波生坦片

在 20 项安慰剂对照研究中，患者因各种适应症应用波生坦治疗。共有 2486 例患者接受波生坦治疗（每日剂量 100 mg – 2000mg），1838 例患者接受安慰剂治疗。平均治疗时间为45 周。不良反应定义为波生坦治疗组发生率超过 1%，且其发生率较安慰剂组发生率高 0.5%的事件。最常见的不良反应为头痛（11.5%）、水肿/体液潴留（13.2%）、肝功能检查结果异常（10.9%）和贫血/血红蛋白减少（9.9%）。

波生坦治疗与剂量依赖的肝转氨酶升高和血红蛋白浓度下降相关（见【注意事项】）。

按照发生频率对 20 项安慰剂对照波生坦研究中的不良反应 /非预期作用进行排列：十分常见（≥ 1/10）；常见（≥ 1/100 至< 1/10）；偶见（≥1/1,000 至< 1/100）；罕见（≥ 1/10,000 至< 1/1,000）；十分罕见（< 1/10,000）。未知（无法根据现有数据进行估计）。

在每个频率分组内，不良反应按照严重程度由高到低排序。总数据集与已批准适应症 之间不良反应发生率的差异不具有临床意义。

表 2：波生坦在 20 项安慰剂对照研究及上市后经验中的不良反应数据

1 从上市后经验中获得的数据，频率基于安慰剂对照临床试验数据的统计学建模。

2 波生坦治疗组和安慰剂治疗组的过敏反应发生率分别为9.9%和9.1%。

3 波生坦治疗组和安慰剂治疗组的头痛发生率分别为11.5%和9.8%。

4 此类不良反应可能与基础疾病有关。

5 波生坦治疗组和安慰剂治疗组的水肿或体液潴留发生率分别为 13.2%和 10.9%。

全可利上市后，在患有多种合并症并采用了多种药物治疗的患者中使用本品进行长期治疗后，有罕见的原因不明的肝硬化病例报告。同时也有罕见的肝脏衰竭报告。这些病例说明，在本品治疗期间严格进行每月一次肝功能监测非常重要。

儿童用药：

儿童患者中的非对照研究

薄膜衣片用于儿童患者研究中的安全性特征（BREATHE-3：n=19，中位年龄为 10 岁[范围 3~15 岁]，2 mg/kg，每日 2 次，开放标签研究；治疗时长为 12 周）与关键试验中成年 PAH 患者的结果相似，在 BREATHE-3 中，最常见的不良事件为潮红（21%）、头痛和肝功能检查异常（各 16%）。

基于儿童 PAH 患者中的非对照研究进行了汇总分析, 100 名患者接受波生坦分散片 32mg治疗（FUTURE 1/2, FUTURE 3/扩展研究）的治疗，2mg/kg，每日 2 次（n=33），2mg/kg，每日 3 次（n=31）或者 4mg/kg，每日 2 次（n=36）。入组时，6 名患者介于 3 个月至 1 岁，15名介于 1 至 2 岁，79 名介于 2 至 12 岁。中位治疗时长为 71.8 周（范围为 0.4-258 周）。

该项儿童 PAH 患者的非对照研究的汇总分析表明，安全性特性除感染外与关键试验中成年 PAH 患者的结果相似，相比成人，儿童患者中感染被报告得更频繁（69.0% vs 41.3%），感染频率的差异可能部分是因为儿童患者人群（中位数 71.9 周）比成人患者人群（中位数17.4 周）中位治疗暴露时间更长。最常见的不良事件为上呼吸道感染（25%）、肺（动脉）高压（20%）、鼻咽炎（17%）、发热（15%）、呕吐（13%）、支气管炎（10%）、腹痛（10%）和腹泻（10%）。年龄高于与低于 2 岁的患者中未见不良事件发生率存在显著差异，但仅基于 21 个低于 2 岁的儿童，其中包括 6 个 3 个月到 1 岁之间的儿童。肝功能异常和贫血/血红蛋白降低的不良事件发生率分别为 9%和 5%。

一项在 PPHN 患者开展的随机、安慰剂对照研究（FUTURE-4）中，共有 13 名新生儿接受了 2 mg/kg 每日两次的波生坦分散片制剂治疗（8 名接受安慰剂）。接受波生坦或安慰剂治疗的中位时长分别为 4.5 天（范围 0.5-10 天）和 4.0 天（范围 2.5-6.5 天）。波生坦治疗组和安慰剂治疗组患者中最常见的不良事件分别为贫血或血红蛋白降低（7 例和 2 例）、全身性水肿（3 例和 0 例）和呕吐（2 例和 0 例）。

实验室检测结果异常

肝功能检测结果异常

在临床项目中，剂量依赖性的肝脏转氨酶升高一般发生于开始用药的前 26 周内，通常逐步进展，且多无症状。

发生这类不良反应的机制尚不清楚。当患者维持原剂量或降低剂量后，转氨酶升高可逆转。但可能需要中断或停止全可利治疗（见【注意事项】）。

在对 20 项安慰剂对照研究的数据整合后发现，波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生肝转氨酶升高≥3 倍正常值上限的患者比例分别为 11.2%和 2.4%，≥8 倍正常值上限的比例分别为 3.6%和 0.4%。波生坦治疗组和安慰剂治疗组发生转氨酶升高伴胆红素升高（≥2 倍正常值上限），且没有胆管梗阻证据的患者比例分别为 0.2%（5 例）和 0.3%（6 例）。

