企业版药品说明书数据库，支持高级检索，历史版本查阅，PDF图文对照，点击体验！
康替唑胺片
核准日期： 2021-06-01
修改日期： 2022-02-16;2022-07-11
通用名称: 康替唑胺片
英文名称: Contezolid Tablets
商品名称: 优喜泰
【成分】 本品主要成份为康替唑胺。
化学名称：(S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2,3,5-三氟-4-[4-氧-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基]苯基]噁唑烷-2-酮
化学结构式：
分子式：C18H15F3N4O4
分子量：408.33
化学名称：(S)-5-[(异噁唑-3-基氨基)甲基]-3-[2,3,5-三氟-4-[4-氧-3,4-二氢吡啶-1(2H)-基]苯基]噁唑烷-2-酮
化学结构式：
分子式：C18H15F3N4O4
分子量：408.33
【性状】 本品为类白色薄膜衣片，除去包衣后显类白色至淡黄色。
【适应症】 本品适用于治疗由对本品敏感的金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药的菌株)、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和软组织感染。
为减少细菌耐药的发生，确保康替唑胺及其他抗菌药物的疗效，本品应仅用于治疗已确诊或高度怀疑由敏感菌引起的感染。本品不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或怀疑合并有革兰阴性菌感染，建议联合应用抗革兰阴性菌药物进行治疗(见[注意事项])。
在选择或调整抗菌药物治疗方案时，应考虑进行细菌培养和药敏试验以分离并鉴定感染病原菌，确定其对本品的敏感性(见[药理毒理]药理作用)。如果没有这些试验的药敏数据做参考，则应根据当地细菌耐药性和抗菌药物敏感性等流行病学情况进行经验性治疗。在获得以上药敏结果之前可以先使用本品进行治疗，获得药敏结果后再选择进行针对性的病原治疗。
为减少细菌耐药的发生，确保康替唑胺及其他抗菌药物的疗效，本品应仅用于治疗已确诊或高度怀疑由敏感菌引起的感染。本品不适用于治疗革兰阴性菌感染。如确诊或怀疑合并有革兰阴性菌感染，建议联合应用抗革兰阴性菌药物进行治疗(见[注意事项])。
在选择或调整抗菌药物治疗方案时，应考虑进行细菌培养和药敏试验以分离并鉴定感染病原菌，确定其对本品的敏感性(见[药理毒理]药理作用)。如果没有这些试验的药敏数据做参考，则应根据当地细菌耐药性和抗菌药物敏感性等流行病学情况进行经验性治疗。在获得以上药敏结果之前可以先使用本品进行治疗，获得药敏结果后再选择进行针对性的病原治疗。
【规格】 暂无权限
【用法用量】 成人：本品应随餐或进餐后30分钟内口服，每次800mg(2片)，每12小时服用1次。建议疗程(连续治疗天数)为7至14天，也可根据病情需要适当延长，总的疗程可由治疗医生根据感染部位和严重程度及病人对治疗的反应而制订。
在Ⅰ期临床研究中，健康受试者连续随餐口服康替唑胺片28天，耐受性和安全性良好(见[不良反应])；对于应用康替唑胺片超过28天的安全性和有效性尚未进行评价。
特殊人群：
儿童：本品尚未在儿童患者中进行临床有效性和安全性评价。
老年人：年龄在65～75周岁的老年患者无需调整剂量。(见[老年用药]和[药代动力学])
肾功能不全：本品在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验受试者的群体药代动力学(PPK)研究结果显示，轻度肾功能不全患者(60mL/min≤肌酐清除率＜90mL/min)不必调整剂量。尚无本品在中重度肾功能不全患者中的药代动力学数据。(见[药代动力学])
肝功能不全：根据现有的研究资料，轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在严重肝功能不全的患者中评价康替唑胺的药代动力学特性。(见[药代动力学])
在Ⅰ期临床研究中，健康受试者连续随餐口服康替唑胺片28天，耐受性和安全性良好(见[不良反应])；对于应用康替唑胺片超过28天的安全性和有效性尚未进行评价。
特殊人群：
儿童：本品尚未在儿童患者中进行临床有效性和安全性评价。
老年人：年龄在65～75周岁的老年患者无需调整剂量。(见[老年用药]和[药代动力学])
肾功能不全：本品在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验受试者的群体药代动力学(PPK)研究结果显示，轻度肾功能不全患者(60mL/min≤肌酐清除率＜90mL/min)不必调整剂量。尚无本品在中重度肾功能不全患者中的药代动力学数据。(见[药代动力学])
肝功能不全：根据现有的研究资料，轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在严重肝功能不全的患者中评价康替唑胺的药代动力学特性。(见[药代动力学])
【不良反应】
1.临床试验
因为开展临床试验的条件各不相同，在某种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。
复杂性皮肤及软组织感染患者
康替唑胺片在中国完成了两项在复杂性皮肤及软组织感染成人患者的阳性药物(利奈唑胺片)对照的多中心随机双盲双模拟临床试验，一项为探索性临床治疗性研究(Ⅱ期临床试验)，一项为确证性临床治疗性研究(Ⅲ期临床试验)。Ⅱ期临床试验和Ⅲ期临床试验中观察到的康替唑胺片800mg治疗相关的不良反应和不良反应发生率均相似，这些不良反应按以下频率分类汇总：十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至＜1/10)、偶见(≥1/1000至＜1/100)、罕见(≥1/10000至＜1/1000)、十分罕见(＜1/10000)，具体见表1。
表1：临床试验中观察到的康替唑胺片800mg治疗相关的不良反应(N=432)
在以利奈唑胺为阳性对照药物的Ⅲ期临床研究中，有354例患者接受了康替唑胺片800mng Q12h的暴露，有351例患者接受了利奈唑胺片600mg Q12h的暴露，疗程为7～14天。在Ⅲ期临床研究中，出现的常见(发生率≥1%)临床不良反应主要为胃肠道反应，详见表2。
表2：Ⅲ期临床研究中常见(发生率≥1%)的临床不良反应
