企业版药品说明书数据库，支持高级检索，历史版本查阅，PDF图文对照，点击体验！ 
度伐利尤单抗注射液
核准日期： 2019-12-06
修改日期： 2020-08-17;2021-03-08;2021-07-12;2022-08-15;2022-11-10;2023-01-03;2023-02-07
通用名称: 度伐利尤单抗注射液
英文名称: Durvalumab Injection
商品名称: 英飞凡/IMFINZI
【成分】 活性成份：度伐利尤单抗。度伐利尤单抗是采用中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达制备的抗程序性死亡受体-配体1(PD-L1)人源化单克隆抗体(IgG1 κ型)。
辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、α,α-海藻糖二水合物、聚山梨酯80和注射用水
辅料：L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐一水合物、α,α-海藻糖二水合物、聚山梨酯80和注射用水
【性状】 本品为澄清至乳浊，无色至微黄色液体。
【适应症】 不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)：本品适用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、Ⅲ期 NSCLC患者的治疗。
该适应症是基于PACIFIC临床研究的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于PACIFIC-5试验证实本品在中国人群的临床获益(见[临床试验])。
广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)：本品联合依托泊苷和卡铂或顺铂，作为ES-SCLC成人患者的一线治疗。
该适应症是基于PACIFIC临床研究的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于PACIFIC-5试验证实本品在中国人群的临床获益(见[临床试验])。
广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)：本品联合依托泊苷和卡铂或顺铂，作为ES-SCLC成人患者的一线治疗。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
度伐利尤单抗单药和度伐利尤单抗联合化疗给药的推荐剂量见表1。
度伐利尤单抗的给药方式为静脉输注，输注时间需超过60分钟。
表1 度伐利尤单抗的推荐剂量
1 体重在30kg或以下的患者必须接受基于体重的给药，即度伐利尤单抗20mg/kg联合化疗每3周(21天)1次，持续4个周期，继之以20mg/kg每4周1次单药治疗，直至体重增加至大于30kg。
2 同一天化疗给药前进行度伐利尤单抗给药。当度伐利尤单抗与化疗联合给药时，化疗药物给药信息参见依托泊苷和卡铂或顺铂说明书。
不建议剂量增加或减少。基于个体安全性和耐受性，可能需要暂停或终止给药。
免疫介导的不良反应的治疗指导原则请见表2(见[注意事项])。
表2 推荐的度伐利尤单抗治疗调整和部分不良反应的治疗建议
a 不良事件通用术语标准(版本4.03)。ALT：丙氨酸氨基转移酶，AST：天门冬氨酸氨基转移酶，ULN：正常值上限。
b 如果糖皮质激素治疗后2～3天内未改善，应立即开始其它免疫抑制疗法。痊愈后(0级)，应开始逐渐降低糖皮质激素剂量，并持续治疗至少大于1个月。
c 如果不良反应在30天内未缓解至≤1级或出现呼吸功能不全体征，则永久终止本品治疗。
对于疑似免疫介导的不良反应，应进行充分评价，以确定病因或排除其他病因。应根据不良反应的严重度暂停本品给药并给予糖皮质激素。如免疫介导的不良反应恶化或未好转，考虑增加糖皮质激素剂量和/或使用其它全身性免疫抑制剂。免疫介导的不良反应好转至≤1级后，应开始逐渐降低糖皮质激素剂量并持续治疗至少1个月。本品暂停给药后，如果免疫介导的不良反应好转至≤1级，并且糖皮质激素剂量减少至≤10mg泼尼松或等效药物/天，则可在12周内重新开始本品治疗。对于复发性3级(重度)免疫介导的不良反应和任何4级(危及生命的)免疫介导的不良反应(激素替代治疗后得到控制的内分泌疾病除外)，应永久终止本品治疗。
对于非免疫介导的不良反应，发生2级和3级不良反时考虑暂停本品治疗，直至不良反应恢复至≤1级或基线。发生4级不良反应(4级实验室异常除外，终止治疗的决定应基于伴随的临床体征/症状和临床判断)时，应终止本品治疗。
特殊人群
肾功能损害
对于轻度或中度肾功能损害患者，不建议调整本品剂量。重度肾功能损害患者的数据有限，无法得出该人群的结论(见[药代动力学})。
肝功能损害
来自中度和重度肝功能损害患者的数据有限。由于肝脏不是度伐利尤单抗的主要清除途径，因此预期度伐利尤单抗在肝功能损害患者体内的暴露量不会产生变化，不建议肝功能损害患者调整本品剂量(见[药代动力学])。
配制和给药
配制
在溶液和容器允许的情况下，给药前目视检查制剂是否存在颗粒物和变色。如果观察到瓶内溶液混浊、变色或含可见异物，应丢弃。
·请勿摇晃药瓶。
·从本品药瓶中抽取所需体积，转移至含有0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的静脉输液袋中。通过轻轻翻转混合稀释溶液。不得摇动溶液。稀释溶液的最终浓度应在1mg/mL和15mg/mL之间。
·丢弃部分使用或空的药瓶。
输液的贮藏
·本品不含防腐剂。
·制备后应立即给予输液。如不能立即给予输液，并且需要贮藏，则从药瓶刺穿到开始给药的总时间不应超过：
●2℃～8℃冰箱中28天
●室温25℃下8小时
·请勿冷冻。
·不得振荡。
给药
·输液采用带有无菌、低蛋白结合率的0.2或0.22微米管内滤器的静脉输液管输注，输注时间大于60分钟。
·不得采用相同输液线与其他药物合并用药。
度伐利尤单抗的给药方式为静脉输注，输注时间需超过60分钟。
表1 度伐利尤单抗的推荐剂量
| 适应症 | 度伐利尤单抗推荐剂量 | 治疗持续时间 |
| 不可切除的Ⅲ期NSCLC | 体重大于30kg的患者：10mg/kg每2周一次 或 1500mg每4周1次 体重在30kg或以下的患者： 10mg/kg每2周1次 | 直至发生疾病进展，或出现不可耐受的毒性，或最多12个月 |
| ES-SCLC | 1500mg1联合化疗2每3周(21天)1次，持续4个周期，继之以1500mg每4周1次作为单药治疗 | 直至发生疾病进展或出现不可耐受的毒性 |
2 同一天化疗给药前进行度伐利尤单抗给药。当度伐利尤单抗与化疗联合给药时，化疗药物给药信息参见依托泊苷和卡铂或顺铂说明书。
不建议剂量增加或减少。基于个体安全性和耐受性，可能需要暂停或终止给药。
免疫介导的不良反应的治疗指导原则请见表2(见[注意事项])。
表2 推荐的度伐利尤单抗治疗调整和部分不良反应的治疗建议
| 不良反应 | 严重程度a | 度伐利尤单抗治疗调整 | 糖皮质激素治疗，除另有规定外 |
| 免疫介导性肺炎/间质性肺疾病 | 2级 | 暂停给药 | 开始泼尼松1～2mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量 |
| 3级或4级 | 永久停药 | 泼尼松1～2mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量 | |
| 免疫介导性肝炎 | 2级伴ALT或AST＞3-5×ULN和/或总胆红素＞1.5-3×ULN | 暂停给药 | 开始泼尼松1～2mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量 |
| 3级伴AST或ALT＞5-≤8×ULN或总胆红素＞3-≤5×ULN | |||
| 3级伴AST或ALT＞8×ULN或总胆红素＞5×ULN | 永久停药 | ||
| 同时发生ALT或AST＞3×ULN和总胆红素＞2×ULN，且无其他原因 | |||
| 免疫介导性结肠炎或腹泻 | 2级或3级 | 暂停给药 | 开始泼尼松1～2mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量 |
| 4级 | 永久停药 | ||
| 免疫介导性甲状腺功能亢进症、甲状腺炎 | 2-4级 | 暂停给药，直至临床上疾病稳定 | 对症治疗，见[不良反应] |
| 免疫介导性甲状腺功能减退 | 2-4级 | 无需调整 | 若出现临床指征，开始甲状腺激素替代治疗 |
| 免疫介导性肾上腺皮质功能不全或垂体炎/垂体功能减退症 | 2-4级 | 暂停给药，直至临床上疾病稳定 | 开始泼尼松1-2mg/天或等效药物治疗，之后根据临床指征逐渐降低剂量并使用激素替代治疗 |
| 免疫介导性Ⅰ型糖尿病 | 2-4级 | 无需调整 | 根据临床指征开始胰岛素治疗 |
| 免疫介导性肾炎 | 2级伴血清肌酐＞1.5-3×(ULN或基.线值) | 暂停给药 | 开始泼尼松1～2mg/kg天 或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量 |
| 3级伴血清肌酐＞3×基线值或＞3-6×ULN；4级伴血清肌酐＞6×ULN | 永久给药 | ||
| 免疫介导性皮疹或皮炎(包括类天疱疮) | 2级持续＞1周 | 暂停给药 | 开始泼尼松1～2mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量 |
| 3级 | |||
| 4级 | 永久停药 | ||
| 免疫介导性心肌炎 | 2-4级 | 永久停药 | 开始泼尼松2～4mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量b |
| 免疫介导性肌炎/多发性肌炎 | 2级或3级 | 暂停给药c | 开始泼尼松1～2mgkg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量 |
| 4级 | 永久停药 | ||
| 重症肌无力 | 2级 | 永久停药 | 开始泼尼松1～2mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量 |
| 任何级别伴呼吸功能不全或自主神经功能不全体征 | |||
| 3级或4级 | |||
| 输液相关反应 | 1级或2级 | 中断输注或减慢输注速率 | 可考虑预治疗，用于预防后续输液反应 |
| 3级或4级 | 永久停药 | ||
| 感染 | 3级或4级 | 暂停给药，直至临床上疾病稳定 | |
| 3级 | 暂停给药 | ||
| 其它免疫介导的不良反应 | 4级 | 永久停药 | 开始拔尼松1mg/kg/大～2mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量 |