在 FUTURE 1/2 和 FUTURE 3/扩展研究等 100 名 PAH 儿童患者的非对照研究的汇总分析中，观察到有 2%的患者肝转氨酶升高≥3 x ULN。

FUTURE-4 研究包含 13 名 PPHN 新生儿患者，患者服用波生坦 2mg/kg，每日 2 次不超过 10 天（范围 0.5-10.0 天），治疗期间未见肝转氨酶≥3 x ULN 的病例，但有一例在波生坦治疗结束后 3 天出现肝炎。

血红蛋白

在成年患者的安慰剂对照研究中，波生坦治疗组和安慰剂治疗组血红蛋白浓度从基线水平降至 10 g/dL 以下的比例分别为 8.0%和 3.9% （见【注意事项】）。

在 FUTURE 1/2 和 FUTURE 3/扩展研究等 100 名 PAH 儿童患者的非对照研究的汇总分析中，10.0%的患者出现血红蛋白浓度从基线降至 10 g/dL 以下。未见降至 8 g/dL 以下的患者。

FUTURE-4 研究中，接受波生坦治疗的 13 名 PPHN 新生儿患者中有 6 名在治疗期间血红蛋白从基线时的正常范围内降至正常范围下限以下。

肝毒性

波生坦所致的肝转氨酶（如天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT））升高呈剂量依赖性。肝酶升高通常出现在开始用药的前 26 周内，但也可能出现在治疗后期。通常进展缓慢，无明显症状，且可自发地或者通过降低剂量或停药后逆转。波生坦治疗的患者中偶见在转氨酶升高的同时伴有胆红素的升高。

如果波生坦和胆盐输出泵抑制剂，如利福平、格列本脲和环孢霉素 A 联合使用时，发生肝功能损害的风险会增加（见【禁忌】和【药物相互作用】），但相关数据有限。

在上市后阶段，患有多种并发症并采用了多种药物治疗的患者使用本品进行长期治疗（＞12 个月）后，罕见有原因不明的肝硬化病例报告。同时也罕见肝脏衰竭的报告。尚不能排除本品与这些病例之间的关系。

至少在 1 个病例中，其最初的临床表现（＞20 个月的治疗后）为伴有非特异性的症状的转氨酶和胆红素水平显著升高，所有症状在停用本品后随时间而缓慢消退。这一情况强调了使用本品治疗期间严格执行每月监测肝功能以及治疗方案的重要性，包括出现转氨酶升高并伴有肝脏功能不全体征或症状时停用本品。

务必开始使用本品治疗前检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。

治疗期间出现肝脏转氨酶升高患者应进行剂量调整和肝功能监测（详见【用法用量】）。转氨酶升高且伴有肝脏损伤的临床症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或不寻常的嗜睡或疲劳）或胆红素水平升高超过正常值上限 2 倍时，必须停药且不得重新用药。

用药前存在既往肝脏损伤：肝脏转氨酶，即天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶（ALT）基线值超过正常值上限（ULN）3 倍，尤其总胆红素水平增加超过正常值上限2 倍的患者，禁用本品（见【禁忌】）。

体液潴留

外周水肿是肺动脉高压及其恶化的一种已知临床后果，同时也是本品及其它内皮素受体拮抗剂的一种已知副作用。在使用全可利治疗的 PAH 临床试验中，1.7%的患者中（安慰剂校正后）有体液潴留或水肿的不良事件报道（见【临床试验】）。

此外，目前已有大量上市后报告指出肺动脉高压患者在开始本品治疗数周后即发生体液潴留。患者需要接受利尿、体液管理，如并发失代偿性心力衰竭还需住院治疗。 如果发生具有临床意义的体液潴留事件，伴有或不伴有体重增加，应开展进一步评估以明确病因，例如是否可归因于本品或基础性心力衰竭，以及是否需要进行治疗或中止本品治疗。

血红蛋白浓度

波生坦治疗可引起剂量相关的血红蛋白减少（见【不良反应】）。在安慰剂对照研究中，与本品相关的血红蛋白浓度降低不是进行性的，且可在用药 4-12 周后趋于稳定。因此，建议在开始用药前、用药后的前 4 个月每个月检测一次、随后每 3 个月检测一次血红蛋白浓度。如血红蛋白浓度显著降低，须进一步评估来确定原因以及是否需要特殊治疗。本品上市后，有报告需要进行红细胞输注的贫血病例。（见【不良反应】）。

育龄期女性患者

育龄期女性患者不可应用本药治疗，除非采取切实可靠的避孕措施（见【药物相互作用】），并且用药前妊娠试验呈阴性（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