临床试验中观察到的胃肠道反应大部分为轻度至中度，且大多呈一过性，无需药物治疗，可自行恢复。如治疗过程中出现较重的胃肠道反应，可考虑暂停用药。治疗过程中若发生其他较重的不良反应，建议咨询医生，若有必要，可考虑暂停用药。
实验室检查
在Ⅲ期临床试验中，接受康替唑胺片800mg治疗的患者(N=354)，常见的(发生率≥1%)与研究药物相关的实验室检查异常主要为肝酶升高、血尿酸升高，未见骨髓抑制相关的血液学参数的显著变化；而接受阳性对照药物利奈唑胺片(600mg)治疗的患者(N=351)，常见的(发生率≥1%)与研究药物相关的实验室检查异常主要为肝酶升高和血液学参数的显著改变。具体数据详见表3。
在Ⅲ期临床研究观察到的与研究药物相关的实验室检查异常中，康替唑胺片组未见血小板计数下降，相比对照组(利奈唑胺片)为2.3%(8/351)。另外，在Ⅲ期临床研究中，共有405例患者(康替唑胺片组204例，利奈唑胺片组201例)连续口服11天及以上研究药物，受试者出现明显血小板减少(定义为低于基础值的70%)的患者百分比，康替唑胺片组为2.5%(5/204)，对照组(利奈唑胺片)为25.4%(51/201)，两组具有显著差异(P＜0.001)。
在一项以利奈唑胺片为对照的Ⅰ期临床研究中，试验组有10例健康受试者连续28天口服康替唑胺片，每次800mg，每12小时1次，受试者均未见与研究药物相关的血小板计数下降和白细胞计数下降的血液学检查异常，未见骨髓抑制趋势；对照组有10例健康受试者连续28天口服利奈唑胺片，每次600mg，每12小时1次，有2例受试者(20%，2/10)和1例受试者(10%，1/10)分别发生与研究药物相关的血小板计数下降和白细胞计数下降的血液学检查异常。
表3：Ⅲ期临床研究中常见(发生率≥1%)的与研究药物相关的实验室检查异常
2.上市后监测
目前尚缺乏相关数据。
因为开展临床试验的条件各不相同，在某种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。
复杂性皮肤及软组织感染患者
康替唑胺片在中国完成了两项在复杂性皮肤及软组织感染成人患者的阳性药物(利奈唑胺片)对照的多中心随机双盲双模拟临床试验，一项为探索性临床治疗性研究(Ⅱ期临床试验)，一项为确证性临床治疗性研究(Ⅲ期临床试验)。Ⅱ期临床试验和Ⅲ期临床试验中观察到的康替唑胺片800mg治疗相关的不良反应和不良反应发生率均相似，这些不良反应按以下频率分类汇总：十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至＜1/10)、偶见(≥1/1000至＜1/100)、罕见(≥1/10000至＜1/1000)、十分罕见(＜1/10000)，具体见表1。
表1：临床试验中观察到的康替唑胺片800mg治疗相关的不良反应(N=432)
| 系统器官分类 | 常见(≥1/100至＜1/10) | 偶见(≥1/1000至＜1/100) |
| 胃肠系统疾病 | 恶心、呕吐、腹部不适 | 腹泻、上腹痛、胃食管反流病、便秘、腹痛、胃肠疾病 |
| 皮肤及皮下组织类疾病 | 药疹、斑疹、皮肤病、皮肤烧灼感、皮疹、全身的瘙痒、瘙痒症、皮肤剥脱 | |
| 肝胆系统疾病 | 肝周不适 | |
| 各类神经系统疾病 | 头晕、困倦、头部不适、头痛 | |
| 心脏器官疾病 | 室内传导障碍、室上性期外收缩、心动过缓、窦性心动过缓 | |
| 呼吸系统、胸及纵膈疾病 | 脓性鼻漏、痰量增多、咽喉刺激、胸部不适 | |
| 代谢及营养类疾病 | 高脂血症 | |
| 肾脏及泌尿系统疾病 | 尿道疼痛 | |
| 耳及迷路类疾病 | 耳鸣 | |
| 感染及侵染类疾病 | 鼻前庭炎 | |
| 精神病类 | 抑郁 | |
| 各类检查 | 生化： 丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血尿酸升高、血胆红素升高 | 生化： 血肌酸磷酸激酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血钾升高、血尿素升高、血葡萄糖降低、血葡萄糖升高、血非结合胆红素升高、结合胆红素升高、肝脏功能检查值降低、血碱性磷酸酶升高 血液学： 血小板计数升高、网织红细胞计数升高、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、网织红细胞计数降低、红细胞计数下降、淋巴细胞百分比升高、红细胞压积降低、血红蛋白降低、网织红细胞百分比异常 尿常规： 尿白细胞阳性 心电图： 心电图T波波幅降低、心率不规则 |
表2：Ⅲ期临床研究中常见(发生率≥1%)的临床不良反应
| 系统/器官分类 | 发生率≥1%的临床不良反应，% | |
| 康替唑胺800mg (N=354) | 利奈唑胺600mg (N=351) | |
| 胃肠系统疾病 | ||
| 恶心 | 3.4 | 2.8 |
| 呕吐 | 3.4 | 0.9 |
| 腹泻 | 0.8 | 2.0 |
| 腹部不适 | 0.6 | 1.4 |
| 舌变色 | 0 | 1.4 |
| 各类神经系统疾病 | ||
| 头晕 | 0.3 | 1.1 |
实验室检查
在Ⅲ期临床试验中，接受康替唑胺片800mg治疗的患者(N=354)，常见的(发生率≥1%)与研究药物相关的实验室检查异常主要为肝酶升高、血尿酸升高，未见骨髓抑制相关的血液学参数的显著变化；而接受阳性对照药物利奈唑胺片(600mg)治疗的患者(N=351)，常见的(发生率≥1%)与研究药物相关的实验室检查异常主要为肝酶升高和血液学参数的显著改变。具体数据详见表3。
在Ⅲ期临床研究观察到的与研究药物相关的实验室检查异常中，康替唑胺片组未见血小板计数下降，相比对照组(利奈唑胺片)为2.3%(8/351)。另外，在Ⅲ期临床研究中，共有405例患者(康替唑胺片组204例，利奈唑胺片组201例)连续口服11天及以上研究药物，受试者出现明显血小板减少(定义为低于基础值的70%)的患者百分比，康替唑胺片组为2.5%(5/204)，对照组(利奈唑胺片)为25.4%(51/201)，两组具有显著差异(P＜0.001)。
在一项以利奈唑胺片为对照的Ⅰ期临床研究中，试验组有10例健康受试者连续28天口服康替唑胺片，每次800mg，每12小时1次，受试者均未见与研究药物相关的血小板计数下降和白细胞计数下降的血液学检查异常，未见骨髓抑制趋势；对照组有10例健康受试者连续28天口服利奈唑胺片，每次600mg，每12小时1次，有2例受试者(20%，2/10)和1例受试者(10%，1/10)分别发生与研究药物相关的血小板计数下降和白细胞计数下降的血液学检查异常。
