甲磺酸加诺沙星片

日本开展的临床试验中，安全性分析集702例中有132例(18.80%)出现不良反应，211例(30.06%)出现实验室检查值异常。主要不良反应包括腹泻23例(3.28%)、头痛12例(1.71%)、软便10例(1.42%)等。主要实验室检查值异常包括ALT(GPT)升高10.40%(72/692)、AST(GOT)升高8.38%(58/692)、血淀粉酶升高4.23%(29/685)等。
日本开展的上市后监测(全例疗效监测及特殊人群疗效监测)中，安全性分析集7283例中有291例(4.00%)出现不良反应(包括实验室检查值异常)。主要不良反应包括腹泻35例(0.48%)、肝功能异常35例(0.48%)、出疹27例(0.37%)等。
1、严重不良反应
(1)休克、过敏(发生率不详)：可能会发生休克、过敏，故应密切观察，一旦出现呼吸困难、血压降低、水肿、发红等症状时应中止用药，并采取适当的处置措施。
(2)皮肤粘膜眼综合征(Stevens-Johnson综合征)(＜0.1%^注1))：可能会发生皮肤粘膜眼综合征(Stevens-Johnson综合征)，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。
(3)心动过缓、窦性停搏、房室传导阻滞(发生率不详)：可能会发生心动过缓、窦性停搏、房室传导阻滞(初期症状：恶心、眩晕、昏厥等)，故一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。
(4)QT延长、室性心动过速(包括Torsades de Pointes)、心室颤动(发生率不详)：可能会发生QT延长、室性心动过速(包括Torsades de Pointes)、心室颤动，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。
(5)暴发性肝炎、肝功能障碍(发生率不详)：可能会发生暴发性肝炎、伴有AST(GOT)、ALT(GPT)等显著升高的肝功能障碍，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。
(6)低血糖(＜0.1%^注1))：可能会发生低血糖(老年人、糖尿病患者易发)，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。
(7)假膜性结肠炎(艰难梭菌结肠炎：＜0.5%)：可能会发生假膜性结肠炎等伴有血便的严重结肠炎，故一旦出现腹痛、频繁腹泻的症状时应立即采取中止用药等适当的处置措施。
(8)粒细胞缺乏症、血小板减少(发生率不详)：可能会发生粒细胞缺乏症、血小板减少，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。
(9)横纹肌溶解症(发生率不详)：可能会发生以肌肉痛、乏力、CK(CPK)升高、血中和尿中肌红蛋白升高为特点的横纹肌溶解症，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。
(10)幻觉、谵妄等精神症状(发生率不详)：可能会出现幻觉、谵妄等，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。
(11)惊厥(发生率不详)：可能会发生惊厥，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。
(12)间质性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎(均＜0.1%^注1))：可能会发生伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X线异常、嗜酸性粒细胞增多等症状的间质性肺炎、嗜酸性粒细胞性肺炎，故一旦出现这类症状时应中止用药，并采取适当的处置措施，如给予肾上腺皮质激素类药物等。
(13)重症肌无力恶化(发生率不详)：可能会导致重症肌无力患者的症状恶化，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。
(14)急性肾衰竭(＜0.1%^注1))：可能会发生急性肾衰竭等严重肾损伤，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。
注1)上市后监测的发生率
2、严重不良反应(同类药物)
其他喹诺酮类抗菌药报告过下述重大不良反应，故应密切观察，一旦出现异常应中止用药，并采取适当的处置措施。
(1)中毒性表皮坏死松解症(Toxic Epidermal Necrolysis：TEN)
(2)间质性肾炎
(3)高血糖
(4)全血细胞减少症
(5)跟腱炎、肌腱断裂等肌腱损伤
(6)血管炎
3、其他不良反应
出现下述不良反应时，应根据症状采取适当的处置措施。