育龄妇女开始本品治疗前必须先排除妊娠，然后提供关于可靠避孕方法的适当建议，并应采取可靠的避孕措施。患者和处方医生都应了解因为存在潜在的药代动力学相互作用，本品可能会导致激素避孕药失效（见【药物相互作用】中“激素类避孕药”）。因此，育龄妇女不应单一使用激素类避孕药（包括口服、注射、经皮和植入剂型）作为避孕方法，还应同时采取额外的或替代的可靠避孕方法。如果患者对处方医生的避孕建议有任何疑问，建议咨询相关妇科医生。

因为在本品治疗期间使用激素类避孕药可能会导致避孕失败，同时肺动脉高压可能因怀孕存在重度恶化的风险，所以建议每月进行一次妊娠检查，以便在早期发现妊娠。

心血管

患者收缩压大于 85mm Hg 时才可应用本品治疗。

肺静脉闭塞性疾病

当给予本品出现肺水肿的症状时，应考虑合并肺静脉闭塞性疾病的可能性，停用本品。

降低精子数量

在一个开放标签、单组、多中心、安全性研究中，评估了本品 62.5mg（每天 2 次），连续 4 周，然后 125mg（每天 2 次），连续 5 个月给药对睾丸功能的影响。正常基线精子计数的 25 名男性 WHO 功能分级为 III 和 IV 级的 PAH 患者入组研究。23 名患者完成研究，2 名患者由于与睾丸功能不相关的不良事件中断研究。本品治疗 3 或 6 个月后，25%的患者的精子计数至少降低 50%。6 个月后所有 22 名患者的精子计数在正常范围内，未见精子形态、精子运动或激素水平出现改变。1 名患者在 3 个月时出现精子减少，随后 6 周内进行 2 次随访检测发现精子计数仍然较低。停用本品，2 个月后，精子计数恢复到基线水平。根据这些结果和内皮受体拮抗剂的临床前结果，不能排除本品对男性的精子生成产生不良影响的可能性。在男童中，不能排除本品治疗后对生育力的长期影响。

与其他药物的联合使用

格列本脲：由于会增加肝转氨酶升高的风险，本品不可与格列本脲联合使用（见【药物相互作用】）。有糖尿病治疗指征的患者应选用其他降糖药物治疗。

氟康唑：不推荐本品和氟康唑联合使用（见【药物相互作用】）。虽然未经研究证实，但两药联用可能会导致血浆中波生坦浓度明显升高。

利福平：不推荐本品和利福平联合使用（见【药物相互作用】）。

应避免本品与 CYP3A4 和 CYP2C9 抑制剂联合使用（见【药物相互作用】）

本品在儿童患者中应用的安全性和有效性尚未确立。仅有在儿童患者中应用的少量经验（见【临床试验】）。

概况

细胞色素 P450系统：

波生坦通过细胞色素 P450同工酶 CYP2C9 和 CYP3A4 代谢。抑制 CYP3A4 可能会导致波生坦血药浓度增加（如酮康唑）。尚未进行 CYP2C9 同工酶抑制剂对波生坦血药浓度影响的研究，因而应谨慎考虑本品与此类药物的合用。氟康唑主要抑制 CYP2C9 同工酶，但对CYP3A4 同工酶也有一定程度的抑制作用，两者合用时会导致波生坦血药浓度明显升高。因而不建议两者合用（见【注意事项】）。同理，也不建议波生坦与可能的 CYP3A4 同工酶抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑和利托那韦）和 CYP2C9 同工酶抑制剂（如伏立康唑）合用。

波生坦是 CYP3A4 和 CYP2C9 的诱导剂。体外试验表明其对 CYP2C19 同工酶也具有诱导作用。所以，与本品合用时，通过这些同工酶代谢的药物的血浆浓度会降低。应当考虑到这些药物的疗效可能会发生改变。因而，在本品治疗开始、剂量调整或停用时可能需要调整这类药物的剂量。

波生坦对细胞色素 P450同工酶 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A 无相关的抑制作用。因此，预计本品不会增加这些酶所代谢药物的血浆浓度。

药物-药物相互作用

环孢素 A：本品禁与环孢素 A （钙调磷酸酶抑制剂）联合应用（见【禁忌】）。本品与环孢素 A 联合使用第一天，波生坦谷浓度值约比单独用药时高 30 倍。稳态时血浆浓度比单独用药时高 3~4 倍。这种相互作用的机制很可能是环孢素抑制了转运蛋白介导的肝细胞摄入波生坦的过程。联合应用波生坦可使环孢素 A （CYP3A4 底物）的血药浓度下降约 50%。

他克莫司和西罗莫司：虽未进行本品与他克莫司或西罗莫司的药物相互作用研究，但预计有与环孢素 A 类似的相互作用，可能会导致波生坦血药浓度升高。与本品联合用药可导致他克莫司和西罗莫司的血药浓度下降。因此，建议避免本品与他克莫司或西罗莫司的联合应用。

