帕妥珠单抗注射液

以下临床试验采用中心实验室确定 HER2 过表达，定义为 IHC 3+或 ISH 扩增比≥2.0。

早期乳腺癌

NEOSPHERE（WO20697）研究

NEOSPHERE 是一项多中心随机 II 期临床试验，在 417 例可手术、局部晚期或炎性 HER2 阳性乳腺癌（T2-4d）患者中进行新辅助治疗。患者被随机分组，在手术前接受以下 四种新辅助治疗方案之一：曲妥珠单抗（赫赛汀®）加多西他赛、帕妥珠单抗（帕捷特®） 加曲妥珠单抗（赫赛汀®）和多西他赛、帕妥珠单抗（帕捷特®）加曲妥珠单抗（赫赛汀®） 或帕妥珠单抗（帕捷特®）加多西他赛。按乳腺癌类型（可手术、局部晚期或炎性）和雌激 素受体（ER）或孕激素受体（PgR）阳性状态进行分层随机。

依【用法用量】所述，静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，共 4 个周期。手术后，所 有患者均静脉给予 5-氟尿嘧啶（600mg/m2）表柔比星（90mg/m2）、环磷酰胺（600mg/m2）（FEC），每 3 周一次，共 3 个周期，并且静脉给予曲妥珠单抗，每 3 周一次，以完成为期 一年的治疗。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗序贯多西他赛治疗组患者在术后进行 FEC 治疗前， 首先接受多西他赛治疗，每 3 周一次，共 4 个周期，以便所有患者接受的化疗药物和曲妥珠单抗累积剂量相等。

研究的主要终点是乳腺病理完全缓解（pCR）率（ypT0/is）。次要有效性终点有临床缓解率、保乳手术率（仅 T2-3）、无病生存期（DFS）和 PFS。其他包括淋巴结状态的探索性 pCR 率（ypT0/isN0 和 ypT0N0）。

组间人口统计学特征平衡，中位年龄 49-50 岁，大多数为白种人（71%），全部为女性。 总体有 7％患者患有炎性乳腺癌，32％患有局部晚期乳腺癌，61％患有可行手术的乳腺癌。 每个治疗组中约一半的患者为激素受体阳性（定义为 ER 阳性和/或 PgR 阳性）。

有效性结果总结见表 5。与接受曲妥珠单抗+多西他赛的患者相比，帕妥珠单抗+曲妥 珠单抗+多西他赛组患者的 pCR 率（ypT0 / is）有统计学显著及临床意义的改善（45.8％vs 29.0％，p 值= 0.0141）。无论 pCR 定义如何，均观察到一致的结果。

激素受体阳性肿瘤患者的病理完全缓解（pCR）率及其改善程度低于激素受体阴性肿瘤患者（分别为 5.9%~26.0%和 27.3%~63.2%）。

TRYPHAENA（BO22280）研究

TRYPHAENA 是一项多中心、随机 II 期临床研究，在 225 例局部晚期、可手术或炎性（T2-4d）HER2 阳性乳腺癌患者中进行。患者被随机分组，在手术前接受以下三种新辅助 治疗方案之一：3 个周期的 FEC，随后 3 个周期的多西他赛，均同时联合帕妥珠单抗（帕捷特®）和曲妥珠单抗（赫赛汀®）；3 个周期的 FEC，随后 3 个周期的多西他赛加帕妥珠单 抗（帕捷特®）和曲妥珠单抗（赫赛汀®）；或 6 个周期的 TCH 加帕妥珠单抗（帕捷特®）。 按乳腺癌类型（可手术、局部晚期或炎性）和 ER 和/或 PgR 阳性进行分层随机。

依【用法用量】所述，静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。静脉给予 5-氟尿嘧啶（500mg/m2）、表柔比星（100mg/m2）、环磷酰胺（600mg/m2），每 3 周一次，共 3 个周期。 多西他赛静脉输注，起始剂量为 75mg/m2，每 3 周一次，如果起始剂量的耐受性良好，研 究者可酌情将其提高至 100mg/m2。然而，在帕妥珠单抗+TCH 组中，多西他赛以 75mg/m2 的剂量静脉给药，不允许提高剂量，卡铂（AUC6）静脉给药，每 3 周一次。手术后，所有患者均静脉给予曲妥珠单抗，每 3 周一次，以完成为期一年的治疗。 