b 如果糖皮质激素治疗后2～3天内未改善，应立即开始其它免疫抑制疗法。痊愈后(0级)，应开始逐渐降低糖皮质激素剂量，并持续治疗至少大于1个月。
c 如果不良反应在30天内未缓解至≤1级或出现呼吸功能不全体征，则永久终止本品治疗。
对于疑似免疫介导的不良反应，应进行充分评价，以确定病因或排除其他病因。应根据不良反应的严重度暂停本品给药并给予糖皮质激素。如免疫介导的不良反应恶化或未好转，考虑增加糖皮质激素剂量和/或使用其它全身性免疫抑制剂。免疫介导的不良反应好转至≤1级后，应开始逐渐降低糖皮质激素剂量并持续治疗至少1个月。本品暂停给药后，如果免疫介导的不良反应好转至≤1级，并且糖皮质激素剂量减少至≤10mg泼尼松或等效药物/天，则可在12周内重新开始本品治疗。对于复发性3级(重度)免疫介导的不良反应和任何4级(危及生命的)免疫介导的不良反应(激素替代治疗后得到控制的内分泌疾病除外)，应永久终止本品治疗。
对于非免疫介导的不良反应，发生2级和3级不良反时考虑暂停本品治疗，直至不良反应恢复至≤1级或基线。发生4级不良反应(4级实验室异常除外，终止治疗的决定应基于伴随的临床体征/症状和临床判断)时，应终止本品治疗。
特殊人群
肾功能损害
对于轻度或中度肾功能损害患者，不建议调整本品剂量。重度肾功能损害患者的数据有限，无法得出该人群的结论(见[药代动力学})。
肝功能损害
来自中度和重度肝功能损害患者的数据有限。由于肝脏不是度伐利尤单抗的主要清除途径，因此预期度伐利尤单抗在肝功能损害患者体内的暴露量不会产生变化，不建议肝功能损害患者调整本品剂量(见[药代动力学])。
配制和给药
配制
在溶液和容器允许的情况下，给药前目视检查制剂是否存在颗粒物和变色。如果观察到瓶内溶液混浊、变色或含可见异物，应丢弃。
·请勿摇晃药瓶。
·从本品药瓶中抽取所需体积，转移至含有0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的静脉输液袋中。通过轻轻翻转混合稀释溶液。不得摇动溶液。稀释溶液的最终浓度应在1mg/mL和15mg/mL之间。
·丢弃部分使用或空的药瓶。
输液的贮藏
·本品不含防腐剂。
·制备后应立即给予输液。如不能立即给予输液，并且需要贮藏，则从药瓶刺穿到开始给药的总时间不应超过：
●2℃～8℃冰箱中28天
●室温25℃下8小时
·请勿冷冻。
·不得振荡。
给药
·输液采用带有无菌、低蛋白结合率的0.2或0.22微米管内滤器的静脉输液管输注，输注时间大于60分钟。
·不得采用相同输液线与其他药物合并用药。
【不良反应】
安全性特征总结
度伐利尤单抗单药治疗的安全性基于3006例多种类型肿瘤患者的汇总数据。度伐利尤单抗给药剂量为10mg/kg，每2周一次；或20mg/kg，每4周一次。最常见(＞10%)不良反应包括咳嗽/咳痰(21.5%)、腹泻(16.3%)、皮疹(16.0%)、发热(13.8%)、各种上呼吸道感染(13.5%)、腹痛(12.7%)、瘙痒症(10.8%)和甲状腺功能减退症(10.1%)。
度伐利尤单抗与化疗联合治疗的安全性基于265例SCLC患者的数据。度伐利尤单抗的给药剂量为1500mg每3周一次，与化疗联合治疗，继之以单药治疗，每4周一次。最常见(＞20%)不良反应包括中性粒细胞减少症(48.7%)、贫血(38.5%)、恶心(33.6%)、疲乏(32.1%)、脱发(31.3%)、血小板减少症(21.1%)和白细胞减少症(20.0%)。
不良反应列表
单药治疗安全性数据集和CASPIAN研究中度伐利尤单抗与化疗联合治疗患者中不良反应发生率请见表3。药物不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。各系统器官分类中，药物不良反应按发生频率降序呈现。各不良反应的相应发生频率分类定义如下：十分常见(≥10%)、常见(1%～10%，含1%)、偶见(0.1%～1%，含0.1%)、罕见(0.01%～0.1%，含0.01%)、十分罕见(＜0.01%)、未知(根据已有数据无法估算)。各发生频率分组中，药物不良反应按严重性降序排列。
表3 接受度伐利尤单抗单药治疗和度伐利尤单抗与化疗联合治疗患者的药物不良反应
a 包括喉炎、鼻咽炎、扁桃体周围脓肿、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、扁桃体炎、气管支气管炎和上呼吸道感染。
b 包括肺部感染、耶氏肺孢子虫肺炎、感染性肺炎、腺病毒性肺炎、细菌性肺炎、巨细胞病毒肺炎、嗜血杆菌性肺炎、肺炎球菌性肺炎、链球菌性肺炎、念珠菌性肺炎和军团菌性肺炎。
c 包括致死性结局。
d 包括牙龈炎、口腔感染、牙周炎、牙髓炎、牙脓肿和牙齿感染。
e 包括中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数降低。
f 包括血小板减少症和血小板计数降低。
g 包括白细胞减少症和白细胞计数降低。
h 包括自身免疫性甲状腺功能减退症、甲状腺功能减退症。
i 包括甲状腺功能亢进症和巴西多氏病。
j 包括自身免疫性甲状腺炎、甲状腺炎和亚急性甲状腺炎。
k 在汇总数据集外的阿斯利康申办的临床研究中，报告频率为罕见，无＞2级事件。
l 在汇总数据集外的正在进行的阿斯利康公司申办的临床研究中，报告频率为罕见，包括两起脑炎事件，一起为5级致死性事件(免疫介导性脑炎)，一起为2级事件(自身免疫性脑炎)。
m 包括脑膜炎和非感染性脑膜炎。
n 包括腹痛、下腹痛、上腹痛和腰肋疼痛。
o 包括结肠炎、肠炎、小肠结肠炎和直肠炎。
p 包括口腔黏膜炎和粘膜炎症。
q 包括胰腺炎和急性胰腺炎。
r 包括丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肝酶升高和转氨酶升高。
s 包括肝炎、自身免疫性肝炎、中毒性肝炎、肝细胞损伤、急性肝炎、肝毒性和免疫介导的肝炎。
t 包括红斑性发疹、全身皮疹、斑状皮疹、斑丘疹、丘疹样皮疹、皮疹瘙痒、脓疱疹、红斑、湿疹和皮疹。
u 包括全身性瘙痒和瘙痒症。
v 包括类天疱疮、大疱性皮炎和天疱疮。在已完成和正在进行的试验中，报告的频率为偶见。
w 在一项未纳入汇总数据的正在进行的申办临床研究中，一名接受度伐利尤单抗治疗的患者上观察到多发性肌炎(致死性)：该事件任何级别发生率均为罕见，3级或4级或5级发生率均为罕见。
x 包括自身免疫性肾炎、肾小管间质性肾炎、肾炎、肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎。
y 包括外周水肿和外周肿胀。
z 包括疲乏和乏力。
aa 包括输液相关反应和荨麻疹，在给药当日或给药后1天发生。
选定的不良反应描述
使用本品会与免疫介导的不良反应有关联。大多数免疫介导的不良反应(包括重度反应)在开始适当的药物治疗和/或治疗剂量调整后痊愈。下列免疫介导的不良反应的数据，是基于3006例患者的综合安全性数据库，其中包括PACIFIC研究和在不同实体瘤患者中实施的其他研究(研究的度伐利尤单抗适应症尚未被批准)。在所有研究中，度伐利尤单抗给药剂量为10mg/kg，每2周一次；20mg/kg，每4周一次；或1500mg，每3周或4周一次。如果度伐利尤单抗联合化疗与度伐利尤单抗单药治疗之间在重要不良反应中存在临床相关差异，则详细呈现这些差异。下列不良反应的管理指导原则请见[用法用量]和[注意事项]。
免疫介导性肺炎
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库(n=3006例，包含多种肿瘤类型)中，92例(3.1%)患者发生免疫介导性肺炎，包括25例(0.8%)患者发生3级事件、2例(＜0.1%)患者发生4级事件，6例(0.2%)患者发生5级事件。至该事件发生的中位时间为55天(范围：2～785天)。92例患者中有69例接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)，2例患者还接受了英夫利西单抗治疗，1例患者还接受了环孢菌素治疗。38例患者终止度伐利尤单抗治疗。53例患者痊愈。
与综合安全性数据库中的其他患者的免疫介导性肺炎发生频率(1.8%)相比，在PACIFIC研究中，于研究开始前1～42天内完成同步化放疗的患者中免疫介导性肺炎的发生频率更高(9.9%)。
在PACIFIC研究中，(度伐利尤单抗治疗组n=475，安慰剂治疗组n=234)，度伐利尤单抗治疗组中47例(9.9%)患者发生免疫介导性肺炎，安慰剂治疗组中14例(6.0%)患者发生免疫介导性肺炎，包括度伐利尤单抗治疗组中9例(1.9%)患者发生3级事件vs.安慰剂治疗组中6例(2.6%)患者发生3级事件，以及度伐利尤单抗治疗组中4例(0.8%)患者发生5级事件vs.安慰剂治疗组中3例(1.3%)患者发生5级事件。至该事件发生的中位时间，度伐利尤单抗治疗组为46天(范围：2～342天)，安慰剂治疗组为57天(范围：26～253天)。度伐利尤单抗治疗组中，所有患者均接受全身性糖皮质激素治疗，包括30例接受高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)的患者，以及2例患者还接受英夫利西单抗治疗。安慰剂治疗组中，所有患者均接受全身性糖皮质激素治疗，包括12例接受高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)的患者，以及1例患者还接受环磷酰胺和他克莫司治疗。度伐利尤单抗治疗组中29例患者痊愈，安慰剂治疗组中6例患者痊愈。
免疫介导性肝炎
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，68例(2.3%)患者发生免疫介导性肝炎，包括35例(1.2%)患者发生3级事件，6例(0.2%)患者发生4级事件，4例(0.1%)患者发生5级事件(致死性)。至该事件发生的中位时间为33天(范围：3～333天)。68例患者中45例接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)。3例患者还接受了麦考酚酯治疗。9例患者终止度伐利尤单抗治疗。31例患者痊愈。
免疫介导性结肠炎
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，58例(1.9%)患者发生免疫介导性结肠炎或腹泻，包括9例(0.3%)患者发生3级事件和2例(＜0.1%)患者发生4级事件。至该事件发生的中位时间为70天(范围：1～394天)。58例患者中38例接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)。1例患者还接受英夫利西单抗治疗，1例患者还接受了麦考酚钠治疗。9例患者终止度伐利尤单抗治疗。43例患者痊愈。
免疫介导性内分泌疾病
免疫介导性甲状腺功能减退症