格列本脲：联合使用格列本脲的患者中观察到转氨酶升高的风险。因此，禁止本品和格列本脲联合使用，应考虑用其它降血糖药物替代治疗（见【禁忌】）。合用本品可使格列本脲的血浆浓度降低约 40%。本品的血浆浓度也降低约 30%。预计本品也可能降低其它主要由CYP2C9 和 CYP3A4 代谢的口服降血糖药物的血浆浓度。使用这些药物的患者，须考虑血糖难以控制的可能性。

激素类避孕药：合用本品时，可使炔雌醇和炔诺酮的血浆浓度分别下降 31%和 14%。但单个受试者的血浆浓度可分别下降高达 56%和 66%。预计本品也可降低其它主要由 CYP3A4代谢的甾体避孕药的血浆浓度。故无论何种给药途径（如口服、注射、经皮和植入剂型），单用激素避孕药进行避孕都不可靠，女性患者应该使用其它避孕方法而不是仅仅依赖激素类避孕药。（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

华法林：合用本品 500mg、每日 2 次，共 6 天，可使 S-华法林（一种 CYP2C9 底物）和 R-华法林（一种 CYP3A 底物）的血浆浓度分别降低 29%和 38%。临床经验表明，当肺动脉高压患者合用本品与华法林时，对国际标准化比率（INR）和华法林剂量的改变（基线水平较之临床试验结束时）没有临床显著性影响。此外，在波生坦治疗组由于 INR 或不良事件调整华法林剂量的发生率与安慰剂组接近。开始应用本品后，不需要调整华法林及类似口服抗凝药的剂量，但建议加强 INR 监测，特别是在本品治疗初期及剂量增加时。

辛伐他汀和其它他汀类药物：合用本品 125mg、每日 2 次，5 日后辛伐他汀（CYP3A4底物）及其 β-羟基酸活性代谢产物的血浆浓度分别降低 34%和 46%。波生坦的血浆浓度并未受到合用辛伐他汀的影响。预计本品也可降低其它主要由 CYP3A4 代谢的他汀类药物的血浆浓度，如洛伐他汀和阿托伐他汀。对于这些他汀类药物，在开始本品治疗时，须考虑其药效下降的可能性，故应监测胆固醇水平并相应调整他汀类药物的剂量。

酮康唑：本品（62.5mg、每日 2 次）与酮康唑（CYP3A4 抑制剂）合用 6 日后，波生坦血浆浓度增加约 2 倍。但无需考虑调整波生坦用量。虽未经体内试验证实，但预计波生坦与其他 CYP3A4 抑制剂（如伊曲康唑和利托那韦）合用时也会出现血浆浓度升高。但是，如果 CYP2C9 同工酶代谢功能差的患者在合用波生坦和 CYP3A4 抑制剂时，可能会使波生坦血药浓度明显增加，导致不良事件发生率增加。

利福平：本品 125mg、每日两次与 CYP2C9 及 CYP3A4 强效诱导剂利福平合用，7 天后本品的血浆浓度可下降 58%，单个病例中血浆浓度的下降可高达约 90%。因此，预计与利福平合用时本品的药效会显著减弱。尚缺乏本品与其它 CYP3A4 诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘提取物的数据，但预计与之合用时可导致波生坦的系统暴露量降低。故不能排除本品的临床疗效会出现显著降低。

依前列醇：一项儿童肺动脉高压患者的研究数据（见【临床试验】）显示，无论是否合并依前列醇持续输注，本品单次给药和多次给药后其 Cmax 和 AUC 值相似。 西地那非：健康志愿者合用本品 125mg、每日两次（达稳态）与西地那非 80mg、每日3 次（达稳态），西地那非的 AUC 降低了 63%，波生坦的 AUC 则增加了 50%。故两药合用应慎重。

他达拉非：多剂合用以后，波生坦（125 mg，每日两次）使他达拉非（40 mg，每日一次）的全身暴露量降低 42%，Cmax 降低 27%。他达拉非未影响波生坦或其代谢产物的暴露量（AUC 和 Cmax）。

地高辛、尼莫地平和氯沙坦：波生坦与地高辛、尼莫地平和氯沙坦无明显药代动力学相互作用，地高辛、尼莫地平和氯沙坦对波生坦的血浆浓度也无明显影响。

抗逆转录病毒药物

洛匹那韦+利托那韦（及其它利托那韦增强蛋白酶抑制剂）：健康志愿者合用本品 125mg、每日 2 次及洛匹那韦+利托那韦 400+100mg、每日 2 次共 9.5 天，本品在第 3-4 天的初始血浆谷浓度大约是单用时的 48 倍。第 9 天本品的血浆浓度可下降至单用时的 5 倍左右。此种药物相互作用的原因很可能是利托那韦通过抑制由转运蛋白介导的肝细胞摄入和抑制CYP3A4 从而导致本品的清除率下降。本品与洛匹那韦+利托那韦或其它利托那韦增强强效蛋白酶抑制剂合用时的起始剂量应为 62.5mg、每天一次，并且在初始用药阶段和剂量递增至维持剂量 125mg、每天两次期间，应密切监测患者对本品的耐受性，以防发生低血压和肝脏功能异常。