本研究的主要终点是新辅助治疗期间的心脏安全性。次要有效性终点是乳腺 pCR 率（ypT0/is）、DFS、PFS 和 OS。

组间人口统计学特征平衡，中位年龄 49-50 岁，大多数为白种人（77%），全部为女性。 总体有 6％患者患有炎性乳腺癌，25％患有局部晚期乳腺癌，69％患有可手术乳腺癌，每 个治疗组中约一半的患者为 ER 阳性和/或 PgR 阳性。

在 3 个治疗组中均观察到较高的 pCR 率（见表 5）。无论 pCR 定义如何，均观察到一 致 的结果 。 激素受体阳性肿瘤患者 的 pCR 率低激素受体阴性肿瘤患者 （分别为 46.2%~50.0%和 65.0%~83.8%）。

表 5：NEOSPHERE（WO20697）和 TRYPHAENA（BO22280）：有效性总结（ITT 人群）

主要缩写词（表 5）： FEC：5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺；TCH：多西他赛、卡铂和曲妥珠单抗 1. 单个样本二项式分布的 95%CI（采用 Clopper-Pearson 方法）

2. 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组和帕妥珠单抗+曲妥珠单抗组分别与曲妥珠单抗+多西他赛组进行比较，而帕妥珠单 抗+多西他赛组与帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛组进行比较

3.   按 Hauck-Anderson 方法估计的两个发生率差值的 95％CI

4.   Cochran-Mantel-Haenszel 检验的 p 值（用 Simes 法调整多重度检验）

5.   临床缓解表示患者在新辅助治疗期间获得的作为最佳总体缓解的 CR 或 PR（针对原发乳腺癌病变）

BERENICE（WO29217）研究

BERENICE 是一项非随机、开放、多中心、多国 II 期试验，在 401 例 HER2 阳性局部 晚期、炎性或早期 HER2 阳性乳腺癌患者中进行。

BERENICE 研究包括两个平行组。适合曲妥珠单抗（赫赛汀®）加蒽环类药物/紫杉烷类为基础化疗作为新辅助治疗的患者在手术前接受以下两种方案之一：

队列 A-多柔比星和环磷酰胺（剂量密集 AC），每 2 周一次，共 4 个周期；随后帕妥珠单抗（帕捷特®）+曲妥珠单抗（赫赛汀®）+紫杉醇，共 4 个周期

队列 B-FEC，共 4 个周期；随后帕妥珠单抗（帕捷特®）+曲妥珠单抗（赫赛汀®）+多西他赛，共 4 个周期。

依【 用法用量】 所述， 静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。 静脉给予多柔比星60mg/m2 和环磷酰胺 60 mg/m2，每 2 周一次，共 4 个周期（第 1~4 周期）（ddAC），研究者可酌情给予 G-CSF（粒细胞集落刺激因子）支持；随后静脉给予紫杉醇 80mg/m2，每周一 次，共 12 周（第 5-8 周期），第 5-8 周期期间给予帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，每 3 周一次（紫杉醇用药起，新辅助治疗期间共接受 4 个周期的帕妥珠单抗和曲妥珠单抗）。静脉给予5-氟尿嘧啶 (500 mg/m2)、表柔比星 (100 mg/m2)、环磷酰胺 (600 mg/m2)，每 3 周一次，共 4 个周期。多西他赛静脉输注，起始剂量为 75mg/m2，每 3 周一次，如果起始剂量的耐受性良好，研究者可酌情将其提高至 100mg/m2。手术后，所有患者静脉给予曲妥珠单抗，每 3 周一次，以完成为期一年的治疗。

本研究的主要终点是新辅助治疗期间的心脏安全性（见【不良反应】）。关键次要终点包括新辅助治疗的安全性、乳腺和淋巴结中的 pCR 率（即 ypT0/is ypN0）。还将评估长期临 床和安全性结果（IDFS、EFS 和 OS，尚未提供）。

患者的人口统计学特征在两组间平衡。患者的中位年龄为 49 岁，大多数患者为白种人（83%），除 1 名患者外均为女性。约三分之二的患者（队列 A 为64.3％[n=128]，队列 B为 61.7％[n=124]）为激素受体阳性。

两个治疗组均观察到较高 pCR 率，队列 A 中 pCR（ypT0/is ypN0）率为 61.8％，队列 B 为 60.7％。无论 pCR 定义如何，均观察到一致的结果。激素受体阳性肿瘤患者的 pCR 率 低于激素受体阴性肿瘤患者（分别为 5.9%~26.0%和 27.3%~63.2%）。