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，245例(8.2%)患者发生免疫介导性甲状腺功能减退症，包括4例(0.1%)患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为85天(范围：1～562天)。在245例患者中，240例患者接受激素替代疗法，6例患者接受高剂量糖皮质激素(每天至少40mg泼尼松或等效药物)治疗免疫介导性甲状腺功能减退症。无患者因免疫介导性甲状腺功能减退症终止度伐利尤单抗治疗。
免疫介导性甲状腺功能亢进症
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，50例(1.7%)患者发生免疫介导性甲状腺功能亢进症，无3级或4级病例。至该事件发生的中位时间为43天(范围：1～196天)。50例患者中46例接受药物治疗(甲巯咪唑、卡比马唑、丙基硫氧嘧啶、高氯酸钠、钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂)，11例患者接受全身性糖皮质激素治疗，该11例患者中4例接受高剂量全身性糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)。1例患者因免疫介导性甲状腺功能亢进症终止度伐利尤单抗治疗。39例患者痊愈。20例患者在发生甲状腺功能亢进症后出现甲状腺功能减退症。
免疫介导性甲状腺炎
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，12例(0.4%)患者发生免疫介导性甲状腺炎，包括2例(＜0.1%)患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为49天(范围：14～106天)。在12例患者中，10例患者接受激素替代治疗，1例患者接受高剂量糖皮质激素(每天至少40mg泼尼松或等效药物)。1例患者因免疫介导性甲状腺炎终止度伐利尤单抗治疗。3例患者在发生甲状腺炎后出现甲状腺功能减退症。
免疫介导性肾上腺皮质功能不全
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，14例(0.5%)患者发生免疫介导性肾上腺皮质功能不全，包括3例(＜0.1%)患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为146天(范围：20～547天)。14例患者全部接受全身性糖皮质激素治疗；该14例患者中4例接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)。所有患者均未因免疫介导性肾上腺皮质功能不全终止度伐利尤单抗治疗。3例患者痊愈。
免疫介导性1型糖尿病
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，1例(＜0.1%)患者发生3级免疫介导性1型糖尿病。至该事件发生的时间为43天。该患者恢复但伴有后遗症，需要长期接受胰岛素治疗，并因免疫介导性1型糖尿病永久终止度伐利尤单抗治疗。
免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，2例(＜0.1%)患者发生免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症，均为3级。至该事件发生的中位时间为44天和50天。2例患者均接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)，1例患者因免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症终止度伐利尤单抗治疗。
免疫介导性肾炎
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，14例(0.5%)患者发生免疫介导性肾炎，包括2例(＜0.1%)患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为71天(范围：4～393天)。9例患者接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)，1例患者接受了麦考酚钠治疗。5例患者终止度伐利尤单抗治疗。8例患者痊愈。
免疫介导性皮疹
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，50例(1.7%)患者发生免疫介导性皮疹或皮炎(包括类天疱疮)，包括12例(0.4%)患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为43天(范围：4～333天)。50例患者中23例接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)。3例患者终止度伐利尤单抗治疗。32例患者痊愈。
输液相关反应
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，49例(1.6%)患者发生输液相关反应，包括5例(0.2%)患者发生3级事件。无4级或5级事件。
实验室检查异常
在接受度伐利尤单抗单药治疗的患者中，由基线变为3级或4级实验室检查异常的患者比例如下：2.4%患者为丙氨酸氨基转移酶升高，3.6%患者为天门冬氨酸氨基转移酶升高，0.5%患者为血肌酐升高，5.7%患者为淀粉酶升高，5.6%患者为脂肪酶升高。由基线时TSH≤ULN变为TSH＞ULN(任何级别)的患者比例为18.8%，由基线时TSH≥正常值下限(LLN)变为TSH＜LLN(任何级别)的患者比例为18.1%。
在接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的患者中，由基线变为3级或4级实验室检查异常的患者比例如下：4.9%患者为丙氨酸氨基转移酶升高，4.6%患者为天门冬氨酸氨基转移酶升高，3.4%患者为血肌酐升高，4.8%患者为淀粉酶升高，8.1%患者为脂肪酶升高。由基线时TSH≤ULN变为TSH＞ULN(任何级别)的患者比例为17.7%，由基线时TSH≥LLN变为TSH＜LLN(任何级别)的患者比例为31.3%。
免疫原性
度伐利尤单抗单药治疗的免疫原性是基于2280例接受度伐利尤单抗10mg/kg每2周一次，或20mg/kg每4周一次单药治疗且可评价是否存在抗药抗体(ADA)的患者的汇总数据。69例(3.0%)患者的治疗中出现ADA检测呈阳性。在0.5%(12/2280)患者中检测到抗度伐利尤单抗的中和抗体(nAb)。ADA的存在对安全性不具有临床意义的影响。患者数量不足以确定ADA对疗效的影响。基于群体药代动力学(PK)分析，预期ADA阳性患者的暴露量略低，但与典型患者相比，PK暴露量减少程度不超过30%，认为无临床意义。
在CASPIAN研究中，201例患者接受度伐利尤单抗1500mg每3周给药一次联合化疗且可评价是否存在ADA，治疗中出现的ADA阳性患者数为0例(0%)。由于没有患者样本检测出治疗中出现的抗度伐利尤单抗ADA阳性，因此治疗中出现的ADA对度伐利尤单抗的PK、临床安全性和疗效的影响不可评价。
老年人
在老年(≥65岁)和年轻患者之间未报告总体安全性差异。75岁及以上NSCLC和ES-SCLC患者的数据有限。
度伐利尤单抗单药治疗的安全性基于3006例多种类型肿瘤患者的汇总数据。度伐利尤单抗给药剂量为10mg/kg，每2周一次；或20mg/kg，每4周一次。最常见(＞10%)不良反应包括咳嗽/咳痰(21.5%)、腹泻(16.3%)、皮疹(16.0%)、发热(13.8%)、各种上呼吸道感染(13.5%)、腹痛(12.7%)、瘙痒症(10.8%)和甲状腺功能减退症(10.1%)。
度伐利尤单抗与化疗联合治疗的安全性基于265例SCLC患者的数据。度伐利尤单抗的给药剂量为1500mg每3周一次，与化疗联合治疗，继之以单药治疗，每4周一次。最常见(＞20%)不良反应包括中性粒细胞减少症(48.7%)、贫血(38.5%)、恶心(33.6%)、疲乏(32.1%)、脱发(31.3%)、血小板减少症(21.1%)和白细胞减少症(20.0%)。
不良反应列表
单药治疗安全性数据集和CASPIAN研究中度伐利尤单抗与化疗联合治疗患者中不良反应发生率请见表3。药物不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。各系统器官分类中，药物不良反应按发生频率降序呈现。各不良反应的相应发生频率分类定义如下：十分常见(≥10%)、常见(1%～10%，含1%)、偶见(0.1%～1%，含0.1%)、罕见(0.01%～0.1%，含0.01%)、十分罕见(＜0.01%)、未知(根据已有数据无法估算)。各发生频率分组中，药物不良反应按严重性降序排列。
表3 接受度伐利尤单抗单药治疗和度伐利尤单抗与化疗联合治疗患者的药物不良反应
| 度伐利尤单抗单药治疗 | 度伐利尤单抗与化疗联合治疗 | |||||
| 任何级别(%) | 3～4级(%) | 任何级别(%) | 3～4级(%) | |||
| 感染及侵染类疾病 | ||||||
| 各种上呼吸道感染a | 十分常见 | 13.5 | 0.2 | 常见 | 9.1 | 0.4 |
| 感染性肺炎b.c | 常见 | 8.9 | 3.5 | 常见 | 5.7 | 1.9 |
| 口腔念珠菌病 | 常见 | 2.1 | 0 | 偶见 | 0.8 | 0 |
| 牙齿和口腔软组织感染d | 常见 | 1.7 | ＜0.1 | 常见 | 1.1 | 0 |
| 流行性感冒 | 常见 | 1.6 | ＜0.1 | 偶见 | 0.4 | 0 |
| 血液及淋巴系统疾病 | ||||||
| 中性粒细胞减少症e | 十分常见 | 48.7 | 29.1 | |||
| 贫血 | 十分常见 | 38.5 | 9.1 | |||
| 血小板减少症f | 十分常见 | 21.1 | 6.8 | |||
| 白细胞减少症症g | 十分常见 | 20.0 | 7.9 | |||
| 发热性中性粒细胞减少症 | 常见 | 6.4 | 5.3 | |||
| 全血细胞减少症 | 常见 | 3.0 | 1.5 | |||
| 免疫性血小板减少症c | 罕见 | ＜0.1 | ＜0.1 | |||
| 内分泌系统疾病 | ||||||
| 甲状腺功能减退症h | 十分常见 | 10.1 | 0.2 | 常见 | 9.4 | 0 |
| 甲状腺功能亢进症i | 常见 | 4.6 | 0 | 常见 | 9.8 | 0 |
| 甲状腺炎j | 偶见 | 0.8 | ＜0.1 | 常见 | 1.5 | 0 |
| 肾上腺功能不全 | 偶见 | 0.6 | ＜0.1 | 常见 | 1.1 | 0 |
| 1型糖尿病 | 罕见 | ＜0.1 | ＜0.1 | 偶见 | 0.8 | 0.8 |
| 垂体炎/垂体功能减退症 | 罕见 | ＜0.1 | ＜0.1 | |||
| 尿崩症 | 罕见 | ＜0.1 | ＜0.1 | |||
