注射用培美曲塞二钠

适用于与顺铂联合治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。

培美曲塞只能用于静脉滴注，溶液配制必须按照“静脉滴注溶液配制”的说明进行。培美曲塞联合顺铂用于治疗恶性胸膜间皮瘤的推荐剂量为每21天500mg/m²，滴注10分钟以上，21天为一周期，在每周期第一天使用。顺铂的推荐剂量为75mg/m²，滴注超过2小时，应在培美曲塞给药结束30分钟后再给予顺铂滴注。接受顺铂治疗要有水化方案。具体可参见顺铂说明书。
预服药物
皮质类固醇：未预服皮质类固醇药物的患者，应用培美曲塞皮疹发生率较高。
预服地塞米松（或相似药物）可以降低皮肤反应发生率及其严重程度。给药方法为地塞米松4mg口服每日2次，培美曲塞给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。
维生素补充：为减少毒性反应，培美曲塞治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂。服用时间为第一次给予培美曲塞治疗开始前7天至少服用5次日剂量叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后一次培美曲塞给药后21天可停服。患者还需在第一次培美曲塞给药前7天内肌肉注射维生素B₁₂一次，之后每3个周期肌注一次，以后维生素B₁₂给药可与培美曲塞用药在同一天进行。叶酸给药剂量为350~1000μg，常用剂量是400μg；维生素B₁₂剂量1000μg。（参见【注意事项】中“警告”部分。）
实验室检查监测
所有准备接受培美曲塞治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查，给药后需监测血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第8天和第15天需检查上述项目。患者必须在中性粒细胞≥1500/mm³，血小板≥100,000/mm³、肌酐清除率≥45mL/min时，才能开始培美曲塞治疗。每周期治疗需进行肝功能和肾功能的生化检查。
推荐剂量调整方法
根据既往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性进行剂量调整。患者如果21天周期仍未从不良反应中恢复，治疗应延迟进行。等待患者恢复后，按照表1、表2、表3的要求进行治疗。
表1：出现血液学毒性时培美曲塞（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整
如果患者发生≥3度的非血液学毒性（不包括神经毒性）时（不包括3度氨基转移酶上升），应停止培美曲塞治疗，直至恢复到治疗前水平或稍低于治疗前水平。再次开始治疗，按照表2的要求进行治疗。
表2：出现非血液学毒性时培美曲塞（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整^{a, b}

	培美曲塞剂量(mg/m2)	顺铂剂量(mg/m2)
除粘膜炎之外的任何3度c或4度非血液学毒性	原剂量的75%	原剂量的75%
需要住院的腹泻（不分级别）或3度、4度腹泻	原剂量的75%	原剂量的75%
3度或4度粘膜炎	原剂量的50%	原剂量的100%

a NCI的CTC标准；b 不包括神经毒性；c 不包括3度氨基转移酶升高。
在患者出现神经毒性时，培美曲塞和顺铂的剂量调整见表3。如果出现3度或4度神经毒性，应停止治疗。
表3：神经毒性所致培美曲塞（单药或联合用药）和顺铂的剂量调整

CTC分级	培美曲塞剂量(mg/m2)	顺铂剂量(mg/m2)
0-1	原剂量的100%	原剂量的100%
2	原剂量的100%	原剂量的50%

如果患者经历两次剂量调整后，再次出现3/4度血液学或非血液学毒性（不包括3度氨基转移酶升高），应停止培美曲塞治疗，如果出现3度或4度神经毒性，应立即停止治疗。
肾功能不全的患者：只要患者肌酐清除率≥45mL/min，按照所有患者的剂量调整方法进行，无特殊剂量调整方法。肌酐清除率＜45mL/min的剂量调整方法尚未确定。因此，当按照Cockcroft-Gault公式计算或Tc99m-DPTA血清清除方法计算肾小球滤过率后算得的肌酐清除率＜45mL/min时，不应给予培美曲塞治疗。
男性：[140-年龄]×实际体重（kg）/[72×血清肌酐（mg/dL）]＝mL/min
女性：男性肌酐清除率×0.85
肌酐清除率＜80mL/min的患者，如果培美曲塞同时合并非甾体类抗炎药应用应提高警惕密切监测。（参见【药物相互作用】部分。）
肝功能不全的患者：培美曲塞不经肝脏代谢。肝功能不全的剂量调整参见表2。（参见【注意事项】中“肝功能不全的患者”部分。）
配药及给药注意事项
与其它有潜在毒性的抗肿瘤药一样，处置与配制培美曲塞时需特别小心，建议使用手套。如果培美曲塞注射液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果培美曲塞注射液接触到粘膜，用水彻底清洗。处置抗癌药目前没有统一的推荐标准。培美曲塞不是发泡糜烂剂，无特效解毒剂。到目前为止，有几例培美曲塞注射液外渗的报告，但研究者均认为并不严重。培美曲塞外渗处理可按照对非糜烂剂处理的常规方法进行。
静脉滴注溶液的配制
1、配制过程应无菌操作。
2、计算培美曲塞用药剂量及用药支数。每支药品含有500mg培美曲塞。
3、每支药品用20mL的0.9%氯化钠注射液（无防腐剂）溶解成浓度为25mg/mL的培美曲塞溶液，慢慢旋转直至粉未完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值为6.8~7.8。且溶液需要进一步稀释。
4、静脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化：如果有异样，不能滴注。
5、培美曲塞溶液配好后应用0.9%氯化钠注射液（无防腐剂）稀释至100mL，静脉滴注超过10分钟。
6、配好的培美曲塞溶液，置于冰箱冷藏或置于室温，无需避光，其物理及化学特性24小时内保持稳定。按照上述方法配制的培美曲塞溶液，不含抗菌防腐剂。不用部分丢弃。培美曲塞只建议用0.9%氯化钠注射液（不含防腐剂）溶解稀释。培美曲塞不能溶于含有钙的稀释剂，包括林格氏乳酸盐注射液和林格氏注射液。其他稀释液和其他药物与培美曲塞能否混合尚未确定，因此不推荐使用。