表3：Ⅲ期临床研究中常见(发生率≥1%)的与研究药物相关的实验室检查异常
| 系统/器官分类 | 发生率≥1%的与研究药物相关的实验室检查异常，% | |
| 康替唑胺800mg (N=354) | 利奈唑胺600mg (N=351) | |
| 各类检查 | ||
| 丙氨酸氨基转移酶升高 | 9.6 | 10.5 |
| 天门冬氨酸氨基转移酶升高 | 6.8 | 5.7 |
| 血尿酸升高 | 1.7 | 0 |
| 血胆红素升高 | 1.1 | 1.1 |
| 白细胞计数降低 | 0.3 | 3.4 |
| 中性粒细胞计数降低 | 0.3 | 1.7 |
| 网织红细胞计数降低 | 0.3 | 1.4 |
| 血小板计数降低 | 0 | 2.3 |
目前尚缺乏相关数据。
【禁忌】 本品禁用于已知对康替唑胺或其他噁唑烷酮类药物或本品其他成份过敏的患者。
【注意事项】 1.为减少耐药细菌的产生，并确保康替唑胺和其他抗菌药物的疗效，本品应该用于治疗已经证实或者高度怀疑由敏感菌弓|起的感染性疾病。当有预防应用指征时，可预防用药。在没有确诊或高度怀疑细菌感染的证据或没有预防应用指征时，使用康替唑胺可能不会给患者带来益处，且有增加耐药细菌产生的风险。
2.应告知患者抗菌药物包括康替唑胺应仅用于治疗细菌感染，而不应用于治疗病毒感染。当康替唑胺用于细菌感染时，应告知患者在治疗的早期，虽然患者；通常会感觉好转，仍应当按照医嘱准确服药。用药的疏漏或没有完成整个治疗过程，可能会降低当时的治疗效果且增加细菌耐药的发生，以及将来可能不能应用康替唑胺或其他抗菌药物治疗。
3.康替唑胺对革兰阴性菌的临床疗效未经证实，不适用于治疗革兰阴性菌感染。在确诊或怀疑合并革兰阴性菌感染时，应联合使用针对革兰阴性菌感染的抗菌药(见[适应症])。
4.本品对QT间期的影响
在一项健康受试者餐后单剂口服康替唑胺的全面QT(TQT)临床试验中，共52例受试者参与并完成了全面QT研究，结果显示：康替唑胺800mg和1600mg剂量组经安慰剂对照药修正的QTcI间期相对于基线点的变化平均值分别为＋0.4ms和＋3.5ms(QTc效应阳性的预期值为≥5ms)，这些数据显示康替唑胺无明显的QTc效应。
5.骨髓抑制
在Ⅲ期临床试验中，如表3所示，接受康替唑胺片800mg治疗的患者(N=354)，未见血小板计数降低(0%，0/354)，偶见白细胞计数降低(0.3%，1/354)、中性粒细胞计数降低(0.3%，1/354)和网织红细胞计数降低(0.3%，1/354)的与研究药物相关的血液学检查异常；然而，接受阳性对照药利奈唑胺片(600mg)治疗的患者(N=351)，常见的(发生率≥1%)与研究药物相关的血液学检查异常包括白细胞计数降低(3.4%，12/351)、血小板计数降低(2.3%，8/351)、中性粒细胞计数降低(1.7%，6/351)和网织红细胞计数降低(1.4%，5/351)。另外，在一项以利奈唑胺片为对照的Ⅰ期临床研究中，试验组有10例健康受试者连续28天口服康替唑胺片，每次800mg，每12小时1次，受试者均未见与研究药物相关的血小板计数下降和白细胞计数下降的血液学检查异常，未见骨髓抑制趋势；对照组有10例健康受试者连续28天口服利奈唑胺片，每次600mg，每12小时1次，共有2例受试者(20%，2/10)和1例受试者(10%，1/10)分别发生与研究药物相关的血小板计数下降和白细胞计数下降的血液学检查异常。因此，与阳性对照药相比，康替唑胺片未见引起骨髓抑制相关的血液学参数的显著变化。
已完成的动物重复给药毒性研究显示，康替唑胺在大鼠或犬中以相当于临床剂量10倍或5.8倍(以fAUC计)的剂量连续暴露13周，均未见骨髓抑制毒性；在以利奈唑胺为对照的连续给药28天的大鼠重复给药毒性试验中，康替唑胺组在相当于12.5倍(以fAUC计)的临床治疗剂量下未见骨髓抑制，而利奈唑胺组在相同剂量下可见明显的骨髓抑制毒性。
虽然在已完成的临床试验中，接受康替唑胺片治疗的受试者未出现骨髓抑制或发生骨髓抑制的趋势，且动物重复给药毒性试验也显示康替唑胺以高于临床治疗剂量的水平连续暴露超过临床推荐治疗周期未见骨髓抑制毒性，但是考虑到已上市的其他噁唑烷酮类药物发生的骨髓抑制不良反应，接受康替唑胺片治疗的患者如基线血细胞计数偏低或需延长治疗时间，在治疗过程中应关注全血细胞计数的变化。
6.周围神经和视神经病变
本品已完成的动物重复给药毒性研究显示，以游离康替唑胺的AUC计，康替唑胺以相当于临床治疗剂量下人体内暴露量的6.5倍的暴露水平连续暴露于LE大鼠3个月，LE大鼠未见中枢和周围神经的病理学变化，也未见视神经的变化。在已完成的所有临床试验中，也未观察到与康替唑胺片治疗相关的周围神经和视神经病变。
因目前仅有健康受试者连续使用康替唑胺片28天的临床安全性数据，考虑到已上市的其他噁唑烷酮类药物发生的周围神经和视神经病变不良反应，接受康替唑胺片治疗的患者如因病情需延长治疗疗程，在治疗过程中应关注患者是否发生周围神经病变和视神经病变。
7.抗菌药物相关腹泻和结肠炎
尽管在本品已完成的所有临床试验中均未见与康替唑胺相关的结肠炎，但考虑到使用几乎所有抗菌药物时都曾有伪膜性结肠炎报告，因此，如果在接受任何抗菌药物后患者出现腹泻，则应考虑伪膜性结肠炎诊断。如果疑诊或确诊患有抗菌药物相关结肠炎，可能需要停用康替唑胺。应采取适当的处理措施。
几乎所有抗菌药物使用中都曾有抗菌药物相关腹泻和结肠炎[包括伪膜性结肠炎和难辨梭菌相关腹泻(CDAD)]的报道，严重程度可从轻度腹泻到致命性结肠炎。抗菌药物治疗可改变肠道正常菌群，导致难辨梭菌的过度生长。使用抗菌药物治疗的患者如果出现腹泻则必须要考虑CDAD的可能。据报道，有时CDAD甚至有可能在使用抗菌药物后2月后才出现，故需要详细了解病史。
因此，如果患者在康替唑胺治疗期间或之后出现严重腹泻，则应考虑该诊断。如果疑诊或确诊抗菌药物相关腹泻或CDAD，可能需要停用对难辨梭菌没有直接活性的正在进行的抗菌药物治疗并立即采取适当的治疗措施。根据临床指征，可适当补液、维持电解质平衡和补充蛋白质，给予针对难辨梭菌的抗菌药物治疗，并进行外科手术评估。在此情况下应禁用抑制肠蠕动的药物。
8.二重感染
尽管健康受试者连续口服康替唑胺片14天后，粪便培养结果显示未见菌群交替，但是考虑到抗菌药物的应用可能促使非敏感菌株的过度生长，在治疗中如出现二重感染，应采取适当的措施。
9.特殊人群：
轻度肾功能不全患者(60mL/min≤肌酐清除率＜90mL/min)不必调整剂量。尚无本品在中重度肾功能不全患者中的药代动力学数据。
轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在严重肝功能不全的患者中评价康替唑胺的药代动力学特性。
10.在对照临床研究中，对于应用康替唑胺制剂超过28天的安全性和有效性尚未进行评价。
11.血尿酸升高
使用本品可能引起血尿酸升高。在Ⅲ期临床试验中，接受康替唑胺片800mg治疗组观察到的与治疗相关的血尿酸升高的不良反应发生率为1.7%，均为轻度，且均未见血尿酸升高相关的临床症状。
12.药物相互作用
单胺氧化酶抑制作用：体外研究和动物体内研究结果显示，与其他同类噁唑烷酮类药物不同，康替唑胺无显著的单胺氧化酶抑制作用。预测康替唑胺口服给药发生单胺氧化酶抑制相关的体内药物-药物相互作用的可能性很低。因目前尚无康替唑胺与单胺氧化酶底物合用的临床研究数据，患者服用康替唑胺时，如正在或即将接受单胺氧化酶底物(如肾上腺素能药物或5-羟色胺类药物等)的治疗，应告知医生，并在医生指导下使用。参见[药物相互作用]、[药理毒理]。
2.应告知患者抗菌药物包括康替唑胺应仅用于治疗细菌感染，而不应用于治疗病毒感染。当康替唑胺用于细菌感染时，应告知患者在治疗的早期，虽然患者；通常会感觉好转，仍应当按照医嘱准确服药。用药的疏漏或没有完成整个治疗过程，可能会降低当时的治疗效果且增加细菌耐药的发生，以及将来可能不能应用康替唑胺或其他抗菌药物治疗。
3.康替唑胺对革兰阴性菌的临床疗效未经证实，不适用于治疗革兰阴性菌感染。在确诊或怀疑合并革兰阴性菌感染时，应联合使用针对革兰阴性菌感染的抗菌药(见[适应症])。
4.本品对QT间期的影响
在一项健康受试者餐后单剂口服康替唑胺的全面QT(TQT)临床试验中，共52例受试者参与并完成了全面QT研究，结果显示：康替唑胺800mg和1600mg剂量组经安慰剂对照药修正的QTcI间期相对于基线点的变化平均值分别为＋0.4ms和＋3.5ms(QTc效应阳性的预期值为≥5ms)，这些数据显示康替唑胺无明显的QTc效应。
5.骨髓抑制
在Ⅲ期临床试验中，如表3所示，接受康替唑胺片800mg治疗的患者(N=354)，未见血小板计数降低(0%，0/354)，偶见白细胞计数降低(0.3%，1/354)、中性粒细胞计数降低(0.3%，1/354)和网织红细胞计数降低(0.3%，1/354)的与研究药物相关的血液学检查异常；然而，接受阳性对照药利奈唑胺片(600mg)治疗的患者(N=351)，常见的(发生率≥1%)与研究药物相关的血液学检查异常包括白细胞计数降低(3.4%，12/351)、血小板计数降低(2.3%，8/351)、中性粒细胞计数降低(1.7%，6/351)和网织红细胞计数降低(1.4%，5/351)。另外，在一项以利奈唑胺片为对照的Ⅰ期临床研究中，试验组有10例健康受试者连续28天口服康替唑胺片，每次800mg，每12小时1次，受试者均未见与研究药物相关的血小板计数下降和白细胞计数下降的血液学检查异常，未见骨髓抑制趋势；对照组有10例健康受试者连续28天口服利奈唑胺片，每次600mg，每12小时1次，共有2例受试者(20%，2/10)和1例受试者(10%，1/10)分别发生与研究药物相关的血小板计数下降和白细胞计数下降的血液学检查异常。因此，与阳性对照药相比，康替唑胺片未见引起骨髓抑制相关的血液学参数的显著变化。
已完成的动物重复给药毒性研究显示，康替唑胺在大鼠或犬中以相当于临床剂量10倍或5.8倍(以fAUC计)的剂量连续暴露13周，均未见骨髓抑制毒性；在以利奈唑胺为对照的连续给药28天的大鼠重复给药毒性试验中，康替唑胺组在相当于12.5倍(以fAUC计)的临床治疗剂量下未见骨髓抑制，而利奈唑胺组在相同剂量下可见明显的骨髓抑制毒性。
虽然在已完成的临床试验中，接受康替唑胺片治疗的受试者未出现骨髓抑制或发生骨髓抑制的趋势，且动物重复给药毒性试验也显示康替唑胺以高于临床治疗剂量的水平连续暴露超过临床推荐治疗周期未见骨髓抑制毒性，但是考虑到已上市的其他噁唑烷酮类药物发生的骨髓抑制不良反应，接受康替唑胺片治疗的患者如基线血细胞计数偏低或需延长治疗时间，在治疗过程中应关注全血细胞计数的变化。
6.周围神经和视神经病变
本品已完成的动物重复给药毒性研究显示，以游离康替唑胺的AUC计，康替唑胺以相当于临床治疗剂量下人体内暴露量的6.5倍的暴露水平连续暴露于LE大鼠3个月，LE大鼠未见中枢和周围神经的病理学变化，也未见视神经的变化。在已完成的所有临床试验中，也未观察到与康替唑胺片治疗相关的周围神经和视神经病变。
因目前仅有健康受试者连续使用康替唑胺片28天的临床安全性数据，考虑到已上市的其他噁唑烷酮类药物发生的周围神经和视神经病变不良反应，接受康替唑胺片治疗的患者如因病情需延长治疗疗程，在治疗过程中应关注患者是否发生周围神经病变和视神经病变。
7.抗菌药物相关腹泻和结肠炎
尽管在本品已完成的所有临床试验中均未见与康替唑胺相关的结肠炎，但考虑到使用几乎所有抗菌药物时都曾有伪膜性结肠炎报告，因此，如果在接受任何抗菌药物后患者出现腹泻，则应考虑伪膜性结肠炎诊断。如果疑诊或确诊患有抗菌药物相关结肠炎，可能需要停用康替唑胺。应采取适当的处理措施。
几乎所有抗菌药物使用中都曾有抗菌药物相关腹泻和结肠炎[包括伪膜性结肠炎和难辨梭菌相关腹泻(CDAD)]的报道，严重程度可从轻度腹泻到致命性结肠炎。抗菌药物治疗可改变肠道正常菌群，导致难辨梭菌的过度生长。使用抗菌药物治疗的患者如果出现腹泻则必须要考虑CDAD的可能。据报道，有时CDAD甚至有可能在使用抗菌药物后2月后才出现，故需要详细了解病史。
因此，如果患者在康替唑胺治疗期间或之后出现严重腹泻，则应考虑该诊断。如果疑诊或确诊抗菌药物相关腹泻或CDAD，可能需要停用对难辨梭菌没有直接活性的正在进行的抗菌药物治疗并立即采取适当的治疗措施。根据临床指征，可适当补液、维持电解质平衡和补充蛋白质，给予针对难辨梭菌的抗菌药物治疗，并进行外科手术评估。在此情况下应禁用抑制肠蠕动的药物。
8.二重感染
尽管健康受试者连续口服康替唑胺片14天后，粪便培养结果显示未见菌群交替，但是考虑到抗菌药物的应用可能促使非敏感菌株的过度生长，在治疗中如出现二重感染，应采取适当的措施。
9.特殊人群：
轻度肾功能不全患者(60mL/min≤肌酐清除率＜90mL/min)不必调整剂量。尚无本品在中重度肾功能不全患者中的药代动力学数据。
轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在严重肝功能不全的患者中评价康替唑胺的药代动力学特性。