PEONY(YO28762)研究

PEONY 是一项亚太地区、随机、双盲、III 期、多中心临床研究，在 329 例未经化疗的 早期（T2-3、N0-1、M0）或局部晚期（T2-3、N2 或 N3、M0；T4、任何 N、M0）HER2 阳性乳腺癌患者中进行。患者以 2:1 的比例随机接受每 3 周为一个治疗周期、共 4 个周期的 帕妥珠单抗（帕捷特®）+曲妥珠单抗（赫赛汀®）+多西他赛或安慰剂+曲妥珠单抗（赫赛汀®）+多西他赛的术前治疗。将患者根据乳腺癌类别（早期或局部晚期）和 ER 和/或 PgR 阳 性状态进行分层随机。

依【用法用量】所述，静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。多西他赛静脉输注，初始剂量为 75mg/m2，每 3 周一次，共 4 个周期 。 患者在术后静脉给予5-氟尿 嘧 啶（500~600mg/m2）、表柔比星（90~120mg/m2）和环磷酰胺（500~600mg/m2）（FEC）治疗， 每 3 周一次，共 3 个周期。之后患者继续按照初始随机化方案接受 HER2 靶向治疗，每 3周一次，共计 1 年的治疗。 

研究的主要终点是基于独立审核委员会（IRC）评估的总体病理完全缓解（tpCR）率，其定义为在乳腺和淋巴结中不存在浸润性癌（ypT0/is   ypN0）。新辅助疗法期间的关键次要终点是当地病理医生评估的 tpCR 率、IRC 评估的乳腺病理完全缓解（bpCR）率（ypT0/is）、 当地病理医生评估的 bpCR 率及第 1~4 个周期期间的临床缓解率。长期临床和安全性结局 也将进行分析（DFS，EFS 和 OS 尚未获得）。

两治疗组的人口统计学总体平衡。患者的中位年龄为 49 岁（范围 24-72 岁）。所有患者均为亚洲女性，大多数是中国人（88.7%，中国大陆和台湾分别为 79.3%和 9.4%）。

在进行主要分析时，所有适合手术的病人都完成了手术并进行了病理缓解率的评估。 表 6 总结了 PEONY 试验的有效性结果。对比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛的治疗，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗的患者，经 IRC 评估的 tpCR 率得到有统计学显著和临床意义的改善（39.3％ vs 21.8％，p 值=0.0014）。无论 pCR 定义如何，均观察到一致性的结果。在帕妥珠单抗组，激素受体阴性患者的 pCR 率高于激素受体阳性患者（46.1%对 33.3%），但在安慰剂组有所不同（18.5%对比 25%）。

表 6：PEONY（YO28762）有效性总结（ITT 人群）

主要缩写词（表 6）： IRC：独立审核委员会

1 p 值通过 Cochran-Mantel-Haenszel 方法计算得出。次要终点的 p 值仅为描述性

2 使用 Pearson-Clopper 方法计算得出的单个二项式分布样本的 95% CI

3 使用 Hauck-Anderson 方法估算得出的两个缓解率差值的 95% CI

4 临床缓解临床缓解表示患者在新辅助治疗期间获得的 作为最佳总体缓解的 CR 或 PR（在原发性乳腺病灶和淋巴结中） 注意：缺失或不可评估 tpCR 或 bpCR 的患者视为无缓解者

中国患者有效性结果与 ITT  人群一致。帕妥珠单抗治疗可改善中国患者的 tpCR 率（IRC 评估，帕妥珠单抗治疗组 38.9%，安慰剂组 20.2%；缓解率差异 18.7% [95% CI：7.6, 29.7]）。次要终点（当地病理医生评估的 tpCR 率、IRC 评估的 bpCR 率、当地病理医生评估的 bpCR 率）均与主要终点一致，支持帕妥珠单抗联合用药方案在中国患者中的临床获益。

APHINITY（BO25126）研究

APHINITY 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，4804 例 HER2阳性早期乳腺癌患者参与研究，患者在随机分组前已切除原发肿瘤。随后患者被随机分组接受帕妥珠单抗（帕捷特 ®）或安慰剂与曲妥珠单抗（赫赛汀 ®）和化疗联合治疗。研究者为患者选择以下一种蒽环类药物或非蒽环类药物化疗方案：
• 3 或 4 个周期的 5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺（FEC）或 5-氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺（FAC），随后 3 或 4 个周期的多西他赛或 12 个周期的紫杉醇周疗
• 4 个周期的多柔比星、环磷酰胺（AC）或表柔比星、环磷酰胺（EC），随后 3 或 4 个周期的多西他赛或 12 个周期的紫杉醇周疗
• 6 个周期的多西他赛和卡铂