与本品合用 9.5 天后，洛匹那韦和利托那韦的血浆暴露量可下降至无临床显著性意义（分别约为 14%和 17%）。但波生坦的诱导作用可能尚未完全发挥，故不能排除蛋白酶抑制剂血浆浓度会进一步下降。建议对 HIV 用药进行适当的监测。预计本品合用其它利托那韦增强的蛋白酶抑制剂会产生类似作用。

其它抗逆转录病毒药物

由于尚缺乏相关的数据，故不能给出针对其它抗逆转录病毒药物的建议。应该强调的是，因为奈韦拉平的显著肝脏毒性可能会增加波生坦对肝脏的影响，故不建议本品与奈韦拉平联用。

药物-食物相互作用

本品与食物同服时，Cmax（22%）和 AUC（10%）仅会出现临床上无关的轻微增加。本品可与食物同服，也可不与食物同服。

药物-草药相互作用

尚无本品与草药之间相互作用的报告。

儿童患者

仅在成年人中开展了药物相互作用研究。

肺动脉高压（PAH）

WHO 功能分级为 III 级-IV 级患者的研究

分别对 32 名患者（AC-052-351 研究）和 213 名患者（AC-052-352 BREATHE-1 研究） 开展了 2 项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验，入选患者为 WHO 功能分级Ⅲ级或Ⅳ级 的原发性肺高压（PPH）、或硬皮病和其它结缔组织病继发的肺动脉高压患者。BREATHE-1 研究将本品的 2 个剂量（125mg b.i.d.和 250mg b.i.d.）与安慰剂进行了比较，而 AC-052-351 研究将 125mg b.i.d.与安慰剂进行了比较。

上述两项研究中，患者在其既有治疗（口服血管扩张剂、抗凝血剂、利尿剂、强心苷和 /或氧疗，但不包含依前列醇）的基础上分别加入本品或安慰剂。患者先服用本品 62.5mg 或 对应的安慰剂每天 2 次、共 4 周，随后每天 2 次服用本品 125mg 或 250mg 或对应的安慰剂， 再治疗 8 周（AC-052-351 研究）或 12 周（BREATHE-1）。主要研究终点为 6 分钟步行距离。 此外，还对症状和功能状态进行了评价。AC-052-351 研究中第 12 周测量血液动力学参数。

研究的主要评价于第 12 周（AC-052-351 研究）或第 16 周（BREATHE-1）进行，而对 患者的随访则长达 28 周。两项研究中，本品均可显著增加步行距离。主要疗效参数 6 分钟 步行距离经安慰剂校正后的相对基线增加值为 75.9±31.0m（95%CL = 12.5，139.2；t-检验, p = 0.0205）和 44.2±11.6m（95%CL = 21.4，67.0；Mann-Whitney U-检验, p = 0.0002）。治疗 （62.5mg b.i.d.）1 个月后步行距离即有明显的改善，治疗 2 个月后更为明显。在长达 7 个月 的双盲试验中这种改善可以持续。（见【用法用量】）

AC-052-351 研究中评估了有创血液动力学参数。与安慰剂组相比，波生坦组从基线到 第 12 周的肺动脉压力（PAP）、心脏指数（CI）、肺血管阻力（PVR）、右心房压力（RAP） 和肺毛细管楔压（PCWP）都有明显改善。  

数值为平均值± SD

* p<0.05

** p<0.001

通过 WHO 功能分级、Borg 呼吸困难评分和“临床恶化”发生率对肺动脉高压的症状进行 了评估。本品治疗组患者的步行试验期间的呼吸困难（Borg 呼吸困难评分）有所缓解，WHO 功能分级出现改善，且临床恶化率显著降低。

在 AC-052-351 研究中，本品治疗的 9 名患者（42.8%）的肺动脉高压 WHO 分级从Ⅲ级 改善至Ⅱ级。安慰剂组中仅 1 名患者（9.1%）从Ⅲ级改善至Ⅱ级，而 2 名患者（18.1%）从 Ⅲ级恶化至Ⅳ级。在 AC-052-352（BREATHE-1）研究中，213 名患者中的 92%基线时 WHO 功能分级为Ⅲ级，8%Ⅳ级。经本品治疗后，42.4%患者的 WHO 功能分级出现了改善（安慰 剂组为 30.4%）。

通过至死亡时间、因肺动脉高压住院、因肺动脉高压恶化中止治疗或需要依前列醇治疗 等终点对临床恶化情况进行评价。下文中图 1 显示的是 Log-rank 检验，反映了 28 周内的临 床恶化情况，下表则给出了各个临床恶化终点的发生率。

注：患者出现临床恶化的原因可能会超过一种

（a）与安慰剂比较 Log-rank 检验的 p=0.015

（b）与安慰剂比较 Fish 精确检验的 p=0.033

（c）接受依前列醇往往是临床恶化的一个结果

*至死亡的最短时间、因 PAH 恶化而永久退出试验或住院、开始依前列醇治疗

BREATHE-1 研究中，随机分组至临床恶化时间以及失败比例的 Kaplan-Meier 估计值。 所有患者（波生坦组 n=74，安慰剂组 n=69）均完成了前 16 周研究。其中一部分患者（波生 坦组 n=19，安慰剂组 n=13）完成了 28 周的双盲研究。