| 代谢及营养类疾病 | ||||||
| 食欲减退 | 十分常见 | 18.1 | 0.8 | |||
| 各类神经系统疾病 | ||||||
| 重症肌无力 | 罕见k | ＜0.1 | ||||
| 非感染性脑炎 | 未知i | |||||
| 脑膜炎m | 罕见 | ＜0.1 | ＜0.1 | |||
| 格林巴利综合征 | 未知 | |||||
| 心脏器官疾病 | ||||||
| 心肌炎 | 罕见 | ＜0.1 | ＜0.1 | |||
| 呼吸系統、胸及纵隔疾病 | ||||||
| 咳嗽/咳痰 | 十分常见 | 21.5 | 0.4 | 十分常见 | 14.7 | 0.8 |
| 非感染性肺炎c | 常见 | 3.8 | 0.9 | 常见 | 2.6 | 0.8 |
| 发音困难 | 常见 | 3.1 | ＜0.1 | 偶见 | 0.8 | 0 |
| 间质性肺疾病 | 偶见 | 0.6 | 01 | 偶见 | 0.8 | 0 |
| 胃肠系统疾病 | ||||||
| 腹泻 | 十分常见 | 16.3 | 0.6 | 常见 | 9.8 | 1.1 |
| 腹痛n | 十分常见 | 12.7 | 1.8 | 常见 | 8.7 | 0.4 |
| 结肠炎o | 偶见 | 0.9 | 0.3 | 偶见 | 0.8 | 0 |
| 恶心 | 十分常见 | 33.6 | 0.4 | |||
| 便秘 | 十分常见 | 16.6 | 0.8 | |||
| 呕吐 | 十分常见 | 14.7 | 0 | |||
| 口腔黏膜炎P | 常见 | 6.0 | 0.4 | |||
| 胰腺炎q | 偶见 | 0.2 | 0.2 | |||
| 肝胆系统疾病 | ||||||
| 天门冬氨酸氨基转移酶升高或丙氨酸氨基转移酶升高c，r | 常见 | 8.1 | 2.3 | 常见 | 8.7 | 1.9 |
| 肝炎c，s | 常见 | 0.8 | 0.4 | 常见 | 1.9 | 1.1 |
| 皮肤及皮下组织类疾病 | ||||||
| 皮疹t | 十分常见 | 16.0 | 0.6 | 常见 | 9.4 | 0 |
| 瘙痒症u | 十分常见 | 10.8 | ＜0.1 | 常见 | 7.5 | 0 |
| 盗汗 | 常见 | 1.6 | ＜0.1 | 偶见 | 0.4 | 0 |
| 皮炎 | 偶见 | 0.7 | ＜0.1 | 常见 | 1.5 | 0 |
| 脱发类天疱疮v | 罕见 | ＜0.1 | 0 | 十分常见 | 31.3 | 1.1 |
| 各种肌肉骨骼及结蹄组织疾病 | ||||||
| 肌痛 | 常见 | 5.9 | ＜0.1 | 常见 | 3.4 | 0 |
| 肌炎 | 偶见 | 0.2 | ＜0.1 | |||
| 多发性肌炎 | 罕见w | ＜0.1 | ＜0.1 | |||
| 肾脏及泌尿系统疾病 | ||||||
| 血肌酐升高 | 常见 | 3.5 | ＜0.1 | 常见 | 1.9 | 0 |
| 排尿困难 | 常见 | 1.3 | 0 | 常见 | 1.9 | 0 |
| 肾炎x | 偶见 | 0.3 | ＜0.1 | |||
| 全身性疾病及给药部位各种反应 | ||||||
| 发热 | 十分常见 | 13.8 | 0.3 | 常见 | 8.3 | 0 |
| 外周水肿y | 常见 | 9.7 | 0.3 | 常见 | 6.4 | 0.8 |
| 疲乏z | 十分常见 | 32.1 | 3.4 | |||
| 各类损伤、中毒及操作并发症 | ||||||
| 输液相关反应aa | 常见 | 1.6 | 0.2 | 常见 | 1.9 | 0.4 |
b 包括肺部感染、耶氏肺孢子虫肺炎、感染性肺炎、腺病毒性肺炎、细菌性肺炎、巨细胞病毒肺炎、嗜血杆菌性肺炎、肺炎球菌性肺炎、链球菌性肺炎、念珠菌性肺炎和军团菌性肺炎。
c 包括致死性结局。
d 包括牙龈炎、口腔感染、牙周炎、牙髓炎、牙脓肿和牙齿感染。
e 包括中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数降低。
f 包括血小板减少症和血小板计数降低。
g 包括白细胞减少症和白细胞计数降低。
h 包括自身免疫性甲状腺功能减退症、甲状腺功能减退症。
i 包括甲状腺功能亢进症和巴西多氏病。
j 包括自身免疫性甲状腺炎、甲状腺炎和亚急性甲状腺炎。
k 在汇总数据集外的阿斯利康申办的临床研究中，报告频率为罕见，无＞2级事件。
l 在汇总数据集外的正在进行的阿斯利康公司申办的临床研究中，报告频率为罕见，包括两起脑炎事件，一起为5级致死性事件(免疫介导性脑炎)，一起为2级事件(自身免疫性脑炎)。
m 包括脑膜炎和非感染性脑膜炎。
n 包括腹痛、下腹痛、上腹痛和腰肋疼痛。
o 包括结肠炎、肠炎、小肠结肠炎和直肠炎。
p 包括口腔黏膜炎和粘膜炎症。
q 包括胰腺炎和急性胰腺炎。
r 包括丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肝酶升高和转氨酶升高。
s 包括肝炎、自身免疫性肝炎、中毒性肝炎、肝细胞损伤、急性肝炎、肝毒性和免疫介导的肝炎。
t 包括红斑性发疹、全身皮疹、斑状皮疹、斑丘疹、丘疹样皮疹、皮疹瘙痒、脓疱疹、红斑、湿疹和皮疹。
u 包括全身性瘙痒和瘙痒症。
v 包括类天疱疮、大疱性皮炎和天疱疮。在已完成和正在进行的试验中，报告的频率为偶见。
w 在一项未纳入汇总数据的正在进行的申办临床研究中，一名接受度伐利尤单抗治疗的患者上观察到多发性肌炎(致死性)：该事件任何级别发生率均为罕见，3级或4级或5级发生率均为罕见。
x 包括自身免疫性肾炎、肾小管间质性肾炎、肾炎、肾小球肾炎和膜性肾小球肾炎。
y 包括外周水肿和外周肿胀。
z 包括疲乏和乏力。
aa 包括输液相关反应和荨麻疹，在给药当日或给药后1天发生。
选定的不良反应描述
使用本品会与免疫介导的不良反应有关联。大多数免疫介导的不良反应(包括重度反应)在开始适当的药物治疗和/或治疗剂量调整后痊愈。下列免疫介导的不良反应的数据，是基于3006例患者的综合安全性数据库，其中包括PACIFIC研究和在不同实体瘤患者中实施的其他研究(研究的度伐利尤单抗适应症尚未被批准)。在所有研究中，度伐利尤单抗给药剂量为10mg/kg，每2周一次；20mg/kg，每4周一次；或1500mg，每3周或4周一次。如果度伐利尤单抗联合化疗与度伐利尤单抗单药治疗之间在重要不良反应中存在临床相关差异，则详细呈现这些差异。下列不良反应的管理指导原则请见[用法用量]和[注意事项]。
免疫介导性肺炎
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库(n=3006例，包含多种肿瘤类型)中，92例(3.1%)患者发生免疫介导性肺炎，包括25例(0.8%)患者发生3级事件、2例(＜0.1%)患者发生4级事件，6例(0.2%)患者发生5级事件。至该事件发生的中位时间为55天(范围：2～785天)。92例患者中有69例接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)，2例患者还接受了英夫利西单抗治疗，1例患者还接受了环孢菌素治疗。38例患者终止度伐利尤单抗治疗。53例患者痊愈。
与综合安全性数据库中的其他患者的免疫介导性肺炎发生频率(1.8%)相比，在PACIFIC研究中，于研究开始前1～42天内完成同步化放疗的患者中免疫介导性肺炎的发生频率更高(9.9%)。
在PACIFIC研究中，(度伐利尤单抗治疗组n=475，安慰剂治疗组n=234)，度伐利尤单抗治疗组中47例(9.9%)患者发生免疫介导性肺炎，安慰剂治疗组中14例(6.0%)患者发生免疫介导性肺炎，包括度伐利尤单抗治疗组中9例(1.9%)患者发生3级事件vs.安慰剂治疗组中6例(2.6%)患者发生3级事件，以及度伐利尤单抗治疗组中4例(0.8%)患者发生5级事件vs.安慰剂治疗组中3例(1.3%)患者发生5级事件。至该事件发生的中位时间，度伐利尤单抗治疗组为46天(范围：2～342天)，安慰剂治疗组为57天(范围：26～253天)。度伐利尤单抗治疗组中，所有患者均接受全身性糖皮质激素治疗，包括30例接受高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)的患者，以及2例患者还接受英夫利西单抗治疗。安慰剂治疗组中，所有患者均接受全身性糖皮质激素治疗，包括12例接受高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)的患者，以及1例患者还接受环磷酰胺和他克莫司治疗。度伐利尤单抗治疗组中29例患者痊愈，安慰剂治疗组中6例患者痊愈。
免疫介导性肝炎
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，68例(2.3%)患者发生免疫介导性肝炎，包括35例(1.2%)患者发生3级事件，6例(0.2%)患者发生4级事件，4例(0.1%)患者发生5级事件(致死性)。至该事件发生的中位时间为33天(范围：3～333天)。68例患者中45例接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)。3例患者还接受了麦考酚酯治疗。9例患者终止度伐利尤单抗治疗。31例患者痊愈。
免疫介导性结肠炎
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，58例(1.9%)患者发生免疫介导性结肠炎或腹泻，包括9例(0.3%)患者发生3级事件和2例(＜0.1%)患者发生4级事件。至该事件发生的中位时间为70天(范围：1～394天)。58例患者中38例接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)。1例患者还接受英夫利西单抗治疗，1例患者还接受了麦考酚钠治疗。9例患者终止度伐利尤单抗治疗。43例患者痊愈。
免疫介导性内分泌疾病
免疫介导性甲状腺功能减退症
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，245例(8.2%)患者发生免疫介导性甲状腺功能减退症，包括4例(0.1%)患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为85天(范围：1～562天)。在245例患者中，240例患者接受激素替代疗法，6例患者接受高剂量糖皮质激素(每天至少40mg泼尼松或等效药物)治疗免疫介导性甲状腺功能减退症。无患者因免疫介导性甲状腺功能减退症终止度伐利尤单抗治疗。
免疫介导性甲状腺功能亢进症
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，50例(1.7%)患者发生免疫介导性甲状腺功能亢进症，无3级或4级病例。至该事件发生的中位时间为43天(范围：1～196天)。50例患者中46例接受药物治疗(甲巯咪唑、卡比马唑、丙基硫氧嘧啶、高氯酸钠、钙通道阻滞剂或β受体阻滞剂)，11例患者接受全身性糖皮质激素治疗，该11例患者中4例接受高剂量全身性糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)。1例患者因免疫介导性甲状腺功能亢进症终止度伐利尤单抗治疗。39例患者痊愈。20例患者在发生甲状腺功能亢进症后出现甲状腺功能减退症。