依【用法用量】所述，在含紫杉类药物给药周期的第 1 天，静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，每 3 周一次，共 52 周（最多 18 个疗程）或直到疾病进展、撤回知情同意书或出现难以控制的毒性。给予标准剂量的 5-氟尿嘧啶、表柔比星、多柔比星、环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇和卡铂。化疗完成后，患者按照当地临床标准接受放疗和/或内分泌治疗。

研究的主要终点是无侵袭性疾病生存期（IDFS），定义为从随机分组到首次出现同侧局部浸润性乳腺癌或区域浸润性乳腺癌复发、远处转移、对侧浸润性乳腺癌，或任何原因导致死亡的时间。

两个治疗组间的人口学特征总体分布均衡。中位年龄为 51 岁（范围：18～86 岁），13%的患者年龄≥65 岁，99%以上的患者为女性。63%的患者患有淋巴结阳性疾病，64%患有激素受体阳性疾病，71%的患者为高加索人。所有患者的 EGOC 体力状况评分为 0 或 1 分。78%的患者接受含蒽环类药物方案。

帕妥珠单抗治疗组患者和安慰剂治疗组患者接受的抗 HER2 治疗的中位周期数均为 18个周期。45.4 个月的中位随访时间后，与安慰剂治疗组患者相比，随机化接受帕妥珠单抗治疗的患者的 IDFS 实现具有统计学意义的改善，复发或死亡风险降低了 19%（风险比[HR]=0.81）。

APHINITY 试验的有效性结果总结见表 7、表 8 和图 1。
图 1：无侵袭性疾病生存期的 Kaplan-Meier 曲线

Pla =安慰剂；Ptz =帕妥珠单抗；T =曲妥珠单抗；Chemo=化疗

帕妥珠单抗治疗组 4 年无侵袭性疾病生存率的估计为 92.3%，安慰剂组为 90.6%。进行该估计时中位随访时间为 45.4 个月。

亚组分析结果

在大多数预先定义的患者亚组中观察到一致的结果。对于某些高风险亚组，特别是淋巴结阳性或激素受体阴性疾病的患者，帕妥珠单抗获益更为显著。
表 7：按淋巴结状态、激素受体状态和辅助化疗方案区分的亚组中的有效性结果 ¹

1预先指定的亚组分析未经多重比较调整，描述性结果。

帕妥珠单抗治疗组患者与安慰剂治疗组患者相比，淋巴结阳性亚组的无侵袭性疾病生存率估计分别为 3 年 92.0%与 90.2%，4 年 89.9%与 86.7%；淋巴结阴性亚组的无侵袭性疾病生存率估计分别为 3 年 97.5%与 98.4%，4 年 96.2%与 96.7%。

帕妥珠单抗治疗组患者与安慰剂治疗组患者相比，激素受体阳性亚组的无侵袭性疾病生存率估计分别为 3 年 94.8%与 94.4%，4 年 93.0%与 91.6%；激素受体阴性亚组的无侵袭性疾病生存率估计分别为 3 年 92.8%与 91.2%，4 年 91.0%与 88.7%。

APHINITY 研究中国亚组有效性结果

中国大陆 22 家研究中心共招募 372 例患者，其中 179 例患者随机分配至帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组，193 例患者随机分配至安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组。

至临床数据截止日期，两组中位随访时间相似（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组 41.0个月，安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组 41.5 个月）。

两个治疗组的人口统计学、基线特征和分层因素基本均衡。中位年龄为 48.5 岁（全球意向性治疗人群为 51.0 岁），所有的中国患者都是女性，其中多数患者为淋巴结阳性（82%），约半数患者为激素受体阳性疾病（52%）。

中国患者的主要有效性分析结果与全球意向性治疗人群一致（未分层），详细数据见表8。

在淋巴结阳性患者（预先设定的一个临床相关高风险亚组）中，与安慰剂+曲妥珠单抗+化疗相比，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗明显获益，3 年无侵袭性疾病生存率的估计为 92.3%与 89.5%（HR 0.55,95% CI[0.27, 1.15]）。中国患者中淋巴结阴性患者仅有 3 例IDFS 事件。淋巴结阳性和淋巴结阴性亚组中治疗获益的趋势与全球人群中的趋势一致。