WHO 功能分级Ⅱ级患者的研究

在一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验中（AC-052-364, EARLY），185 名 WHO 功能分级为Ⅱ级的轻度 PAH 患者（平均基线 6 分钟步行距离为 443 米）服用波生坦 62.5mg b.i.d.,4 周后服用波生坦 125mg b.i.d.（n=93）或服用安慰剂（n=92），共 6 个月。入组患者均 为首次接受治疗的患者（n=156）或是正在接受稳定剂量西地那非治疗的患者（n=29）。复合 主要终点为第 6 个月时 PVR 和 6 分钟步行距离相对基线的变化值。至临床恶化时间（通过 死亡、因 PAH 并发症住院或 PAH 症状进展进行评价）、Borg 呼吸困难指数、WHO 功能分 级的变化以及血液动力学参数则作为次要终点进行评价。

治疗 6 个月后，相比安慰剂组本品治疗组的 PVR 降低了 22.6%（p＜0.0001）。波生坦组 的 6 分钟步行距离增加而安慰剂组则减少，两组间平均值和中位值的差异分别为 19.1 米和 13.8 米。但差异未达到统计学意义（以 6 分钟步行距离中位值计，p=0.0758）。波生坦组的 至临床恶化时间（首次观察到 PAH 症状进展的时间）相比安慰剂组有显著的延迟（风险比 为 0.227，p=0.0114）。与安慰剂相比，波生坦治疗组还降低了恶化至少 1 个功能分级的发生 率（波生坦 3.4%：安慰剂 13.2%，p=0.0285），同时血液动力学参数（mPAP、TPR、心脏指 数和 SVO2；p＜0.05）在两组之间有统计学意义的改善。分层分析同时发现，不论基线时患 者是否使用西地那非治疗，出现的结果一致。

EARLY 研究中随机分组至临床恶化时间的 Kaplan-Meier 估计值。

长期治疗数据来自于 173 例患者，他们在 EARLY 研究的对照期内接受本品治疗和/或在 开放扩展期从安慰剂转向本品治疗。本品平均治疗时间为 3.6 ± 1.8 年（最长 6.1 年），73%的 患者治疗时间超过 3 年，62%的患者治疗时间超过 4 年。在开放扩展期间，如有必要可加用 其他肺动脉高压治疗药物。大多数患者诊断为特发性或遗传性肺动脉高压（61%），总体上 78%的患者保持在 WHO 功能分级 II 级。治疗开始后第 3 年和第 4 年的 Kaplan-Meier 生存 率分别为 90%和 85%。同样时间点，分别有 88%和 79%的患者未出现肺动脉高压病情恶化 （定义为全因死亡、肺移植、房间隔造口术或开始静脉/皮下前列腺素治疗）。先前在双盲期 的安慰剂治疗和开放扩展期间启用其他药物治疗的相关数据所占比重尚不明确。

肺动脉高压长期治疗

通过 2 项关键性安慰剂对照试验（AC-052-351 和 AC-052-352）及其开放性扩展试验 （AC-052-353 和 AC-052-354）记录了 235 名患者使用本品治疗的长期生存状态。平均治疗 时间为 1.9±0.7 年（最短 0.1 年；最长 3.3 年），对患者持续观察的平均时间为 2.0±0.6 年。其 中大部分患者诊断为原发性肺高压（PPH；72%），且处于 WHO 功能分级 III 级。结果显示 经本品治疗 1 年和 2 年后患者生存率（Kaplan-Meier）分别是 93%和 84%。在继发于系统性 硬化的 PAH 患者亚组中，生存率估计值较低。这些估计值可能受到治疗开始时 235 例患者 中有 43 例患者接受了依前列醇治疗的影响。

这些非对照观察结果未能与未使用全可利组进行比较，因此不能用于确定全可利在死亡 率方面的长期作用。

伴有先天性心脏病的肺动脉高压患者

对 54 名 WHO 功能分级为Ⅲ级、伴有先天性心脏病继发的艾森曼格（Eisenmenger）综 合征（出现右向左分流）的肺动脉高压患者开展了一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的 研究 AC-052-405（BREATHE-5）。患者开始每天 2 次接受本品 62.5mg（n=37）或相应安慰 剂（n=17），4 周后每天 2 次接受本品 125mg 或对应安慰剂，再治疗 12 周。

本研究共设定了 2 个主要终点。一为本品不会导致分流恶化或加重低氧血症；二为与安 慰剂相比第 16 周时肺血管阻力指数（PVRi）相对基线的变化均值。此外还对 6 分钟步行距 离进行了评估。

16 周后，与安慰剂相比，本品可使平均血氧饱和度增加 1.0%（95%CL=-0.7；2.8），证 明波生坦不会使低氧血症恶化。本品治疗组的肺血管阻力比安慰剂组降低了 472.0±221.9 dyn.sec/cm5 ，并具有显著的统计学意义（95%CL=-917.6，-26.5；t 检验，p=0.0383）。