10.在对照临床研究中，对于应用康替唑胺制剂超过28天的安全性和有效性尚未进行评价。
11.血尿酸升高
使用本品可能引起血尿酸升高。在Ⅲ期临床试验中，接受康替唑胺片800mg治疗组观察到的与治疗相关的血尿酸升高的不良反应发生率为1.7%，均为轻度，且均未见血尿酸升高相关的临床症状。
12.药物相互作用
单胺氧化酶抑制作用：体外研究和动物体内研究结果显示，与其他同类噁唑烷酮类药物不同，康替唑胺无显著的单胺氧化酶抑制作用。预测康替唑胺口服给药发生单胺氧化酶抑制相关的体内药物-药物相互作用的可能性很低。因目前尚无康替唑胺与单胺氧化酶底物合用的临床研究数据，患者服用康替唑胺时，如正在或即将接受单胺氧化酶底物(如肾上腺素能药物或5-羟色胺类药物等)的治疗，应告知医生，并在医生指导下使用。参见[药物相互作用]、[药理毒理]。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇：
本品尚未在妊娠妇女中进行临床研究。动物试验表明，本品可通过怀孕大鼠的胎盘屏障。母体使用康替唑胺可能会导致胎儿暴露于药物。建议孕妇慎用本品，如需使用，应经医生评估确认服用本品对母体潜在的益处超过对胎儿的潜在风险后，方可使用。
建议育龄期妇女或其伴侣在服用本品期间应避孕。
哺乳期妇女：
康替唑胺可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中，乳汁中的药物浓度与母体的血浆药物浓度相近。康替唑胺是否分泌至人类的乳汁中尚不明确。由于许多药物都能随人类的乳汁分泌，因此康替唑胺应慎用于哺乳期妇女，如需使用，在本品治疗期间应暂停哺乳。
本品尚未在妊娠妇女中进行临床研究。动物试验表明，本品可通过怀孕大鼠的胎盘屏障。母体使用康替唑胺可能会导致胎儿暴露于药物。建议孕妇慎用本品，如需使用，应经医生评估确认服用本品对母体潜在的益处超过对胎儿的潜在风险后，方可使用。
建议育龄期妇女或其伴侣在服用本品期间应避孕。
哺乳期妇女：
康替唑胺可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中，乳汁中的药物浓度与母体的血浆药物浓度相近。康替唑胺是否分泌至人类的乳汁中尚不明确。由于许多药物都能随人类的乳汁分泌，因此康替唑胺应慎用于哺乳期妇女，如需使用，在本品治疗期间应暂停哺乳。
【儿童用药】 本品尚未在儿童患者中进行临床有效性和安全性评价。
【老年用药】 在Ⅲ期临床研究中，共354例患者接受了康替唑胺片的治疗，其中有40例为年龄≥65周岁～75周岁的老年患者。亚组分析显示，老年患者(≥65周岁～75周岁)的临床治愈率、不良反应发生率以及常见不良反应，与全分析人群相似，但并不能排除某些老年患者对康替唑胺片的敏感性可能会更高。尚无年龄超过75周岁的老年患者服用康替唑胺片的临床数据。
本品在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验受试者的群体药代动力学(PPK)研究结果显示，＜60岁和≥60岁患者体重校正后康替唑胺的AUCss比较接近(差值＜10%，且p＞0.05)，年龄对康替唑胺的AUCss无明显影响，无需根据年龄进行剂量的调整。
本品在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验受试者的群体药代动力学(PPK)研究结果显示，＜60岁和≥60岁患者体重校正后康替唑胺的AUCss比较接近(差值＜10%，且p＞0.05)，年龄对康替唑胺的AUCss无明显影响，无需根据年龄进行剂量的调整。
【药物相互作用】 通过黄素单加氧酶5代谢的药物：
康替唑胺在体内的代谢主要通过黄素单加氧酶5(FMO5)和肝胞浆中的还原酶共同催化，因目前尚未见通过该代谢机制代谢或抑制/诱导黄素单加氧酶5(FMO5)活性的其他已上市药物，故尚未基于FMO5代谢机制开展本品的药物-药物相互作用研究。(见[药代动力学])
对细胞色素酶P450的作用：
体外孵育结果显示，康替唑胺和其体内主要代谢产物M2均不抑制有临床意义的人类细胞色素同工酶(如3A4，1A2，2C9，2C19，2D6)的活性，也不是CYP450酶的诱导剂。所以，预计康替唑胺不会显著改变经这些主要细胞色素同工酶代谢的药物的药代动力学性质。
康替唑胺不是CYP450酶的底物，因此，康替唑胺与CYP450酶的抑制剂或诱导剂之间不会发生相互作用。
与其他抗菌药的相互作用：
体外棋盘法研究结果显示，康替唑胺与其他受试抗菌药联合应用未见拮抗作用，大部分为无关作用，仅部分组合出现了协同作用，如：康替唑胺与克林霉素联合应用于粪肠球菌质控菌ATCC29212，康替唑胺与四环素联合应用于青霉素耐药的临床分离肺炎链球菌MSPN0002，康替唑胺与利福平联合应用于金黄色葡萄球菌质控菌ATCC29213。(见[药理毒理]药理作用)
对单胺氧化酶的作用：
体外单胺氧化酶抑制试验结果显示，康替唑胺在人体预期暴露水平下对单胺氧化酶无明显抑制作用(fCmax/IC50为0.06或0.21)；小鼠头部抽动试验和大鼠酪胺挑战试验结果显示，康替唑胺在大于临床治疗剂量的预期暴露水平下，对单胺氧化酶无显著的抑制作用，但是，同类药物利奈唑胺在相当于临床剂量的预期暴露水平下对单胺氧化酶具有显著抑制作用。预计康替唑胺与单胺氧化酶底物(如肾上腺素能药物或5-羟色胺类药物等)合用产生潜在的药物相互作用的可能性很低。因目前尚无康替唑胺与单胺氧化酶底物合用的临床研究数据，患者服用康替唑胺时，如正在或即将接受单胺氧化酶底物(如肾上腺素能药物或5-羟色胺类药物等)的治疗，应告知医生，并在医生指导下使用。
对药物摄取和外排转运体的作用：
体外孵育结果显示，康替唑胺不是药物摄取转运体(OAT1，0AT3，OATP1B1，OATP1B3和OCT2)和药物外排转运体(BCRP)的底物，虽然康替唑胺是药物外排转运体P-gp的底物，但是康替唑胺主要以代谢途径从体内消除，预测转运体P-gp抑制剂对康替唑胺的体内暴露量无显著影响。
另外，在临床治疗剂量(800mg，BID)下，人体内康替唑胺的暴露量对上述药物摄取和外排转运体均无显著的抑制作用。
康替唑胺在体内的代谢主要通过黄素单加氧酶5(FMO5)和肝胞浆中的还原酶共同催化，因目前尚未见通过该代谢机制代谢或抑制/诱导黄素单加氧酶5(FMO5)活性的其他已上市药物，故尚未基于FMO5代谢机制开展本品的药物-药物相互作用研究。(见[药代动力学])
对细胞色素酶P450的作用：