免疫介导性甲状腺炎
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，12例(0.4%)患者发生免疫介导性甲状腺炎，包括2例(＜0.1%)患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为49天(范围：14～106天)。在12例患者中，10例患者接受激素替代治疗，1例患者接受高剂量糖皮质激素(每天至少40mg泼尼松或等效药物)。1例患者因免疫介导性甲状腺炎终止度伐利尤单抗治疗。3例患者在发生甲状腺炎后出现甲状腺功能减退症。
免疫介导性肾上腺皮质功能不全
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，14例(0.5%)患者发生免疫介导性肾上腺皮质功能不全，包括3例(＜0.1%)患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为146天(范围：20～547天)。14例患者全部接受全身性糖皮质激素治疗；该14例患者中4例接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)。所有患者均未因免疫介导性肾上腺皮质功能不全终止度伐利尤单抗治疗。3例患者痊愈。
免疫介导性1型糖尿病
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，1例(＜0.1%)患者发生3级免疫介导性1型糖尿病。至该事件发生的时间为43天。该患者恢复但伴有后遗症，需要长期接受胰岛素治疗，并因免疫介导性1型糖尿病永久终止度伐利尤单抗治疗。
免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，2例(＜0.1%)患者发生免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症，均为3级。至该事件发生的中位时间为44天和50天。2例患者均接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)，1例患者因免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症终止度伐利尤单抗治疗。
免疫介导性肾炎
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，14例(0.5%)患者发生免疫介导性肾炎，包括2例(＜0.1%)患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为71天(范围：4～393天)。9例患者接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)，1例患者接受了麦考酚钠治疗。5例患者终止度伐利尤单抗治疗。8例患者痊愈。
免疫介导性皮疹
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，50例(1.7%)患者发生免疫介导性皮疹或皮炎(包括类天疱疮)，包括12例(0.4%)患者发生3级事件。至该事件发生的中位时间为43天(范围：4～333天)。50例患者中23例接受了高剂量糖皮质激素治疗(每天至少40mg泼尼松或等效药物)。3例患者终止度伐利尤单抗治疗。32例患者痊愈。
输液相关反应
在度伐利尤单抗单药治疗的综合安全性数据库中，49例(1.6%)患者发生输液相关反应，包括5例(0.2%)患者发生3级事件。无4级或5级事件。
实验室检查异常
在接受度伐利尤单抗单药治疗的患者中，由基线变为3级或4级实验室检查异常的患者比例如下：2.4%患者为丙氨酸氨基转移酶升高，3.6%患者为天门冬氨酸氨基转移酶升高，0.5%患者为血肌酐升高，5.7%患者为淀粉酶升高，5.6%患者为脂肪酶升高。由基线时TSH≤ULN变为TSH＞ULN(任何级别)的患者比例为18.8%，由基线时TSH≥正常值下限(LLN)变为TSH＜LLN(任何级别)的患者比例为18.1%。
在接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的患者中，由基线变为3级或4级实验室检查异常的患者比例如下：4.9%患者为丙氨酸氨基转移酶升高，4.6%患者为天门冬氨酸氨基转移酶升高，3.4%患者为血肌酐升高，4.8%患者为淀粉酶升高，8.1%患者为脂肪酶升高。由基线时TSH≤ULN变为TSH＞ULN(任何级别)的患者比例为17.7%，由基线时TSH≥LLN变为TSH＜LLN(任何级别)的患者比例为31.3%。
免疫原性
度伐利尤单抗单药治疗的免疫原性是基于2280例接受度伐利尤单抗10mg/kg每2周一次，或20mg/kg每4周一次单药治疗且可评价是否存在抗药抗体(ADA)的患者的汇总数据。69例(3.0%)患者的治疗中出现ADA检测呈阳性。在0.5%(12/2280)患者中检测到抗度伐利尤单抗的中和抗体(nAb)。ADA的存在对安全性不具有临床意义的影响。患者数量不足以确定ADA对疗效的影响。基于群体药代动力学(PK)分析，预期ADA阳性患者的暴露量略低，但与典型患者相比，PK暴露量减少程度不超过30%，认为无临床意义。
在CASPIAN研究中，201例患者接受度伐利尤单抗1500mg每3周给药一次联合化疗且可评价是否存在ADA，治疗中出现的ADA阳性患者数为0例(0%)。由于没有患者样本检测出治疗中出现的抗度伐利尤单抗ADA阳性，因此治疗中出现的ADA对度伐利尤单抗的PK、临床安全性和疗效的影响不可评价。
老年人
在老年(≥65岁)和年轻患者之间未报告总体安全性差异。75岁及以上NSCLC和ES-SCLC患者的数据有限。
【禁忌】 对活性成份或者[成份]章节所列任何辅料过敏者禁用。
【注意事项】 1.可追溯性
为提高生物药品的可追溯性，应清楚记录给予药品的商品名及批号。
2.免疫介导性肺炎
发生在接受本品治疗患者中的免疫介导性肺炎或间质性肺疾病，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因(见[不良反应])。
非感染性肺炎和放射性肺炎
在接受肺部放疗治疗的患者中经常观察到放射性肺炎，且非感染性肺炎和放射性肺炎的临床表现非常相似。在PACIFIC研究中，对于试验开始前1～42天内完成至少2个疗程同步放化疗的患者，在度伐利尤单抗治疗组中161例(33.9%)患者发生非感染性肺炎或放射性肺炎，安慰剂组中58例(24.8%)患者发生非感染性肺炎或放射性肺炎，包括3级事件(3.4%vs.3.0%)和5级事件(1.1%vs.1.7%)。
应监测患者的肺部炎症和放射性肺炎体征和症状。疑似非感染性肺炎应通过放射影像学确诊，并排除其他传染性和疾病相关病因，且按照表2建议进行治疗。
3.免疫介导性肝炎
发生在接受本品治疗的患者中的免疫介导性肝炎，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因(见[不良反应])。根据临床评价，在本品治疗前和治疗期间，应定期监测患者异常的肝脏检查。免疫介导性肝炎应按照表2建议进行治疗。
4.免疫介导性结肠炎
发生在接受本品治疗患者中的免疫介导性结肠炎或腹泻，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因(见[不良反应])。应监测患者结肠炎或腹泻的体征和症状，并按照表2建议进行治疗。
5.免疫介导性内分泌疾病
免疫介导性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和甲状腺炎
接受本品治疗的患者中已发生免疫介导性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和甲状腺炎，甲状腺功能亢进症后可能会发生甲状腺功能减退症(见[不良反应])。根据临床评价，在本品治疗前和治疗期间，应定期监测患者异常的甲状腺功能检查。免疫介导性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和甲状腺炎应按照表2建议进行治疗。
免疫介导性肾上腺皮质功能不全
接受本品治疗的患者中已发生免疫介导性肾上腺皮质功能不全(见[不良反应])。应监测患者肾上腺皮质功能不全的临床体征和症状。对于症状性肾上腺皮质功能不全，应按照表2建议对患者进行治疗。
免疫介导性1型糖尿病
接受本品治疗的患者中已发生免疫介导性1型糖尿病，可首先表现为糖尿病酮症酸中毒，如果未能早期发现，可导致致命结果。(见[不良反应])。应监测患者1型糖尿病的临床体征和症状。对于症状性1型糖尿病，应按照表2建议对患者进行治疗。
免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症
接受本品治疗的患者中已发生免疫介导性垂体炎或垂体功能减退症(见[不良反应])。应监测患者垂体炎或垂体功能减退症的临床体征和症状。对于症状性垂体炎或垂体功能减退症，应按照表2建议对患者进行治疗。
6.免疫介导性肾炎
发生在接受本品治疗的患者中的免疫介导性肾炎，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因(见[不良反应])。在本品治疗前和治疗期间，应定期监测患者异常的肾功能检查，并按照表2建议进行治疗。
7.免疫介导性皮疹
发生在接受本品治疗患者中的免疫介导性皮疹或皮炎(包括类天疱疮)，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因(见[不良反应])。在接受PD-1抑制剂治疗的患者中已报告了史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症事件。应监测患者皮疹或皮炎的体征和症状，并按照表2建议进行治疗。
8.免疫介导性心肌炎
免疫介导性心肌炎在接受本品治疗的患者中发生，可能是致死性的(见[不良反应])。应监测患者免疫介导性心肌炎的体征和症状，并按照表2建议进行治疗。
9.其它免疫介导的不良反应
鉴于本品的作用机制，可能出现其他潜在免疫介导的不良反应。在接受度伐利尤单抗单药治疗的患者中已观察到以下免疫相关不良反应：重症肌无力、肌炎、多发性肌炎、脑膜炎、脑炎、格林巴利综合征、免疫性血小板减少症和胰腺炎(见[不良反应])。应监测患者的体征和症状，并按照表2中其他免疫介导的不良反应的建议进行治疗。
10.输液相关反应
应监测患者输液相关反应的体征和症状。在接受本品治疗的患者中已报道了重度输液相关反应(见[不良反应])。输液相关反应应按照表2建议进行治疗。