在激素受体阳性和激素受体阴性患者中观察到 IDFS 改善。在曲妥珠单抗联合化疗基础上加用帕妥珠单抗对激素受体阴性疾病患者（HR=0.49, 95% CI [0.20, 1.21]）和激素受体阳性疾病患者（HR=0.88, 95% CI [0.31, 2.54]）均显示临床获益，并与全球人群相似。

中期 OS 和其他次要有效性指标（无第二原发性非乳腺癌等侵袭性疾病生存期、DFS）的结果见表 8。

表 8：中国亚组与全球人群的有效性数据（意向性治疗人群） 

DFS = 无病生存期; H = 曲妥珠单抗; HR = 风险比; IDFS = 无侵袭性疾病生存期; Pla=安慰剂; Ptz = 帕妥珠单抗; OS = 总生存期; SPNBC = 无第二原发性非乳腺癌等侵袭性疾病生存期。
a 主要终点
b按 Cox 回归分析估计。在全球人群中，所有分析结果均按淋巴结状态、辅助化疗方案、激素受体状态，和方案版本进行分层。中国亚组的 P 值没有列出，因为中国亚组的所有疗效分析都是未分层而且探索性的，没有预设的多重性调整。
c 次要终点。在全球人群分析中，对关键次要终点进行依次分析，总体双边显著性水平为 5%，使用分层检测按照以下顺序进行分析：IDFS-SPNBC, DFS 和 OS。

转移性乳腺癌

帕妥珠单抗与曲妥珠单抗（赫赛汀®）和多西他赛联合使用

CLEOPATRA（WO20698）研究

CLEOPATRA 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，共入组 808 例 HER2 阳性转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌患者，这些患者既往未接受过针对转移性疾病抗 HER2 治疗或化疗。患者以 1:1 的比例随机，分别接受安慰剂联合 曲妥珠单抗（赫赛汀®）和多西他赛或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛治疗。 按既往治疗状态（新发或接受过辅助/新辅助治疗）和地理区域（欧洲、北美、南美和 亚洲）进行分层随机。既往接受过辅助或新辅助治疗的患者在被入组试验前需要至少有 12 个月的无病间期。

依【用法用量】所述，静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。患者接受帕妥珠单抗 和曲妥珠单抗治疗，直至疾病进展、撤回知情同意书或出现不可耐受的毒性。静脉输注多西他赛，起始剂量为 75 mg/m2，每 3 周一次，至少 6 个周期。如果起始剂量的耐受性良好，研究者可酌情将多西他赛的剂量提高至 100 mg/m2。

在主要分析时，安慰剂组中接受研究治疗平均周期为 16.2 次，帕妥珠单抗组为19.9 次。

该研究的主要终点是通过独立审查机构 (IRF) 评估的无疾病进展生存期 (PFS)，定 义为从随机日期到疾病进展或死亡（任何原因，且死亡发生在末次肿瘤评估后的 18 周内）的时间。次要疗效终点包括总生存期 (OS)、研究者评估的无疾病进展生存期、客 观缓解率 (ORR)、缓解持续时间和至症状进展时间（根据 FACT B QoL 调查问卷）。

两治疗组间人口统计学特征平衡（中位年龄 54 岁，大多数为白种人 [59%]，除 2 名患者外均为女性）。每组中约一半的患者为激素受体阳性，且每组中约有一半患者既 往接受过辅助或新辅助治疗（安慰剂组 192 例 [47.3%]，帕妥珠单抗组 184 例 [45.8%]）。

在无疾病进展生存期主要分析时，安慰剂组共有 242 例患者 (59%) 出现 IRF 评估 的疾病进展或在最后一次肿瘤评估后 18 周内的死亡，帕妥珠单抗组中有 191 例 (47.5%)。与安慰剂组相比，帕妥珠单抗组 IRF 评估的 PFS 显示有统计学显著的改善（风险比 [HR] = 0.62，95% CI [0.51, 0.75]，p <0.0001），中位 PFS 延长 6.1 个月（安慰 剂组中位 PFS 为 12.4 个月，帕妥珠单抗组为 18.5 个月）（见图 2）。研究者评估的 PFS 结果与 IRF 评估的 PFS 结果相当（安慰剂组的中位 PFS 为 12.4 个月，帕妥珠单抗组为 18.5 个月）（见表 9）。在预先设定的患者亚组，包括基于分层因素（地域和既往治疗状态）的亚组中，均观察到一致的结果（见图 3）。