体外孵育结果显示，康替唑胺和其体内主要代谢产物M2均不抑制有临床意义的人类细胞色素同工酶(如3A4，1A2，2C9，2C19，2D6)的活性，也不是CYP450酶的诱导剂。所以，预计康替唑胺不会显著改变经这些主要细胞色素同工酶代谢的药物的药代动力学性质。
康替唑胺不是CYP450酶的底物，因此，康替唑胺与CYP450酶的抑制剂或诱导剂之间不会发生相互作用。
与其他抗菌药的相互作用：
体外棋盘法研究结果显示，康替唑胺与其他受试抗菌药联合应用未见拮抗作用，大部分为无关作用，仅部分组合出现了协同作用，如：康替唑胺与克林霉素联合应用于粪肠球菌质控菌ATCC29212，康替唑胺与四环素联合应用于青霉素耐药的临床分离肺炎链球菌MSPN0002，康替唑胺与利福平联合应用于金黄色葡萄球菌质控菌ATCC29213。(见[药理毒理]药理作用)
对单胺氧化酶的作用：
体外单胺氧化酶抑制试验结果显示，康替唑胺在人体预期暴露水平下对单胺氧化酶无明显抑制作用(fCmax/IC50为0.06或0.21)；小鼠头部抽动试验和大鼠酪胺挑战试验结果显示，康替唑胺在大于临床治疗剂量的预期暴露水平下，对单胺氧化酶无显著的抑制作用，但是，同类药物利奈唑胺在相当于临床剂量的预期暴露水平下对单胺氧化酶具有显著抑制作用。预计康替唑胺与单胺氧化酶底物(如肾上腺素能药物或5-羟色胺类药物等)合用产生潜在的药物相互作用的可能性很低。因目前尚无康替唑胺与单胺氧化酶底物合用的临床研究数据，患者服用康替唑胺时，如正在或即将接受单胺氧化酶底物(如肾上腺素能药物或5-羟色胺类药物等)的治疗，应告知医生，并在医生指导下使用。
对药物摄取和外排转运体的作用：
体外孵育结果显示，康替唑胺不是药物摄取转运体(OAT1，0AT3，OATP1B1，OATP1B3和OCT2)和药物外排转运体(BCRP)的底物，虽然康替唑胺是药物外排转运体P-gp的底物，但是康替唑胺主要以代谢途径从体内消除，预测转运体P-gp抑制剂对康替唑胺的体内暴露量无显著影响。
另外，在临床治疗剂量(800mg，BID)下，人体内康替唑胺的暴露量对上述药物摄取和外排转运体均无显著的抑制作用。
【药物过量】 临床上过量服用康替唑胺片的研究资料有限，Ⅰ期临床研究结果显示，健康受试者单剂空腹口服康替唑胺片剂量达1800mg时，耐受性和安全性良好，不良反应少见而轻微，并呈一过性，主要表现为恶心、伴或不伴呕吐和肌酸激酶升高。康替唑胺的全面QT研究显示，健康受试者单剂餐后口服超治疗剂量(1600mg)康替唑胺片，受试者耐受性和安全性良好，常见的不良反应涉及胃肠系统疾病，主要表现为恶心、呕吐和腹泻，另外，康替唑胺在超治疗剂量(1600mg)下，在给药后第3小时和第4小时对心脏复极有微弱信号，但均低于同时间点阳性对照药莫西沙星的阳性效应。
动物急性毒性试验结果显示，当经口给予5000mg/kg/天的康替唑胺(按体表面积换算，对应的成人给药剂量为810mg/kg/天)时，大鼠未出现急性中毒的临床症状；当经口给予2000mg/kg/天的康替唑胺(按体表面积换算，对应的成人给药剂量为1082mg/kg/天)时，犬出现呕吐和腹泻(不成形便)。
如果发生药物过量事件需要进行急救时，建议采取下述方式：洗胃、活性炭吸附药、泻药或其他缓泻剂，观察并给予水、电解质支持疗法。
动物急性毒性试验结果显示，当经口给予5000mg/kg/天的康替唑胺(按体表面积换算，对应的成人给药剂量为810mg/kg/天)时，大鼠未出现急性中毒的临床症状；当经口给予2000mg/kg/天的康替唑胺(按体表面积换算，对应的成人给药剂量为1082mg/kg/天)时，犬出现呕吐和腹泻(不成形便)。
如果发生药物过量事件需要进行急救时，建议采取下述方式：洗胃、活性炭吸附药、泻药或其他缓泻剂，观察并给予水、电解质支持疗法。
【临床试验】
复杂性皮肤和软组织感染
康替唑胺片在中国完成了两项在复杂性皮肤及软组织感染成人患者的阳性药物(利奈唑胺片)对照的多中心随机双盲双模拟临床试验，一项为探索性临床治疗性研究(Ⅱ期临床试验)，一项为确证性临床治疗性研究(Ⅲ期临床试验)。
Ⅱ期临床研究分析
在Ⅱ期临床的对照研究中，共入组216例患者，包括康替唑胺片600mg试验组72例、康替唑胺片800mg试验组71例和利奈唑胺片600mg对照组73例。患者均于进餐后口服治疗药物，每12小时1次，总疗程为7天至14天。如为革兰阳性菌和革兰阴性菌混合感染者，需同时给予患者氨曲南。
在治愈检验(治疗后7～14天，TOC)访视时，全分析人群(FAS)中，康替唑胺片600mg、康替唑胺片800mg和利奈唑胺片600mg治疗组分别有49例、51例和62例患者可进行临床评估，临床可评估患者的治愈率分别为89.8%、96.1%和95.2%，统计结果显示，各组间的差异无统计学意义。
在TOC访视时，微生物学改进的全分析人群(mFAS)中，康替唑胺片600mg、康替唑胺片800mg和利奈唑胺片600mg治疗组分别有23例、30例和34例患者可进行微生物学评价，微生物可评估患者的细菌清除率分别为78.3%、96.7%和97.1%，统计结果显示，康替唑胺片800mg与利奈唑胺片600mg治疗组之间的差异无统计学意义，但优于康替唑胺片600mg治疗组。
Ⅲ期临床研究分析
在Ⅲ期临床研究中，共入组719例患者，包括试验组360例和对照组359例。试验组患者餐后口服康替唑胺片800mg/次，每12小时1次；对照组患者餐后口服利奈唑胺片600mg/次，每12小时1次；总疗程为7天至14天。如为革兰阳性菌和革兰阴性菌混合感染者，需同时给予患者氨曲南。
在治愈检验(治疗后7～14天，TOC)访视时，全分析人群(FAS)中，康替唑胺片和利奈唑胺片治疗组分别有292例患者和304例患者可进行临床评估，临床可评估患者的治愈率分别为92.8%和93.4%，统计结果显示，康替唑胺片非劣效于利奈唑胺片。
在TOC访视时，微生物学改进的全分析人群(mFAS)中，康替唑胺片和利奈唑胺片治疗组分别有124例患者和132例患者可进行微生物学评价，微生物可评估患者的细菌清除率分别为93.5%和93.9%，两治疗组间的差异无统计学意义。
Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的微生物学评价合并分析
在汇总的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，微生物学可评估人群(ME)中，不同基线病原菌的细菌清除情况见表4。
表4：TOC访视时不同基线病原菌的细菌清除率(ME人群)
*链球菌属包括化脓链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌和咽峡炎链球菌等。
