胀，低血糖，肌痛，头昏，头晕，指甲异常，皮疹，出汗增加， 胸部不适，寒战，流感症状，潮热，心悸，体重减轻、 意外损伤、感染、鼻炎等。

上市后使用二甲双胍治疗出现的不良反应报告有胆汁淤积、肝细胞和混合性肝细胞损伤。  

警告

乳酸酸中毒：

上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例已导致死亡、低体温、低血压和顽固性缓慢性心律失常。二甲双胍相关的乳酸酸中毒发病往往是隐蔽的，仅伴有一些非特征性的症状例如不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡和腹痛。二甲双胍相关乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高（＞5 mmol/L）/阴离子间隙酸中毒（无需酮尿或酮血症）乳酸/丙酮酸比值升高,血浆二甲双胍的浓度通常 > 5 μg/mL，二甲双胍相关的乳酸酸中毒冈险因素包括肾损伤、合并用药(如碳酸肝酶抑制剂托吡酯)、年龄在 65 岁及以上、使用造影剂的放射检查、手术和其他操作、缺 氧状态(如急性充血性心衰)、饮酒过量、肝损伤提供了对于高风险人群降低二甲双胍相关乳酸酸中毒风险的方法【见用法用量、禁忌、注意事项】

 一般注意事项      乳酸酸中毒

上市后已经有二甲双胍相关的乳酸酸中毒的报告，包含死亡病例。这些思者发病隐蔽并仅伴有非特异性症状例如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡，严重的可能发生低血压和顽固性缓慢型心律失常。二甲双胍相关乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(>5mmo/u)、血酸碱度降低(酮尿或酮血症)、阴离子间隙酸中毒(无需酮尿或酮血症)、乳酸/丙酮酸比值升高，血浆二甲双胍的浓度通常 > 5 μg/mL，二甲双胍能降低肝脏对乳酸的摄入，从而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的风险，尤其是高风脸的患者如果怀疑有与二甲双胍相关的乳酸酸中毒，应立即开始住院的一般性支持治疗，同时立即停止服用本品服用本品并诊断或非常怀疑乳酸酸中毒的患者，推荐立即进行血液透析纠正酸中毒，排除蓄积的二甲双胍(血液动力学状况良好时盐酸二甲双胍可以 170mU/min 的清除率进行透析)，经过这样的治疗通常症状会迅速缓解和痊愈。

应对患者及其家人进行乳酸酸中毒症状的教育，如果症状发生指导他们立即停止服用本品井就医对于每一个已知和可能存在的二甲双肌相关乳酸酸中毒风险因紊，推荐以下的方法降低风险和进行管理肾功能损伤一上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例主要发生在有明显肾功能损伤的病人中。因为二甲双胍主要经肾排泄，严重肾功能损伤增加了二甲双胍審积及其相关乳酸酸中毒的风险，临床建议基于患者的肾功能，见【用法用量】:

在开始治疗前，检测估算的肾小球滤过率(eGFR)

eGFR 低于 45m/min/173m 的患者应禁止服用，eGFR45~59 mL/min/1.73m2 减量。

所有服用本品的患者应至少每年检测 eGFR，可能有肾功能损伤风险的患者(如老年人)，应当更频繁的评估肾功能药物相互作用—联合特定药物可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险，如损伤肾功能、导致明显血流动力学改变、干扰酸碱平衡、增加二甲双胍蓄积的药物，考虑更密切地监测 65 岁及以上一患者年龄与二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险增加有关，因为老年患者比年轻患者更可能有肝肾、心脏的损害。老年患者应密切评估肾功能。     药物相互作用一联合特定药物可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险，如损伤肾功能、导致明显血流动力学改变、干扰酸碱平衡、增加二甲双胍积的药物，考虑更密切地监测。

65 岁及以上一患者年龄与二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险增加有关，因为老年患者比年轻患者更可能有肝、肾、心脏的损害.老年患者应密切评估肾功能。

使用造影剂的放射检查一二甲双胍治疗的思者静脉注射碘化造影剂会导致急性肾功能改变，发生乳酸酸中毒.eGFR 在 45~60mU/min/173m2 之间的患者应在进行碘化造影成像时或之前应停止服用本品，有肝损伤病史、酗酒或心脏衰蝎病史的患者给予动脉灌注碘造影前应停止服用本品。造影结束 48 小时后重新评估 eGFR，肾功能恢复后可以重新开始用药。