	≥1%或发生率不详	0.5%～＜1%	＜0.5%
过敏	出疹、光过敏症注2)		湿疹、红斑、皮炎、瘙痒症、潮红、眼睑水肿、变应性结膜炎、眼瘙痒症
肝脏	AST(GOT)升高、ALT(GPT)升高、γ-GTP升高、血ALP升高、血LDH升高、胆红素升高		尿胆素阳性
肾脏	尿蛋白阳性、 尿液着色注2)	血肌酐升高、尿葡萄糖阳性	尿频、BUN升高、尿白细胞阳性、尿红细胞阳性、尿管型
消化道	腹泻、软便、便秘、血淀粉酶升高	恶心、呕吐、腹痛、食欲不振、腹胀、口渴、舌炎、唇炎	胃/腹部不适感、消化不良、大便异常、口腔炎、舌苔
血液	嗜酸性粒细胞数增多、白细胞数减少、淋巴细胞形态异常	血小板数增多、血红蛋白减少、中性粒细胞减少	红细胞数减少、 红细胞压积减少、血小板数减少、淋巴细胞数增多、淋巴细胞数减少、单核细胞数增多
代谢异常	血钾升高、血葡萄糖升高、血葡萄糖降低		血氯化物减少、血钾减少、血钠减少
循环系统		血压降低、心电图QT延长	心动过缓、心力衰竭、心房颤动、窦性心律失常、室性二联律、心悸、胸部不适感、胸痛、血压升高、心电图异常P波、心电图ST-T改变
精神神经系统	头痛	嗜睡、失眠症、头昏	麻痹、震颤注3)
肌肉及骨骼		背部疼痛	关节痛、肌肉痛、肌痉挛、足底筋膜炎
呼吸道			哮喘、血痰、鼻出血、鼻塞、鼻道刺激感、咽喉疼痛、气胸、鼻溢液、上呼吸道炎症、鼻咽炎、咽喉炎
其他	血CK(CPK)升高、CRP升高、冷凝集素阳性	味觉障碍	倦怠感、热感、异常感、结膜出血、眼痛、眼充血、色觉异常、单纯疱疹、发热注3)、寒战注3)

注2)发生率不详
注3)上市后监测的发生率

本品几乎不通过细胞色素P-450(CYP)代谢。且不会抑制CYP的代谢活性，也不会诱导CYP同工酶。
联用注意(合并用药时需要注意的事项)

药物名称等	临床症状与处理方法	机制及风险因素
含有铝、镁、钙、铁、锌的制剂 制酸剂、添加矿物质的维生素制剂等	可能会减弱本品的效果，故合并用药时需要注意，例如在服用本品后间隔2小时以上等。	与金属离子形成难溶性螯合物，抑制吸收。
硝酸甘油 硝酸异山梨酯	日本国外开展的注射剂临床试验中，合并用药导致血压降低的发生率趋于升高。	机制不详
ⅠA类抗心律失常药物 奎尼丁、普鲁卡因胺等 Ⅲ类抗心律失常药物 胺碘酮、索他洛尔等	可能会引发QT间期延长、室性心律失常(包括Torsades de Pointes)。	这些抗心律失常药物单独给药时具有QT延长作用。
苯乙酸类、丙酸类非甾体消炎镇痛药	可能会诱发惊厥。	抑制中枢神经系统GABAA受体结合的作用增强。
茶碱 氨茶碱水合物	茶碱的Cmax、AUC升高约20%。 可能会诱发茶碱的中毒症状(消化道损伤、头痛、心律失常、惊厥等)，故应密切观察，充分注意(如进行血药浓度监测等)。	机制不详
华法林	可能会导致华法林的作用增强，引起出血、凝血酶原时间延长等。应密切观察，充分注意(如进行凝血功能检查等)。	机制不详
具有降压作用的药物(降压药、利尿剂等)	合并用药可能会导致降压作用增强。	机制不详
降血糖药物	合并用药可能会导致降血糖作用增强。	机制不详

1、对各种疾病的有效率
以呼吸道感染和耳鼻喉科领域感染患者为对象，每日1次给药400mg的日本国内外Ⅱ期和Ⅲ期临床试验(包括双盲对照试验)中，本品对各种疾病的有效率如下表所示。

疾病名称		日本国内		日本国外(参考)
		有效例数/有效性评价例数	有效率注4) (%)	有效例数/有效性评价例数	有效率注5) (%)
咽炎/喉炎		17/20	85.0	___注6)	___注6)
扁桃体炎注1)		20/21	95.2
急性支气管炎注2)		21/22	95.5
肺炎	细菌性肺炎	227/234	97.0	467/506	92.3
	支原体肺炎	22/22	100	53/54	98.1
	衣原体肺炎	12/13	92.3	79/83	95.2
	军团菌肺炎	0	—	6/8	75.0
慢性呼吸道病变的继发感染注3)		139/158	88.0	699/804	86.9
中耳炎		41/47	87.2	___注6)	___注6)
鼻窦炎		23/25	92.0	831/911	91.2

注1)包括扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿。
注2)包括1例衣原体急性支气管炎。
注3)日本国内：慢性支气管炎、弥漫性泛细支气管炎、支气管扩张、支气管哮喘、肺气肿、陈旧性肺结核、肺纤维化等。
日本国外：慢性支气管炎。
注4)给药结束时的评价。
注5)给药结束后7日的评价。
注6)未在该种疾病中开展临床试验。
2、对不同菌种的清除率
日本国内外的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验(以呼吸道感染和耳鼻喉科领域感染为对象)收集到的各菌种的菌清除率如下表所示。本品的适用菌种所包含的葡萄球菌属的MRSA的菌清除率为日本国内66.7%(2/3)、日本国外87.5%(14/16)，耐青霉素肺炎链球菌为日本国内100%(27/27)、日本国外85.7%(12/14)，多重耐药肺炎链球菌为日本国内100%(81/81)、日本国外91.4%(32/35)，卡他莫拉(布兰汉)菌的产β-内酰胺酶菌株为日本国内100%(29/29)、日本国外93.3%(125/134)、流感嗜血杆菌的BLNAR为日本国内100%(49/49)。