11.临床试验中排除的患者
临床试验中排除了具有以下状况的患者：基线ECOG体能状态评分≥2；有活动性自身免疫性疾病或研究开始前2年内有既往记录的自身免疫性疾病；免疫缺陷病史；重度免疫介导的不良反应病史；需要全身性免疫抑制治疗的疾病，除全身性糖皮质激素的生理剂量(≤10mg/天泼尼松或等效药物)外；未得到控制的并发疾病；活动性肺结核，或乙肝，或丙肝，或HIV感染，或本品治疗开始前或开始后30天内接受减毒活疫苗的患者。在缺乏数据的情况下，仔细考虑个体潜在获益/风险后，上述人群中应谨慎使用度伐利尤单抗。
尚不清楚预防性颅内照射(PCI)联合本品在ES-SCLC患者中的安全性。
为提高生物药品的可追溯性，应清楚记录给予药品的商品名及批号。
2.免疫介导性肺炎
发生在接受本品治疗患者中的免疫介导性肺炎或间质性肺疾病，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因(见[不良反应])。
非感染性肺炎和放射性肺炎
在接受肺部放疗治疗的患者中经常观察到放射性肺炎，且非感染性肺炎和放射性肺炎的临床表现非常相似。在PACIFIC研究中，对于试验开始前1～42天内完成至少2个疗程同步放化疗的患者，在度伐利尤单抗治疗组中161例(33.9%)患者发生非感染性肺炎或放射性肺炎，安慰剂组中58例(24.8%)患者发生非感染性肺炎或放射性肺炎，包括3级事件(3.4%vs.3.0%)和5级事件(1.1%vs.1.7%)。
应监测患者的肺部炎症和放射性肺炎体征和症状。疑似非感染性肺炎应通过放射影像学确诊，并排除其他传染性和疾病相关病因，且按照表2建议进行治疗。
3.免疫介导性肝炎
发生在接受本品治疗的患者中的免疫介导性肝炎，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因(见[不良反应])。根据临床评价，在本品治疗前和治疗期间，应定期监测患者异常的肝脏检查。免疫介导性肝炎应按照表2建议进行治疗。
4.免疫介导性结肠炎
发生在接受本品治疗患者中的免疫介导性结肠炎或腹泻，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因(见[不良反应])。应监测患者结肠炎或腹泻的体征和症状，并按照表2建议进行治疗。
5.免疫介导性内分泌疾病
免疫介导性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和甲状腺炎
接受本品治疗的患者中已发生免疫介导性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和甲状腺炎，甲状腺功能亢进症后可能会发生甲状腺功能减退症(见[不良反应])。根据临床评价，在本品治疗前和治疗期间，应定期监测患者异常的甲状腺功能检查。免疫介导性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症和甲状腺炎应按照表2建议进行治疗。
免疫介导性肾上腺皮质功能不全
接受本品治疗的患者中已发生免疫介导性肾上腺皮质功能不全(见[不良反应])。应监测患者肾上腺皮质功能不全的临床体征和症状。对于症状性肾上腺皮质功能不全，应按照表2建议对患者进行治疗。
免疫介导性1型糖尿病
接受本品治疗的患者中已发生免疫介导性1型糖尿病，可首先表现为糖尿病酮症酸中毒，如果未能早期发现，可导致致命结果。(见[不良反应])。应监测患者1型糖尿病的临床体征和症状。对于症状性1型糖尿病，应按照表2建议对患者进行治疗。
免疫介导性垂体炎/垂体功能减退症
接受本品治疗的患者中已发生免疫介导性垂体炎或垂体功能减退症(见[不良反应])。应监测患者垂体炎或垂体功能减退症的临床体征和症状。对于症状性垂体炎或垂体功能减退症，应按照表2建议对患者进行治疗。
6.免疫介导性肾炎
发生在接受本品治疗的患者中的免疫介导性肾炎，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因(见[不良反应])。在本品治疗前和治疗期间，应定期监测患者异常的肾功能检查，并按照表2建议进行治疗。
7.免疫介导性皮疹
发生在接受本品治疗患者中的免疫介导性皮疹或皮炎(包括类天疱疮)，定义为需要使用全身性糖皮质激素治疗，且无明确其他病因(见[不良反应])。在接受PD-1抑制剂治疗的患者中已报告了史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症事件。应监测患者皮疹或皮炎的体征和症状，并按照表2建议进行治疗。
8.免疫介导性心肌炎
免疫介导性心肌炎在接受本品治疗的患者中发生，可能是致死性的(见[不良反应])。应监测患者免疫介导性心肌炎的体征和症状，并按照表2建议进行治疗。
9.其它免疫介导的不良反应
鉴于本品的作用机制，可能出现其他潜在免疫介导的不良反应。在接受度伐利尤单抗单药治疗的患者中已观察到以下免疫相关不良反应：重症肌无力、肌炎、多发性肌炎、脑膜炎、脑炎、格林巴利综合征、免疫性血小板减少症和胰腺炎(见[不良反应])。应监测患者的体征和症状，并按照表2中其他免疫介导的不良反应的建议进行治疗。
10.输液相关反应
应监测患者输液相关反应的体征和症状。在接受本品治疗的患者中已报道了重度输液相关反应(见[不良反应])。输液相关反应应按照表2建议进行治疗。
11.临床试验中排除的患者
临床试验中排除了具有以下状况的患者：基线ECOG体能状态评分≥2；有活动性自身免疫性疾病或研究开始前2年内有既往记录的自身免疫性疾病；免疫缺陷病史；重度免疫介导的不良反应病史；需要全身性免疫抑制治疗的疾病，除全身性糖皮质激素的生理剂量(≤10mg/天泼尼松或等效药物)外；未得到控制的并发疾病；活动性肺结核，或乙肝，或丙肝，或HIV感染，或本品治疗开始前或开始后30天内接受减毒活疫苗的患者。在缺乏数据的情况下，仔细考虑个体潜在获益/风险后，上述人群中应谨慎使用度伐利尤单抗。
尚不清楚预防性颅内照射(PCI)联合本品在ES-SCLC患者中的安全性。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 有生育能力妇女
在度伐利尤单抗治疗期间以及度伐利尤单抗末次给药后至少3个月内，有生育能力妇女应采取有效的避孕措施。
妊娠
尚无妊娠妇女使用度伐利尤单抗的相关数据。基于其作用机制，度伐利尤单抗可能影响妊娠维持，在小鼠同种异体妊娠模型中，显示PD-L1信号通路阻断可导致胎仔丢失增加。动物研究结果显示度伐利尤单抗无生殖毒性(见[药理毒理])。已知人IgG1可穿过胎盘屏障，动物研究证实度伐利尤单抗存在胎盘转移。妊娠妇女给药时度伐利尤单抗可能对胎儿造成伤害，不建议在妊娠期间和在治疗期间以及末次给药后至少3个月内未使用有效避孕措施的有生育能力妇女中使用度伐利尤单抗。
母乳喂养
尚不清楚度伐利尤单抗是否可分泌至人类乳汁中。食蟹猴的现有毒理学数据显示，出生后第28天乳汁中度伐利尤单抗水平较低。在人体中，抗体可能转移至母乳中，但对新生儿的吸收和伤害可能性尚不清楚。但是，不能排除母乳喂养婴儿的潜在风险。必须在考虑母乳喂养对婴儿的获益和治疗对妇女的获益之后，决定是否停止母乳喂养或终止/放弃度伐利尤单抗治疗。
生育力
尚无度伐利尤单抗对人或动物生育力潜在影响的数据。
在度伐利尤单抗治疗期间以及度伐利尤单抗末次给药后至少3个月内，有生育能力妇女应采取有效的避孕措施。
妊娠
尚无妊娠妇女使用度伐利尤单抗的相关数据。基于其作用机制，度伐利尤单抗可能影响妊娠维持，在小鼠同种异体妊娠模型中，显示PD-L1信号通路阻断可导致胎仔丢失增加。动物研究结果显示度伐利尤单抗无生殖毒性(见[药理毒理])。已知人IgG1可穿过胎盘屏障，动物研究证实度伐利尤单抗存在胎盘转移。妊娠妇女给药时度伐利尤单抗可能对胎儿造成伤害，不建议在妊娠期间和在治疗期间以及末次给药后至少3个月内未使用有效避孕措施的有生育能力妇女中使用度伐利尤单抗。
母乳喂养
尚不清楚度伐利尤单抗是否可分泌至人类乳汁中。食蟹猴的现有毒理学数据显示，出生后第28天乳汁中度伐利尤单抗水平较低。在人体中，抗体可能转移至母乳中，但对新生儿的吸收和伤害可能性尚不清楚。但是，不能排除母乳喂养婴儿的潜在风险。必须在考虑母乳喂养对婴儿的获益和治疗对妇女的获益之后，决定是否停止母乳喂养或终止/放弃度伐利尤单抗治疗。
生育力
尚无度伐利尤单抗对人或动物生育力潜在影响的数据。
【儿童用药】 尚未确定本品在儿童和18岁以下青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。
【老年用药】 老年患者(≥65岁)无需调整剂量。75岁及以上患者的数据有限。
【药物相互作用】 不建议在开始度伐利尤单抗治疗前使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂，除了生理剂量的全身性糖皮质激素(泼尼松≤10mg/天或等效药物)外，因为其可能干扰度伐利尤单抗的药效学活性和疗效。但是，开始度伐利尤单抗治疗免疫相关不良反应后，可使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂(见[注意事项])。
尚未正式实施度伐利尤单抗的药代动力学(PK)药物-药物相互作用研究。由于度伐利尤单抗的主要消除途径是通过网状内皮系统进行蛋白质分解代谢或靶点介导的分解代谢，因此预期不会发生代谢性药物药物相互作用。在CASPIAN研究中评估了度伐利尤单抗与依托泊苷、卡铂或顺铂的PK药物药物相互作用，并且显示与度伐利尤单抗联合治疗不会影响依托泊苷、卡铂或顺铂的PK。另外，基于群体PK分析，联合依托泊苷、卡铂或顺铂未对度伐利尤单抗的PK产生有临床意义的影响。
尚未正式实施度伐利尤单抗的药代动力学(PK)药物-药物相互作用研究。由于度伐利尤单抗的主要消除途径是通过网状内皮系统进行蛋白质分解代谢或靶点介导的分解代谢，因此预期不会发生代谢性药物药物相互作用。在CASPIAN研究中评估了度伐利尤单抗与依托泊苷、卡铂或顺铂的PK药物药物相互作用，并且显示与度伐利尤单抗联合治疗不会影响依托泊苷、卡铂或顺铂的PK。另外，基于群体PK分析，联合依托泊苷、卡铂或顺铂未对度伐利尤单抗的PK产生有临床意义的影响。
【药物过量】 尚无度伐利尤单抗药物过量数据。若药物过量，应密切监测患者不良反应的体征或症状，并立即采取适当的对症治疗。
【临床试验】
非小细胞肺癌
PACIFIC
在PACIFIC研究(NCT02125461，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究)中评估了本品的疗效，参与本研究的患者为不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，在开始接受研究药物前42天内，至少完成2个疗程铂类化疗和放疗的同步治疗，并且WHO体力状况为0或1。该研究排除了下列患者：同步放化疗后出现疾病进展的患者，研究开始后2年内患有活动性或既往记录的自身免疫性疾病的患者，或所患病症需要进行全身免疫抑制治疗的患者。按性别、年龄(＜65岁 vs.≥65岁)和吸烟史(吸烟者 vs.非吸烟者)进行随机化分层。患者按2:1的比例随机接受度伐利尤单抗10mg/kg或安慰剂静脉注射，每2周一次，持续12个月，或直至出现不可耐受的毒性或根据RECIST v1.1标准确定的疾病进展。对肿瘤状态进行评估，每8周一次。主要疗效结果的测量指标为BICR根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。其他疗效结果测量指标包括BICR评估的ORR和DoR。