康替唑胺片在中国完成了两项在复杂性皮肤及软组织感染成人患者的阳性药物(利奈唑胺片)对照的多中心随机双盲双模拟临床试验，一项为探索性临床治疗性研究(Ⅱ期临床试验)，一项为确证性临床治疗性研究(Ⅲ期临床试验)。
Ⅱ期临床研究分析
在Ⅱ期临床的对照研究中，共入组216例患者，包括康替唑胺片600mg试验组72例、康替唑胺片800mg试验组71例和利奈唑胺片600mg对照组73例。患者均于进餐后口服治疗药物，每12小时1次，总疗程为7天至14天。如为革兰阳性菌和革兰阴性菌混合感染者，需同时给予患者氨曲南。
在治愈检验(治疗后7～14天，TOC)访视时，全分析人群(FAS)中，康替唑胺片600mg、康替唑胺片800mg和利奈唑胺片600mg治疗组分别有49例、51例和62例患者可进行临床评估，临床可评估患者的治愈率分别为89.8%、96.1%和95.2%，统计结果显示，各组间的差异无统计学意义。
在TOC访视时，微生物学改进的全分析人群(mFAS)中，康替唑胺片600mg、康替唑胺片800mg和利奈唑胺片600mg治疗组分别有23例、30例和34例患者可进行微生物学评价，微生物可评估患者的细菌清除率分别为78.3%、96.7%和97.1%，统计结果显示，康替唑胺片800mg与利奈唑胺片600mg治疗组之间的差异无统计学意义，但优于康替唑胺片600mg治疗组。
Ⅲ期临床研究分析
在Ⅲ期临床研究中，共入组719例患者，包括试验组360例和对照组359例。试验组患者餐后口服康替唑胺片800mg/次，每12小时1次；对照组患者餐后口服利奈唑胺片600mg/次，每12小时1次；总疗程为7天至14天。如为革兰阳性菌和革兰阴性菌混合感染者，需同时给予患者氨曲南。
在治愈检验(治疗后7～14天，TOC)访视时，全分析人群(FAS)中，康替唑胺片和利奈唑胺片治疗组分别有292例患者和304例患者可进行临床评估，临床可评估患者的治愈率分别为92.8%和93.4%，统计结果显示，康替唑胺片非劣效于利奈唑胺片。
在TOC访视时，微生物学改进的全分析人群(mFAS)中，康替唑胺片和利奈唑胺片治疗组分别有124例患者和132例患者可进行微生物学评价，微生物可评估患者的细菌清除率分别为93.5%和93.9%，两治疗组间的差异无统计学意义。
Ⅱ期和Ⅲ期临床研究的微生物学评价合并分析
在汇总的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，微生物学可评估人群(ME)中，不同基线病原菌的细菌清除情况见表4。
表4：TOC访视时不同基线病原菌的细菌清除率(ME人群)
| 病原菌 | 细菌清除率 | |
| 康替唑胺片 n/N(%) | 利奈唑胺片 n/N(%) | |
| 需氧革兰阳性菌 | 134/143(93.7%) | 151/161(93.8%) |
| 金黄色葡萄球菌 | 95/102(93.1%) | 87/92(94.6%) |
| 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 | 21/23(91.3%) | 12/13(92.3%) |
| 凝固酶阴性葡萄球菌 | 26/28(92.9%) | 41/45(91.1%) |
| 表皮葡萄球菌 | 12/13(92.3%) | 13/15(86.7%) |
| 链球菌属* | 10/10(100.0%) | 19/20(95.0%) |
| 肠球菌属 | 3/3(100.0%) | 2/2(100.0%) |
| 其他需氧革兰阳性菌 | 0 | 2/2(100.0%) |
| 厌氧革兰阳性菌 | 14/14(100.0%) | 16/16(100.0%) |
【药理毒理】
药理作用
作用机制
康替唑胺为全合成的新型噁唑烷酮类抗菌药，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。康替唑胺的体外抗菌谱还包括一些厌氧菌。体外研究证实康替唑胺的抗菌作用机制与其他噁唑烷酮类抗菌药物相同，是通过抑制细菌蛋白质合成过程中所必需的功能性70S起始复合体的形成而达到抑制细菌生长的作用。
时间-杀菌曲线研究的结果表明，康替唑胺对肺炎链球菌有明显的杀菌作用，对受试的大部分葡萄球菌和化脓性链球菌有一定的杀菌作用，但对肠球菌属仅具抑菌作用。
抗微生物活性
体外试验结果显示，康替唑胺具有高度抗菌活性，其抗菌谱主要覆盖革兰阳性菌，其中包括甲氧西林耐药葡萄球菌(包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等)、青霉素不敏感肺炎链球菌(包括青霉素中介和耐药肺炎链球菌)、万古霉素耐药肠球菌等耐多药临床分离菌。
在体外试验和临床都被证实的敏感菌：
康替唑胺在体外和在[适应症]部分所述的临床感染中，已显示对下列大多数分离病原菌有抗菌活性：
革兰阳性需氧或兼性菌：
金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药和敏感)
链球菌属(包括化脓链球菌、咽峡炎链球菌、无乳链球菌和停乳链球菌)
革兰阳性厌氧或兼性菌：
大芬戈尔德菌
厌氧消化链球菌
不解糖消化链球菌
纽式放线菌
贪婪丙酸杆菌
仅体外试验显示为敏感菌，尚未获得临床证实：
以下是体外试验获得的资料，但其临床意义尚不清楚。下列细菌至少有90%的受试菌株测试结果显示，体外最小抑菌浓度低于或等于康替唑胺敏感折点(见表5)。然而，康替唑胺在治疗这些细菌所致临床感染中的效果，尚未在充分的对照良好的临床试验中确定。
革兰阳性需氧或兼性菌：
副血链球菌
口腔链球菌
β-内酰胺酶阴性葡萄球菌
表皮葡萄球菌(包括甲氧西林耐药和敏感)
溶血葡萄球菌(包括甲氧西林耐药和敏感)
腐生葡萄球菌(包括甲氧西林耐药和敏感)
肺炎链球菌(包括青霉素敏感、中介和耐药)
类马链球菌
粪肠球菌
屎肠球菌(包括万古霉素敏感和耐药)
棒状杆菌属(纹带棒状杆菌)
革兰阳性厌氧菌：
艰难梭菌
若患者确诊或高度怀疑是由上述病原菌引起的感染，当其他抗菌药物无效，或无法获得，或因药物安全性导致使用受到限制时，则使用康替唑胺可能有效。
对敏感性试验的要求
敏感性试验方法：
按抗菌药物药敏试验推荐的纸片扩散法和肉汤微量稀释法，来确定康替唑胺的最低抑菌浓度和抑菌圈直径，判断病原菌对康替唑胺的敏感性。
敏感性试验结果解释标准：
康替唑胺的敏感性试验结果解释标准详见表5。
表5：康替唑胺的敏感性试验解释标准
注：S：敏感(Susceptible)；R：耐药(Resistant)。
质量控制：