CLEOPATRA 试验的疗效结果总结见表 9：

表 9  CLEOPATRA 研究的疗效总结

* 无疾病进展生存期的主要分析，数据截止日期为 2011 年 05 月 13 日

** 总生存期的最终分析，数据截止日期为 2014 年 2 月 11 日

*** 根据 RECIST 评估，最佳总体缓解为确认的 CR 或 PR 的患者。

^ 在最佳总体缓解为 CR 或 PR 的患者中评估 

客观缓解率和缓解持续时间是基于 IRF 评估的肿瘤评估

图 2 IRF 评估的无疾病进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线

图 3 按患者亚组经 IRF 评估的 PFS

OS 的最终分析在 389 例患者死亡（安慰剂组为 221 例，帕妥珠单抗组为 168 例） 时进行，表明帕妥珠单抗组 OS 达到统计学显著的改善（HR 0.68，log-rank 检验 p = 0.0002）。安慰剂组的中位生存期为 40.8 个月，帕妥珠单抗组为 56.5 个月（见表 9，图4）。

图 4 总生存期的 Kaplan-Meier 曲线

PUFFIN（YO29296）研究

PUFFIN 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，共入组 243 例 HER2 阳性转移性或不可切除的局部复发性乳腺癌的中国患者，这些患者既往未接 受过治疗或在辅助治疗后疾病进展。它是一项桥接研究，旨在验证曲妥珠单抗（赫赛 汀®）、多西他赛联合帕妥珠单抗治疗给中国患者的 PFS 治疗获益是否与 CLEOPATRA 研究中的结果相一致。患者按 1:1 的比例随机分组，分别接受安慰剂+曲妥珠单抗+多 西他赛或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗。按疾病类型（有内脏转移或无内脏 转移）和激素受体状态（ER 和 PgR 阴性，或 ER/PgR 阳性）进行分层随机。

依【用法用量】所述，静脉输注帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。患者接受帕妥珠单抗 和曲妥珠单抗治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。每 3 周通过静脉注射给予一次多西他赛 75 mg/m2。在完成第 6 周期之前，仅在出现疾病进展或不可耐受的毒性时中止多西他赛治疗。第 6 周期完成后，由患者和主治医生决定是否中止多西他赛治疗。在主要分析时，安慰剂组接受的研究治疗平均周期数为 14.9 个周期，帕妥珠单抗组为 16.5 个周期。

研究的主要终点是研究者根据 RECIST 1.1 评估的 PFS，定义为从随机日期到出现 疾病进展或死亡（任何原因，且死亡发生在末次肿瘤评估后的 18 周内）的时间。次要 疗效终点为总生存期、客观缓解率和缓解持续时间。

两治疗组间的人口统计学和基线特征基本均衡。中位年龄为 52 岁，所有患者均为 女性。两组中共有 72%的患者有内脏转移，58%的患者为激素受体阳性，57%的患者基 线时 ECOG 体能状态评分为 1。

PUFFIN 研究显示，在 MBC 一线治疗中，曲妥珠单抗+多西他赛标准治疗联合帕 妥珠单抗可改善中国患者的 PFS，与 CLEOPATRA 研究中观察到的结果相一致。对于主要终点研究者评估的 PFS，HR 为 0.69（95% CI：0.49；0.99），安慰剂组的中位 PFS 为 12.4 个月，帕妥珠单抗为 14.5 个月（见图 5）。在主要分析时，OS 数据尚未成熟， 共有 10%的患者死亡。在 OS 更新分析中，安慰剂组和帕妥珠单抗组分别有 31.4%和 22.1%的患者死亡， HR 0.64（95% CI：0.39；1.05）。两治疗组均未达到中位 OS。

PUFFIN 研究的疗效结果总结见表 10。

表 10 PUFFIN 研究的疗效总结

1. PFS 主要分析：数据截止日期 2018 年 06 月 27 日

2. 根据 Kaplan-Meier 方法估计中位 PFS 持续时间、1 年 PFS 率和中位 DoR

3. 采用分层 Cox 回归估计风险比，其中分层因素包括：疾病类型（内脏转移或非 内脏转移）和激素受体状态（ER/PgR 呈阳性或两者均呈阴性）

4. OS 更新分析：数据截止日期 2019 年 08 月 21 日

5. 缓解者是指研究者采用 RECIST v1.1 标准判断达到 CR 或 PR 的患者。无需进行 后续肿瘤评估确认

6. 采用 Clopper-Pearson 法估计缓解率的 95% CI

7. 采用 Hauck-Anderson 法估计缓解率差异的 95% CI

图 5 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线