共随机入组713例患者：度伐利尤单抗组476例患者，安慰剂组237例患者。研究人群具有下列特征：中位年龄64岁(范围：23岁～90岁)；70%为男性；69%为白人，27%为亚洲人；16%为目前吸烟者，75%为戒烟者，9%为从未吸烟者；51%患者WHO体力状况为1；53%为ⅢA期，45%为ⅢB期；46%为鳞状细胞癌，54%为非鳞状细胞癌。所有患者均按照方案接受根治性放疗，其中92%患者总辐射剂量为54Gy～66Gy；99%患者同时接受铂类化疗(55%接受顺铂，42%接受卡铂，2%接受顺铂和卡铂的轮换治疗)。
基于299例事件(占计划事件总数的61%)进行预先规定的OS分析，研究结果显示，与安慰剂组相比，随机到度伐利尤单抗组患者OS的改善具有统计学意义。基于371例事件(占计划事件总数的81%)进行预先规定的PFS分析，其结果显示，与安慰剂组相比，随机到度伐利尤单抗组患者PFS的改善具有统计学意义。结果请见表4和图1、图2。
表4 PACIFIC研究的疗效结果
1 在ITT人群中，对于BICR根据RECIST v1.1标准评估的结果，度伐利尤单抗组7%患者和安慰剂组10%患者具有不可测量的病灶。
2 OS、ORR和DoR分析的数据截止日期为2018年03月22日
3 按性别、年龄和吸烟史分层
4 中期分析与α为0.00274(采用接近O'Brien Fleming界值的Lan DeMets损耗函数)进行比较
5 根据BICR RECIST v1.1标准评估
6 PFS分析数据截止日期为2017年02月13日
7 Pike估计值
8 中期分析与α为0.011035(采用接近O'Brien Fleming界值的Lan DeMets损耗函数)进行比较
图1 PACIFIC研究中总生存期的Kaplan-Meier曲线
图2 PACIFIC研究中无进展生存期的Kaplan-Meier曲线
小细胞肺癌(SCLC)
CASPIAN
在CASPIAN(一项随机、多中心、活性药物对照、开放性试验)(NCT03043872)中研究了既往未接受过治疗的ES-SCLC患者中度伐利尤单抗与依托泊苷和卡铂或顺铂联合治疗的有效性。入选患者的WHO体能状态为0或1，适合接受含铂化疗方案作为SCLC的一线治疗。脑转移无症状或脑转移已治疗的患者均可入选本研究。铂类药物的选择由研究者决定，并需考虑患者的肌酐清除率。有胸部放射治疗史；活动性原发性免疫缺陷病史；自身免疫性疾病，包括副肿瘤综合征；活动性或既往记录的自身免疫性或炎性疾病；首次给药前14天内使用过全身性免疫抑制剂(生理剂量的全身性皮质类固醇除外)的患者不可入选本研究。
按照周期1计划的铂类药物治疗(卡铂或顺铂)进行分层随机化。
基于对以下治疗方案的比较，评价了本品治疗ES-SCLC的有效性：
第1天度伐利尤单抗1500mg联合研究者选择的卡铂(AUC 5或6mg/mL/min)或顺铂(75-80mg/m2)；以及在各周期(每21天为1周期)第1、2、3天静脉注射依托泊苷(80-100mg/m2)，持续治疗4个周期，继之以度伐利尤单抗1500mg每4周一次，直至发生疾病进展或出现不可接受的毒性；或者第1天研究者选择的卡铂(AUC 5或6mg/mL/min)或顺铂(75-80mg/m2)，以及在各周期(每21天为1周期)第1、2和3天静脉注射依托泊苷(80-100mg/m2)，最多6个周期。化疗结束后，根据研究者的判断，进行预防性颅脑照射(PCI)。
如果患者的临床状况稳定，并且研究者确定具有临床获益，则允许在疾病进展后继续进行度伐利尤单抗单药治疗。
主要有效性结局指标是度伐利尤单抗联合化疗vs.化疗的总生存期(OS)。其他有效性结局指标为研究者根据RECIST 1.1评估的无进展生存期(PFS)和总缓解率(ORR)。
研究人群的特征为：中位年龄63岁(范围：28-82岁)；40%患者的年龄在65岁或65岁以上；70%为男性；84%为白人，15%为亚洲人，0.9%为黑人；65%患者的WHO/ECOG PS评分为1；93%为戒烟者/目前吸烟者。90%的患者患有Ⅳ期疾病，10%的患者基线时存在脑转移。共计25%的患者接受顺铂治疗，74%的患者接受卡铂治疗。在化疗组中，57%的患者接受了6个周期的化疗，%的患者接受了PCI。
OS结果总结请参见表5和图3。
表5 CASPIAN研究的OS结果
1 在预先规定的期中分析中，观察到336起OS事件(占计划事件总数的79%)，根据采用O'Brien-Fleming界值的Lan-Demets α消耗函数确定了有效性的界值(0.0178)
2 使用按周期1计划的铂类药物治疗(卡铂或顺铂)校正的分层对数秩检验，并使用相关性秩检验进行分析
图3 CASPIAN研究中总生存期的Kaplan-Meier曲线
研究者评估的PFS(占计划事件总数的96%)HR为0.78(95%CI：0.65，0.94)，度伐利尤单抗联合化疗组的中位PFS为5.1个月(95%CI：4.7，6.2)，化疗组为5.4个月(95%CI：4.8，6.2)。度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组中研究者评估的确认的ORR分别为68%(95%CI：62%，73%)和58%(95% CI：52%，63%)。
基于第1周期计划接受的铂类化疗进行的探索性OS亚组分析中，接受卡铂治疗的患者的HR为0.70(95%CI：0.55，0.89)，接受顺铂治疗的患者的HR为0.88(95%CI：0.55，1.41)。
CASPIAN中国队列
研究人群特征为：中位年龄为62岁(范围：41至81岁)；33%的患者年龄为65岁或65岁以上；85%为男性；76%患者的WHO/ECOG PS评分为1；80%患者为既往吸烟者/当前吸烟者。93%患者患有Ⅳ期疾病，15%患者在基线时存在脑转移。共有52%的患者接受顺铂治疗，48%的患者接受卡铂治疗。在化疗组中，52%的患者接受了6个周期的化疗。
OS结果总结见表6和图4。
表6 CASPIAN中国队列的OS结果
1 使用按周期1计划铂类药物治疗(卡铂或顺铂)校正的分层对数秩检验，并使用相关性秩检验进行了分析。
NR=未达到。
数据截止日期：2020年01月06日
图4 CASPIAN中国队列中总生存期的Kaplan-Meier曲线
研究者评估的PFS HR为1.00(95%CI：0.68，1.48)，度伐利尤单抗联合化疗组中位PFS为4.9个月(95%CI：4.7，5.5)，而化疗组为5.5个月(95%CI：4.9，6.3)。度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组中，研究者评估的确认的ORR分别为65.6%和71%。
PACIFIC
在PACIFIC研究(NCT02125461，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究)中评估了本品的疗效，参与本研究的患者为不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，在开始接受研究药物前42天内，至少完成2个疗程铂类化疗和放疗的同步治疗，并且WHO体力状况为0或1。该研究排除了下列患者：同步放化疗后出现疾病进展的患者，研究开始后2年内患有活动性或既往记录的自身免疫性疾病的患者，或所患病症需要进行全身免疫抑制治疗的患者。按性别、年龄(＜65岁 vs.≥65岁)和吸烟史(吸烟者 vs.非吸烟者)进行随机化分层。患者按2:1的比例随机接受度伐利尤单抗10mg/kg或安慰剂静脉注射，每2周一次，持续12个月，或直至出现不可耐受的毒性或根据RECIST v1.1标准确定的疾病进展。对肿瘤状态进行评估，每8周一次。主要疗效结果的测量指标为BICR根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。其他疗效结果测量指标包括BICR评估的ORR和DoR。
共随机入组713例患者：度伐利尤单抗组476例患者，安慰剂组237例患者。研究人群具有下列特征：中位年龄64岁(范围：23岁～90岁)；70%为男性；69%为白人，27%为亚洲人；16%为目前吸烟者，75%为戒烟者，9%为从未吸烟者；51%患者WHO体力状况为1；53%为ⅢA期，45%为ⅢB期；46%为鳞状细胞癌，54%为非鳞状细胞癌。所有患者均按照方案接受根治性放疗，其中92%患者总辐射剂量为54Gy～66Gy；99%患者同时接受铂类化疗(55%接受顺铂，42%接受卡铂，2%接受顺铂和卡铂的轮换治疗)。
基于299例事件(占计划事件总数的61%)进行预先规定的OS分析，研究结果显示，与安慰剂组相比，随机到度伐利尤单抗组患者OS的改善具有统计学意义。基于371例事件(占计划事件总数的81%)进行预先规定的PFS分析，其结果显示，与安慰剂组相比，随机到度伐利尤单抗组患者PFS的改善具有统计学意义。结果请见表4和图1、图2。
表4 PACIFIC研究的疗效结果
| 研究终点 | 度伐利尤单抗 (N=476)1 | 安慰剂 (N=237)1 | ||
| 总生存期(OS)2 | ||||
| 死亡数量 | 183(38%) | 116(49%) | ||
| 中位值(月，95%CI) | NR (34.7,NR) | 28.7 (22.9,NR) | ||
| 风险比(95%CI)3 | 0.68(0.53,0.87) | |||
| 双侧p值3,4 | 0.00251 | |||
| 无进展生存期(PFS)5,6 | ||||
| 发生事件的患者数量(%) | 214(45%) | 157(66%) | ||
| 中位值(月，95%CI) | 16.8(13,18.1) | 5.6(4.6,7.8) | ||
| 风险比(95%CI)3,7 | 0.52(0.42,0.65) | |||
| p值(log-rank)3,8 | ＜0.0001 | |||
| 总缓解率(ORR)2,5 | ||||
| ORR(95%CI) | 28%(24,32) | 16%(12,21) | ||
| 完全缓解 | 2% | 0.4% | ||
| 部分缓解 | 26% | 16% | ||
| 缓解持续时间(DoR)2,5 | ||||
| 中位值(月，95%CI) | NR (27.4,NR) | 18.4 (6.7,24.5) | ||
2 OS、ORR和DoR分析的数据截止日期为2018年03月22日
3 按性别、年龄和吸烟史分层
4 中期分析与α为0.00274(采用接近O'Brien Fleming界值的Lan DeMets损耗函数)进行比较