本品治疗可使步行距离发生统计学的显著改善，与安慰剂相比，其安慰剂校正后的增加 值为 53.1±19.2m（95%CL=14.5，9.17；t 检验，p=0.0079）。

在 BREATHE-5 研究的 24 周开放扩展期（AC-052-409）中，有 26 名患者继续接受了波 生坦治疗（平均治疗时间为 24.4 ± 2.0 周），其疗效总体上得以维持。 伴有人类免疫缺陷病毒感染的肺动脉高压患者

在一项非对照的开放性研究 AC-052-362 (BREATHE-4)中入选了 16 名 WHO 功能分级 为Ⅲ级或Ⅳ级、未经依前列醇治疗并伴有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（稳定期，CD4 细 胞＞100 个细胞/mm3 ）的肺动脉高压患者，受试者开始服用本品 62.5mg、每天 2 次，4 周后 剂量递增至 125mg、每天 2 次，再治疗 12 周。

本品治疗 16 周后，6 分钟步行距离相对基线出现了显著改善，增加值为 91.4±59.5m （95%CL=59.7，123.3； t 检验， p＜0.001）。Borg 呼吸困难指数也有所改善，第 16 周时（1.5±1.6） 相比基线（3.4±2.5）有显著降低（95%CL=-3.3，-0.5；t 检验，p＜0.013）。

基线时 16 名患者中的 15 名功能分级为Ⅲ级，另 1 名为Ⅳ级。经本品 62.5mg、b.i.d.治 疗 4 周后，9 名（56.3%）患者的功能分级出现了改善。再经 125mg、b.i.d. 治疗 12 周后， 16 名患者中 14 名（87.5%）分级相对基线出现了改善，包括基线时功能分级为Ⅳ级的那名 患者。3 名患者从基线时的Ⅲ级提高到Ⅰ级，且没有出现功能分级恶化的患者。1 名患者出 现了肺动脉高压临床状况恶化，并住院。

经 本品治疗 16 周 后以下指标 相对基线出现了改善：心脏指数平均增加 0.88L/min/m2 ±0.72（95%CL=0.49，1.26；t 检验，p＜0.001）；mPAP 平均降低 11.0mmHg （95%CL=-17.4，-4.7；t 检验，p=0.0002）；PVR 平均降低 339dyn.sec/cm5（95%CL=-454，- 223；t 检验，p＜0.001）。值得注意的是本研究为非对照的开放性研究，上述数据应审慎解读。

合用依前列醇的患者

通过 AC-052-355（BREATHE-2）和 AC-052-356（BREATHE-3）两项研究考察了本品与 依前列醇的联合用药。AC-052-355 是针对 33 名合用依前列醇的重度肺动脉高压患者进行的 多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的临床试验。AC-052-356 是针对儿科患者的开 放、非对照的临床试验。19 名儿科患者中有 10 名在 12 周试验过程合用了本品与依前列醇。 儿童及成人患者合用本品与依前列醇时均耐受良好。 肺动脉高压儿童患者 在肺动脉高压儿童患者中进行了一项开放性非对照研究（AC-052-356[BREATHE-3]）， 该研究纳入了19例肺动脉高压儿童患者（原发性肺动脉高压10例，先天性心脏病相关肺动脉 高压9例）对波生坦治疗进行评价。该研究主要设计为药物代谢动力学研究（见【药代动力 学】）。患者根据体重分为3组，并给予不同的剂量治疗12周。具体给药剂量方案如下：

每组中有半数患者已经静脉应用依前列醇治疗，在整个研究过程中依前列醇的剂量保持 不变。患儿的年龄为3 - 15岁。基线水平处于WHO功能II级的患儿15例（79%)、III级4例（21%）。

对17例患儿进行血液动力学检测。与基线水平相比，心脏指数平均增加0.5 L/min/m2 ，而 平均肺动脉压力平均降低8 mmHg，肺血管阻力平均下降389 dyn·sec·cm-5 。无论是否给予依 前列醇，这些血液动力学较基线水平的改善程度相似。第12周时的运动参数较基线水平的改 变是高度变异的，且均不显著。

对充血性心力衰竭无疗效

全可利在伴有左心室功能紊乱的充血性心力衰竭患者中的治疗无效。在国外两项临床研 究中，1613 例 NYHA 分级为 III-IV、左心室射血分数<35%，使用利尿剂、ACE 抑制剂和其 它治疗的心力衰竭受试者随机使用安慰剂或全可利（62.5mg 每日两次至 125mg 耐受剂量每 日两次），并随访至 70 周。结果显示，全可利治疗在患者的总体评估（主要终点）或死亡率 方面没有获益。但是，在波生坦开始使用后的第 4 周到第 8 周因心力衰竭住院的情况更加常 见。在严重慢性心力衰竭患者参加的安慰剂对照试验中发现，在开始使用全可利治疗的第 4- 8 周，因 CHF 相关的体重增加和加重的下肢水肿而住院的发生率增高。患者需要进行利尿， 体液管理或因心衰失代偿而住院治疗。