菌种/菌属	日本国内		日本国外(参考)
	清除株数/菌清除率评价株数	菌清除率注1) (%)	清除株数/菌清除率评价株数	菌清除率注2) (%)
葡萄球菌属	53/56	94.6	226/247	91.5
MRSA	2/3	66.7	14/16	87.5
链球菌属	20/20	100	84/95	88.4
肺炎链球菌	122/122	100	304/322	94.4
耐青霉素肺炎链球菌	27/27	100	12/14	85.7
多重耐药肺炎链球菌注3)	81/81	100	32/35	91.4
卡他莫拉(布兰汉)菌	32/32	100	140/150	93.3
产β-内酰胺酶菌株	29/29	100	125/134	93.3
大肠埃希菌	0/0	—	40/45	88.9
克雷伯氏菌属	9/11	81.8	61/67	91.0
肠杆菌属	2/2	100	35/37	94.6
流感嗜血杆菌	111/112	99.1	234/249	94.0
BLNAR	49/49	100	—	—
肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)	8/8	100	0/0	—

注1)给药结束时的菌清除率
注2)给药结束后7日的菌清除率
注3)多重耐药肺炎链球菌：喹诺酮类耐药(左氧氟沙星：MIC≥8μg/mL)、β-内酰胺类耐药(头孢呋辛：MIC≥2μg/mL)、大环内酯类耐药(红霉素：MIC≥1μg/mL)、四环素耐药(MIC≥8μg/mL)、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑耐药(MIC≥4/76μg/mL)中耐药2种以上

1、血药浓度
(1)单次给药时
19例健康成年人空腹单次口服400mg时，药代动力学参数如下表所示。

给药量	Cmax	Tmax	AUCinf	t1/2
(mg)	(μg/mL)	(hr)	(μg·hr/mL)	(hr)
400	8.86±2.36	1.58±0.97	118.1±17.6	12.4±1.1

平均值±S.D.



<参考：胶囊剂>
6例健康成年人空腹单次口服400mg时，药代动力学参数与400mg片剂的体内动力学表现相同。
(2)重复给药时
〈参考：胶囊剂〉
6例健康成年人连续14日每日1次口服400mg时，药代动力学参数如下表所示。给药后第7日达到稳态。

给药量 (mg)	给药日	Cmax (μg/mL)	Tmax (hr)	AUC0-24 (μg·hr/mL)	t1/2 (hr)
400	第1日	8.36±1.64	2.08±0.80	75.3±9.2	11.66±1.55
	第7日	11.06±1.81	2.25+0.88	110.9±9.8	9.76±0.60
	第14日	10.90±2.08	2.33±0.98	114.9±11.2	10.67±0.55
平均值±S.D.

(3)患者的药代动力学
133例慢性呼吸道感染患者给药400mg时，C_max为9.21±2.28μg/mL，AUC_0-24为122.2±34.2μg·hr/mL。[Population Pharmacokinetics (PPK)分析]
2、血清蛋白结合率
14例健康成年人空腹单次口服400mg，血清蛋白结合率为79-80%(ex vivo)。
3、组织分布
单次口服400mg时，各种组织和体液中的分布情况如下表所示。

组织及体液 (取样时间)	血药浓度(μg/mL)	组织/体液中浓度 (μg/g或μg/mL)	与血药浓度的比值
鼻窦粘膜注1) (2.65-3.00hr)	6.120±1.799	6.006±1.954	1.028±0.386
腭扁桃体组织注1〉 (2.75-3.33hr)	5.862±0.202	9.438±1.706	1.605±0.244
中耳粘膜注1) (2.68-3.28hr)	5.798±2.572	5.890±3.279	1.038±0.381
唾液注2) (2hr)	5.60±1.82	1.63±0.508	0.29±0.04
痰液注1) (3hr)	7.34±2.75	3.50±1.17	0.536±0.273

注1)n=5，注2)n=14  平均值±S.D.
〈参考：非日本人数据〉
单次口服600mg^※时，各种组织和体液中的分布情况如下表所示。
※：本品的批准用量为每日1次给药400mg。