5 根据BICR RECIST v1.1标准评估
6 PFS分析数据截止日期为2017年02月13日
7 Pike估计值
8 中期分析与α为0.011035(采用接近O'Brien Fleming界值的Lan DeMets损耗函数)进行比较
图1 PACIFIC研究中总生存期的Kaplan-Meier曲线
图2 PACIFIC研究中无进展生存期的Kaplan-Meier曲线
小细胞肺癌(SCLC)
CASPIAN
在CASPIAN(一项随机、多中心、活性药物对照、开放性试验)(NCT03043872)中研究了既往未接受过治疗的ES-SCLC患者中度伐利尤单抗与依托泊苷和卡铂或顺铂联合治疗的有效性。入选患者的WHO体能状态为0或1，适合接受含铂化疗方案作为SCLC的一线治疗。脑转移无症状或脑转移已治疗的患者均可入选本研究。铂类药物的选择由研究者决定，并需考虑患者的肌酐清除率。有胸部放射治疗史；活动性原发性免疫缺陷病史；自身免疫性疾病，包括副肿瘤综合征；活动性或既往记录的自身免疫性或炎性疾病；首次给药前14天内使用过全身性免疫抑制剂(生理剂量的全身性皮质类固醇除外)的患者不可入选本研究。
按照周期1计划的铂类药物治疗(卡铂或顺铂)进行分层随机化。
基于对以下治疗方案的比较，评价了本品治疗ES-SCLC的有效性：
第1天度伐利尤单抗1500mg联合研究者选择的卡铂(AUC 5或6mg/mL/min)或顺铂(75-80mg/m2)；以及在各周期(每21天为1周期)第1、2、3天静脉注射依托泊苷(80-100mg/m2)，持续治疗4个周期，继之以度伐利尤单抗1500mg每4周一次，直至发生疾病进展或出现不可接受的毒性；或者第1天研究者选择的卡铂(AUC 5或6mg/mL/min)或顺铂(75-80mg/m2)，以及在各周期(每21天为1周期)第1、2和3天静脉注射依托泊苷(80-100mg/m2)，最多6个周期。化疗结束后，根据研究者的判断，进行预防性颅脑照射(PCI)。
如果患者的临床状况稳定，并且研究者确定具有临床获益，则允许在疾病进展后继续进行度伐利尤单抗单药治疗。
主要有效性结局指标是度伐利尤单抗联合化疗vs.化疗的总生存期(OS)。其他有效性结局指标为研究者根据RECIST 1.1评估的无进展生存期(PFS)和总缓解率(ORR)。
研究人群的特征为：中位年龄63岁(范围：28-82岁)；40%患者的年龄在65岁或65岁以上；70%为男性；84%为白人，15%为亚洲人，0.9%为黑人；65%患者的WHO/ECOG PS评分为1；93%为戒烟者/目前吸烟者。90%的患者患有Ⅳ期疾病，10%的患者基线时存在脑转移。共计25%的患者接受顺铂治疗，74%的患者接受卡铂治疗。在化疗组中，57%的患者接受了6个周期的化疗，%的患者接受了PCI。
OS结果总结请参见表5和图3。
表5 CASPIAN研究的OS结果
| 研究终点 | 度伐利尤单抗与依托泊苷和卡铂或顺铂联合给药 (n=268) | 依托泊苷和卡铂或顺铂 (n=269) |
| 总生存期(OS) | ||
| 死亡数量(%)1 | 155(58) | 181(67) |
| 中位OS(月) (95% CI) | 13.0 (11.5,14.8) | 10.3 (9.3,11.2) |
| 风险比 (95% CI)2 | 0.73(0.59,0.91) | |
| P值1 | 0.0047 | |
2 使用按周期1计划的铂类药物治疗(卡铂或顺铂)校正的分层对数秩检验，并使用相关性秩检验进行分析
图3 CASPIAN研究中总生存期的Kaplan-Meier曲线
研究者评估的PFS(占计划事件总数的96%)HR为0.78(95%CI：0.65，0.94)，度伐利尤单抗联合化疗组的中位PFS为5.1个月(95%CI：4.7，6.2)，化疗组为5.4个月(95%CI：4.8，6.2)。度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组中研究者评估的确认的ORR分别为68%(95%CI：62%，73%)和58%(95% CI：52%，63%)。
基于第1周期计划接受的铂类化疗进行的探索性OS亚组分析中，接受卡铂治疗的患者的HR为0.70(95%CI：0.55，0.89)，接受顺铂治疗的患者的HR为0.88(95%CI：0.55，1.41)。
CASPIAN中国队列
研究人群特征为：中位年龄为62岁(范围：41至81岁)；33%的患者年龄为65岁或65岁以上；85%为男性；76%患者的WHO/ECOG PS评分为1；80%患者为既往吸烟者/当前吸烟者。93%患者患有Ⅳ期疾病，15%患者在基线时存在脑转移。共有52%的患者接受顺铂治疗，48%的患者接受卡铂治疗。在化疗组中，52%的患者接受了6个周期的化疗。
OS结果总结见表6和图4。
表6 CASPIAN中国队列的OS结果
| 研究终点 | 度伐利尤单抗与依托泊苷和卡铂或顺铂联合给药 (n=61) | 依托泊苷和卡铂或顺铂 (n=62) |
| 总生存期(OS) | ||
| 死亡数量(%) | 35(57.4) | 43(69.4) |
| 中位OS(月) (95%CI) | 14.4 (12.3,NR) | 109 (8.9,14.0) |
| 风险比(95%CI)1 | 0.65(0.41,1.03) | |
| 标称值 | 0.0064 | |
NR=未达到。
数据截止日期：2020年01月06日
图4 CASPIAN中国队列中总生存期的Kaplan-Meier曲线
研究者评估的PFS HR为1.00(95%CI：0.68，1.48)，度伐利尤单抗联合化疗组中位PFS为4.9个月(95%CI：4.7，5.5)，而化疗组为5.5个月(95%CI：4.9，6.3)。度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组中，研究者评估的确认的ORR分别为65.6%和71%。
【药理毒理】 药理机制
程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号(如IFN-γ)诱导。PD-L1通过与PD-1和CD80(B7.1)的相互作用阻断T细胞功能和激活。PD-L1通过与其受体结合降低细胞毒性T细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。
度伐利尤单抗是一种人免疫球蛋白G1 kappa(IgG1κ)单克隆抗体，可与PD-L1结合并阻断PD-L1与PD-1和CD80(B7.1)的相互作用。阻断PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤单抗不会诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)。
在共移植人肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中，度伐利尤单抗阻断PD-L1后可增加体外T细胞的活化，并使肿瘤体积缩小。
毒理研究
遗传毒性：尚未进行遗传毒性研究
生殖毒性：尚未进行动物生育力毒性试验。度伐利尤单抗性成熟食蟹猴3个月的重复给药毒理试验显示，度伐利尤单抗对雄性和雌性生殖器官无明显作用。
文献报道，PD-1/PD-L通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制PD-L1信号可导致胎儿流产率增加。在食蟹猴生殖毒性试验中评价了度伐利尤单抗对产前和产后胎仔发育的影响。从确定妊娠至分娩期间持续给予度伐利尤单抗，暴露水平比推荐的临床剂量10mg/kg(基于AUC)下观察到的暴露水平高约6～20倍。给予度伐利尤单抗可导致早产、流产(流产和死胎)和新生幼仔死亡率增加。产后第1天，在幼仔血清中检测到度伐利尤单抗，提示度伐利尤单抗可通过胎盘转运。基于作用机制，胎仔暴露度伐利尤单抗可能导致免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险增加，曾有报道PD-1敲除小鼠出现免疫介导的疾病。
致癌性：尚未进行致癌性研究。
其他：动物模型显示，抑制PD-L1/PD-1信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低。
程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号(如IFN-γ)诱导。PD-L1通过与PD-1和CD80(B7.1)的相互作用阻断T细胞功能和激活。PD-L1通过与其受体结合降低细胞毒性T细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。
度伐利尤单抗是一种人免疫球蛋白G1 kappa(IgG1κ)单克隆抗体，可与PD-L1结合并阻断PD-L1与PD-1和CD80(B7.1)的相互作用。阻断PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤单抗不会诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)。
在共移植人肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中，度伐利尤单抗阻断PD-L1后可增加体外T细胞的活化，并使肿瘤体积缩小。
毒理研究
遗传毒性：尚未进行遗传毒性研究
生殖毒性：尚未进行动物生育力毒性试验。度伐利尤单抗性成熟食蟹猴3个月的重复给药毒理试验显示，度伐利尤单抗对雄性和雌性生殖器官无明显作用。
文献报道，PD-1/PD-L通路可有助于维持母体对胎儿的免疫耐受，从而在维持妊娠中发挥重要作用。小鼠同种异体妊娠模型中，抑制PD-L1信号可导致胎儿流产率增加。在食蟹猴生殖毒性试验中评价了度伐利尤单抗对产前和产后胎仔发育的影响。从确定妊娠至分娩期间持续给予度伐利尤单抗，暴露水平比推荐的临床剂量10mg/kg(基于AUC)下观察到的暴露水平高约6～20倍。给予度伐利尤单抗可导致早产、流产(流产和死胎)和新生幼仔死亡率增加。产后第1天，在幼仔血清中检测到度伐利尤单抗，提示度伐利尤单抗可通过胎盘转运。基于作用机制，胎仔暴露度伐利尤单抗可能导致免疫介导的疾病风险或正常免疫反应发生改变的风险增加，曾有报道PD-1敲除小鼠出现免疫介导的疾病。
致癌性：尚未进行致癌性研究。
其他：动物模型显示，抑制PD-L1/PD-1信号通路可导致某些感染的严重程度增加，以及炎症反应增强。与野生型对照组相比，PD-1基因敲除小鼠感染结核分枝杆菌后可见出生存期明显缩短，该结果与这些动物体内细菌增殖和炎症反应增加有关。研究还显示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒后生存率降低。
【贮藏】 于2-8℃下避光贮存。
不得冷冻。不得振荡。
不得冷冻。不得振荡。
【包装】 暂无权限
【有效期】 36个月
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