外科手术一在手术或其他操作过程对食物和液体的限制可能会增加血容量减少、低血压和肾功能损伤的风险。当患者限制饮食和液体摄入时应暂时停用本品织缺氧状态一上市后多例二甲双胍相关乳酸酸中毒发生在急性充血性心力衰竭患者中(特别伴随灌注不足和血氧不足)。心血管功能衰竭(休克)、急性心肌梗塞、败血症或其他血氧不足为特征的情况与乳酸酸中毒相关，也可以导致肾前性氨质血症。出现上述情况时应立即停止服用本品。

过量饮酒一已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免突然或长期的过量饮酒。

肝功能受损一已经有一些肝损伤患者进展到二甲双胍相关的乳酸酸中毒，可能是由于乳酸清除率下降，导致血中乳酸水平升高。因此有肝脏疾病的临床或实验室诊断的肝病患者应避免使用本品。

维生 B12 水平

在一项为期 29 周的二甲双胍片临床试验中观察到，约 7% 既往血维生素 B12 水平正常的患者，服药后维生素 B12 水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素 B12 水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素 B12 内因子复合物吸收维生素 B12 所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素 B12 后很快缓解。建议服用本品的患者毎年接受一次血液学参数的检查(如血红蛋白/红细胞压积和红细胞指数)，一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查井给予相应的处理。虽然巨幼细胞性贫血很少出现在速释二甲双胍治疗中，但如果怀疑应该排除维生素 B12 缺乏。某些个体(维生素 B 或钙的摄入或吸收不足)似乎更容易发生维生素 B12 水平低于正常值，这类患者每 2~3 年常规检查一次血维生素 B 水平可能会有益。

低血糖  

单独接受本品诒治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少、大运动量后没有补充足够的热量、与其他降糖药物联合使用(例如磺脲类药物或胰岛素)、饮酒等情况下会出现低血糖。老年、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖。老年者和服用β-肾上腺阻滯剂的患者的低血糖很难辨认。 

1. 单剂联合使用二甲双胍和格列苯脲未发现二甲双胍的药代动力学参数改变。格列本脲药代动力学曲线的 AUC 减少、Cmax 降低，但没有固定的趋势，临床意义不大       

2. 二甲双胍与呋塞米（速尿）合用，二甲双胍的 AUC 和 cmax 增加，但肾清除无变化。同时呋塞米的 Cmax 和 AUC 均下降，终末半衰期缩短，肾清除无改变     

3. 经肾小管排泌的阳离子药物(例如氨氯吡咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁，氨苯喋啶、甲氧苄氨嗜啶和万古霉素)理论上可能与二甲双胍竞争肾小管转运系统，发生相互作用，可能会增加乳酸酸中毒的风险，因此建议密切监测，调整本品及/咸相互作用的药物剂量       

4. 二甲双胍与西咪替丁合用，二甲双胍的血浆和全血 AUC 增加，未见二甲双胍清除半衰期改变。西咪替丁的药代动力学未见变化。     

5. 如同时服用某些可能引起血糖升高的药物，如噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等时要密切监测血糖，而在这些药物停用后，要密切注意低血糖的发生     

6. 二甲双胍不与血浆蛋白结合。因此与蛋白高度结合的药物，如水杨酸盐、氨苯磺胺、氯霉素、丙磺舒等与磺脲类药物相比不易发生相互作用，后者主要与血清蛋白结合     

7. 除氯磺丙脲，患者从其他口服降糖药转为本品治疗时，通常不需转换期。服用氮磺丙脲的患者在换用本品的最初 2 周要密切注意，因为氯磺丙脲在体内有较长滞留，易导致药物作用过量，发生低血糖     

8. 健康人单剂联合使用硝苯地平和二甲双胍，二甲双胍的 cmax 和 AC 分别增加 20% 和 9%，且尿中排泄增加，Tmax 和半衰期无影响     

9. 二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向     

10. 树脂类药物与本品合用，可减少二甲双胍吸收。     

11. 在健康受试者中开展的试验表明，单次给药时二甲双胍与普萘洛尔以及二甲双胍和布洛芬之间不会相互影响各自的药代动力学     

12. 托吡酯或其他碳酸酐酶抑制剂(例如唑尼沙胺、乙酰唑胺、双氩非那胺)能引起血浆中碳酸氢盐的减少，降低非阴离子间隙和代谢性酸中毒。这些药物与本品的联合用菂会增加乳酸酸中毒的风险，对这些患者应加强监测     

13. 已知酒精能够影晌二甲双胍对乳酸代谢的作用因此应当警告接受本品治疗的患者避免过量饮酒。