组织及体液 (取样时间)	血药浓度(μg/mL)	组织/体液中浓度 (μg/g或μg/mL)	与血药浓度的比值
肺实质注1) (4-6hr)	6.43±2.42	15.16±8.93	2.57±1.81
支气管粘膜 (2-4hr)	7.43±2.95注2)	6.10±1.05注3)	0.99±0.19注3)
肺泡巨噬细胞注2) (2.5-3.5hr)	10.0±2.8	106.1±60.3	11.15±8.16
肺泡上皮衬液注2) (2.5-3.5hr)	10.0±2.8	9.2±3.6	0.95±0.41
母乳注2) (0-6hr)	8.9±2.7	3.0±0.6	0.36±0.1

注1)n=8，注2)n=6，注3)n=3  平均值±S.D.
4、代谢
血浆、尿液和粪便中的主要代谢产物为硫酸结合物和葡萄糖醛酸结合物，经细胞色素P-450(CYP)形成的氧化代谢产物仅有微量。采用人肝微粒体开展的试验中，最高200μmol/L的浓度下对CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4代谢活性的抑制作用都很微弱。采用人肝细胞开展的试验中，不会诱导CYP1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4。
5、排泄
19例健康成年人空腹单次口服400mg时，尿液中的浓度在给药后0-4小时达到峰值267.48±125.28μg/mL^注1)。给药后24小时内的累积尿中排泄率为34.1±4.6%、72小时内为49.6±5.7%。
注1)n=18
〈参考：非日本人数据〉
8例健康成年人单次口服[¹⁴C]-加诺沙星600mg^※时，尿液和粪便中放射性的回收率基本持平，给药后7日内尿液中回收了41.8±6.3%、粪便中回收了45.4±7.6%。
※：本品的批准用量为每日1次给药400mg。
6、肾功能障碍时的血药浓度(参考:非日本人数据)
肾功能正常者、不需要进行透析的重度肾功能障碍患者、血液透析(HD)患者及持续性非卧床腹膜透析(CAPD)患者单次口服600mg^※时，重度肾功能障碍患者的C_max比肾功能正常者减少20-52%。不需要进行透析的重度肾功能障碍患者的AUC增加51%，进行HD或CAPD管理的重度肾功能障碍患者增加1.2-21%。
※：本品的批准用量为每日1次给药400mg。

肾功能障碍的程度 (Ccr:mL/min)	例数	Cmax注1)(μg/mL)	AUC注1) (μg·hr/mL)	t1/2注2) (hr)	Tmax注3) (hr)
正常 (Ccr＞80)	6	12.6 [30.3]	136.4 [20.1]	14.4±3.3	1.00 [0.50,1.50]
不需要进行透析的重度肾功能障碍患者(Ccr＜30)	6	10.1 [37.0]	205.4 [36.4]	26.5±6.9	1.50 [0.50,2.05]
血液透析(HD)患者	7注4)	6.0 [23.6]	138.0 [37.4]	32.7±4.5	1.50 [0.75,3.00]
	6注5)	9.2 [24.0]	156.5 [34.6]	24.5±5.0	0.88 [0.50,2.00]
持续性非卧床腹膜透析(CAPD)患者	6	7.1 [26.7]	165.0 [27.7]	28.5±6.5	2.00 [0.75,4.00]

注1)几何平均值[CV%]
注2)平均值±S.D.
注3)中位数[min,max]
注4)600mg给药后3小时进行HD(4小时)。
注5)HD结束后立即给药600mg，给药后68小时进行HD(4小时)。
<参考>
低体重(＜40kg)且未接受透析等治疗的重度肾功能障碍(Ccr＜30mL/min)患者重复给药400mg时，AUC_0-24的平均值为219μg·hr/mL(计算值)。
7、肝功能障碍时的血药浓度(参考：非日本人数据)
肝功能正常者及轻度、中度或重度肝功能障碍患者(Child-Pugh分级A、B或C级)单次口服600mg^※时，与肝功能正常者相比，中度或重度肝功能障碍患者的C_max略有降低，但轻度肝功能障碍患者没有降低。另外与肝功能正常者相比，轻度、中度或重度肝功能障碍患者的AUC未出现显著变化。
※：本品的批准用量为每日1次给药400mg。

肝功能障碍的程度	例数	Cmax注1)(μg/mL)	AUC注l) (μg.hr/mL)	t1/2注2) (hr)	Tmax注3) (hr)
正常	6	11.0 [29.0]	113.0 [25.8]	11.8±1.5	1.13 [0.50,3.00]
轻度 (Child-PughA)	6	9.9 [18.9]	131.3 [45.7]	17.4±5.8	1.17 [0.75,3.00]
中度(Child-PughB)	6	8.3 [17.5]	108.6 [14.1]	20.2±6.8	1.25 [0.50,2.00]
重度 (Child-PughC)	2	7.0 [1.4]	113.9 [37.1]	16.3±2.6	0.63 [0.50,0.75]

注1)几何平均值[cv%],注2)平均值±S.D.,注3)中位数[min,max]