禁用于对培美曲塞或药品其他成份有严重过敏史的患者。

妊娠：妊娠妇女接受培美曲塞治疗可能对胎儿有害。妊娠6~15天的小鼠，静脉予以0.2mg/kg（0.6mg/m²）或5mg/kg（15mg/m²）培美曲塞，有胎儿毒性并能致畸。给予小鼠0.2mg/kg剂量（大约为人类推荐剂量的1/833）培美曲塞即可引起胎儿畸形（距骨和头颅骨的不完全骨化），5mg/kg时可导致腭裂（相当于人类推荐剂量的1/33）。胚胎毒性主要表现于胚胎死亡率增加，同时胚胎发育迟缓。
没有有关妊娠妇女接受培美曲塞治疗的研究，因此建议患者避孕。如果在妊娠期间使用了培美曲塞或患者在使用培美曲塞期间怀孕，应告知可能对胎儿的潜在危险。
哺乳：培美曲塞或其代谢产物是否能从乳汁中分泌尚未确定。但是培美曲塞可能对吃奶的婴儿有潜在严重危害，接受培美曲塞治疗的母亲应停止哺乳。

按照所有患者的剂量调整方法进行，无需特殊方案（参见【药代动力学】中“特殊人群”部分）。

仅有几例培美曲塞药物过量的报告。报告的主要不良反应为中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、粘膜炎和皮疹。可预料到的药物过量并发症主要有骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血。另外，也可能出现伴随或不伴随发热的的感染、腹泻和粘膜炎。一旦发生药物过量，应立即在医生指导下采取合适医疗措施。
临床研究中，如果出现3天以上4度白细胞减少或3天以上4度中性粒细胞减少，可以使用甲酰四氢叶酸，如果出现4度血小板减少或3度血小板减少相关的出血或3/4度粘膜炎，应立即使用甲酰四氢叶酸。甲酰四氢叶酸的推荐使用剂量和方法是：静脉给药，第一次剂量100mg/m²，以后50mg/m²，每6小时一次，连用8天。
通过透析解除培美曲塞过量的作用尚未确定。

尚无中国人使用培美曲塞的药代动力学数据。
国外文献资料显示：培美曲塞药代动力学评价在426例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2~838mg/m²，静脉内给药，输注时间为10分钟以上。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24小时内，70%~90%的培美曲塞还原成原药形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为91.8mL/min（肌酐消除率是90mL/min），对于肾功能正常的患者，体内半衰期为3.5小时。随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积（AUC）和最高血浆浓度（C_max）会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数，培美曲塞稳态分布容积为16.1升。体外研究显示，培美曲塞血浆蛋白结合率约为81%，且不受肾功能影响。
特殊人群
培美曲塞特殊人群中的药代动力学研究为在总计400例国外患者中的单组研究。
老年人：对于年龄为26~80岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。
性别：男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。
种族：高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西方患者之间药代动力学参数规范的统计学对照报告，但仍可说明两者的绝对剂量参数值是基本相似的，而且没有显著临床差异。
肝功能不全的患者：AST、ALT和总胆红素升高，不影响培美曲塞的药代动力学。但是，未进行肝损害患者药代动力学研究。（参见【注意事项】中“肝功能不全的患者”部分）。
肾功能不全的患者：总计127例肾功能不全患者进行了培美曲塞药代动力学研究。如果同时合并顺铂治疗，随着肾功能降低，培美曲塞的血浆清除率降低，而全身暴露剂量增加。将培美曲塞全身总暴露量（AUC）与100mL/min的肌酐清除率比较，当肌酐清除率分别为45、50和80mL/min时，全身总暴露量增加65%、54%和13%。（参见【用法用量】和【注意事项】中“警告”部分）