主要对健康受试者进行了波生坦的药代动力学研究。

在健康受试者中，本品显示与剂量和时间相关的药代动力学。随着静脉给药剂量的增加 以及时间的推移，本品的清除率和分布容积随之下降。口服给药剂量不超过 500mg 时，系 统暴露量与剂量呈比例关系。更高口服剂量时，Cmax和 AUC 增加的比例低于剂量增加比例。

多次给药时，波生坦血浆浓度可逐渐下降至单次给药后的 50%-65%。出现这种下降的 原因可能是肝酶代谢时的自身诱导所致。本品可在 3-5 天内达到稳态。

波生坦与血浆蛋白（>98%）主要是白蛋白高度结合。波生坦不能穿透红细胞。

还不清楚波生坦的药代动力学是否受性别、体重、种族或年龄的影响。

下表为肺动脉高压患者的药代动力学参数总结。

数据以算术平均值表示（及 95%置信区间），而 tmax以中位数（及范围）表示。数据来 自以 125mg、b.i.d.维持剂量至少治疗 2 周的肺动脉高压患者。

吸收：波生坦的绝对生物利用度约为 50%，且不受食物影响。口服给药后 3-5 小时达到 最高血浆浓度。目前已有成人肺动脉高压患者的口服和静脉给药的药代动力学数据。数据显 示波生坦在成人肺动脉高压患者中的暴露量约为健康成人受试者的 2 倍。

分布：本品的分布容积约为 18L，清除率约为 8L/h。波生坦与血浆蛋白（>98%）主要 是白蛋白高度结合。波生坦不能穿透红细胞。

代谢：波生坦在肝脏通过细胞色素 P450同工酶 CYP3A4 和 CYP2C9 代谢。人血浆中可 分离出三种波生坦代谢物。其中只有一种代谢物 Ro 48-5033 具有药理活性。该活性代谢物 在成人患者中的暴露量高于健康受试者，且占波生坦效用最高可达 25%。明确有胆汁郁积的 患者，其活性代谢物的暴露量可能会增加。

排泄：波生坦主要通过胆汁清除。终末消除半衰期（t1/2）为 5.4 小时。

特殊人群及特殊状况

儿童：根据体重对肺动脉高压患儿进行单次和多次口服给药的药代动力学研究（见【临 床试验】）。波生坦的暴露量可随时间推移而下降，方式与本品已知的自身诱导特性一致。接 受 31.25mg、62.5mg、125mg，每日 2 次剂量治疗的儿科患者，其波生坦平均 AUC 值（CV%） 分别为 3496（49）、5428（79）和 6124（27）ng.h/ml，而接受 125mg b.i.d.剂量治疗的成年 患者的平均 AUC 值为 8149（47）ng.h/ml。波生坦在 10 – 20 kg、20 – 40kg 和> 40kg 患儿血 药浓度达稳态时，血药浓度分别为成年患者的 43%、67%和 75%。

老年人：尚未对年龄超过 65 周岁的患者进行波生坦的药代动力学评价。

性别：本品的药代动力学参数与性别之间未见明显关联或倾向。

肝功能不全者：轻度肝功能损害（Child-Pugh 分级为 A）患者的药代动力学无明显变化。 轻度肝损伤患者的稳态波生坦 AUC 比与健康志愿者高 9%，其主要代谢物 Ro 48-5033 的稳 态 AUC 高 33%。

在一项研究中研究了中度肝功能受损（Child-Pugh B 级）对波生坦及其主要代谢物 Ro 48-5033 的药代动力学的影响，该项研究包含 5 名伴有 Child-Pugh B 级肝损伤和门静脉高压 的肺动脉高压患者以及 3 名正常肝功能的其它原因肺动脉高压患者。在 Child-Pugh B 级肝 损伤患者中，波生坦稳态 AUC 均值（95% CI）为 360 (212-613) ng.h/mL，即高于肝功能正 常患者 4.7 倍（波生坦：AUC 均值[95% CI]：76.1 [9.07-638] ng.h/mL）；活性代谢物 Ro 48- 5033 的 AUC 均值（95% CI）为 106 (58.4-192) ng.h/mL，即高于肝功能正常患者 12.4 倍（Ro 48-5033：AUC 均值[95% CI] 8.57 [1.28-57.2] ng.h/ml）。尽管患者数有限并且有较高的差异 性，但这些数据仍表明在中度肝功能受损（Child-Pugh B 级）患者中波生坦及其主要代谢物 Ro 48-5033 暴露量明显增加。

在 Child-Pugh C 级肝功能损害的患者中没有进行波生坦的药物代谢动力学研究。全可利 在中度至重度肝损伤患者，即 Child-Pugh B 级或 C 级患者中禁用。

 肾功能不全者：相比肾功能正常的志愿者，重度肾功能受损患者（肌酐清除率为 15- 30mL/min）波生坦的血浆浓度约减少 10%，三种代谢物的血浆浓度增加约 2 倍。因为低于 使用剂量 3%的药物经尿排出，故肾功能受损的患者无需调整剂量。根据波生坦的物理化学 性质和高度蛋白结合率，预期其在透析的过程中不会被显著清除。