康替唑胺的敏感性试验可接受的质量控制范围详见表6。
表6：康替唑胺的敏感性试验可接受的质量控制范围
耐药机制
康替唑胺天然耐药频率低(＜8×10-12)。体外耐药机制研究显示，稀有的康替唑胺耐药突变主要集中在23SrRNA和rp1C基因(编译L3核糖体蛋白)，rplD和rplV基因(编译L4和L22核糖体蛋白)未发现突变。康替唑胺与其他噁唑烷酮类抗菌药物(如利奈唑胺)表现出交叉耐药。但是，连续传代试验结果显示，经过30代持续诱导，康替唑胺对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的最小抑菌浓度(MIC)均仅升高8或16倍。
与其他抗菌药的相互作用
体外研究显示，康替唑胺与其他受试抗菌药(如阿莫西林、庆大霉素、万古霉素、诺氟沙星、头孢霉素、克林霉素、四环素、替考拉宁、多黏菌素B、氨曲南、美罗培南和利福平等)联合应用未见拮抗作用，大多为无关作用，部分组合出现了协同作用，包括康替唑胺与克林霉素联合应用于粪肠球菌质控菌ATCC29212，康替唑胺与四环素联合应用于青霉素耐药的临床分离肺炎链球菌MSPN0002，康替唑胺与利福平联合应用于金黄色葡萄球菌质控菌ATCC29213。
PK/PD研究
研究显示，AUC24h/MIC为康替唑胺的最佳PK/PD指数。在小鼠的腿部感染模型中，康替唑胺对受试金黄色葡萄球菌的治疗静息剂量为5.5±2.2mg/kg/24h，对应AUC24h/MIC为4.3±2.1。依据体外试验获得的康替唑胺对小鼠和人体的血浆蛋白结合率换算，康替唑胺在人体的AUC24h/MIC等于23时即可实现疗效。
毒理研究
遗传毒性
康替唑胺的小鼠淋巴瘤细胞致突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力和早期胚胎发育毒性研究中，康替唑胺对雌性大鼠的生育力和生殖力以及早期胚胎的发育未见明显影响，雄性大鼠经口给予康替唑胺60mg/kg和200mg/kg，可见精子活度降低，但授孕率未见明显降低，雄性睾丸、附睾组织病理学检查未见异常改变。
在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，康替唑胺对大鼠和兔均未见致畸作用，20～200mg/kg/天剂量下大鼠胎仔出现以骨化延迟为主的骨骼变异；150mg/kg/天剂量下，以游离康替唑胺的AUC计，暴露量相当于临床治疗剂量(800mg，BID)的3.9倍，对兔胚胎胎仔发育未见影响。
在大鼠围产期毒性试验中，康替唑胺50mg/kg/天，以游离康替唑胺的AUC计，暴露量相当于临床治疗剂量(800mg，BID)的3.7倍，对哺乳期大鼠和子代均未见明显毒性作用。100mg/kg/天组母鼠，以游离康替唑胺的AUC计，暴露量相当于临床治疗剂量(800mg，BID)的9.1倍，在妊娠晚期出现体重增长缓慢和摄食量降低的现象，其F1子代动物出现发育迟缓，表现为体重增长缓慢、摄食量降低、耳廓分离达标率降低，但自发活动、学习记忆、生育力和交配参数均未见明显改变。
致癌性
尚未进行动物终生研究以评估康替唑胺的潜在致癌性。
其他毒性
光毒性
豚鼠的光毒性试验显示康替唑胺经口给药未见光毒性。
在已完成的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，共有176例健康受试者和489例复杂性皮肤和软组织感染患者接受了康替唑胺片的暴露，均未出现皮肤光毒性。
骨髓抑制
以游离康替唑胺的AUC计，康替唑胺在大鼠体内的暴露量约相当于临床治疗剂量(800mg，BID)下人体内的预期暴露量的12.5倍时，未见骨髓抑制毒性。
以游离康替唑胺的AUC计，康替唑胺在大鼠或犬中以相当于临床剂量(800mg，BID)10倍或5.8倍的剂量连续暴露13周，均未见骨髓抑制毒性。
周围神经和视神经毒性
以游离康替唑胺的AUC计，康替唑胺以相当于临床治疗剂量(800mg，BID)下人体内暴露量的6.5倍的暴露水平连续暴露于LE大鼠3个月，LE大鼠未见中枢和周围神经的病理学变化，也未见视神经的变化。
心电图
犬单次经口给予康替唑胺达120mg/kg后，监测心电图至给药后24小时，犬的心电图波形正常，未见心律或传导异常。犬的心电图参数(如PQ、PR、QRS、QT、QTcF、QTcV等)、血压和体温均在正常值范围内。
犬连续13周经口给予康替唑胺达60mg/kg/天[以游离康替唑胺的AUC计，相当于临床治疗剂量(800mg，BID)的5.8倍]，未见供试品相关的异常心脏节律或心电图改变。
康替唑胺对hERG钾通道电流的IC50约为111.08μM。
作用机制
康替唑胺为全合成的新型噁唑烷酮类抗菌药，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。康替唑胺的体外抗菌谱还包括一些厌氧菌。体外研究证实康替唑胺的抗菌作用机制与其他噁唑烷酮类抗菌药物相同，是通过抑制细菌蛋白质合成过程中所必需的功能性70S起始复合体的形成而达到抑制细菌生长的作用。
时间-杀菌曲线研究的结果表明，康替唑胺对肺炎链球菌有明显的杀菌作用，对受试的大部分葡萄球菌和化脓性链球菌有一定的杀菌作用，但对肠球菌属仅具抑菌作用。
抗微生物活性
体外试验结果显示，康替唑胺具有高度抗菌活性，其抗菌谱主要覆盖革兰阳性菌，其中包括甲氧西林耐药葡萄球菌(包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等)、青霉素不敏感肺炎链球菌(包括青霉素中介和耐药肺炎链球菌)、万古霉素耐药肠球菌等耐多药临床分离菌。
在体外试验和临床都被证实的敏感菌：
康替唑胺在体外和在[适应症]部分所述的临床感染中，已显示对下列大多数分离病原菌有抗菌活性：
革兰阳性需氧或兼性菌：
金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药和敏感)
链球菌属(包括化脓链球菌、咽峡炎链球菌、无乳链球菌和停乳链球菌)
革兰阳性厌氧或兼性菌：
大芬戈尔德菌
厌氧消化链球菌
不解糖消化链球菌
纽式放线菌
贪婪丙酸杆菌
仅体外试验显示为敏感菌，尚未获得临床证实：
以下是体外试验获得的资料，但其临床意义尚不清楚。下列细菌至少有90%的受试菌株测试结果显示，体外最小抑菌浓度低于或等于康替唑胺敏感折点(见表5)。然而，康替唑胺在治疗这些细菌所致临床感染中的效果，尚未在充分的对照良好的临床试验中确定。
革兰阳性需氧或兼性菌：
副血链球菌
口腔链球菌
β-内酰胺酶阴性葡萄球菌
表皮葡萄球菌(包括甲氧西林耐药和敏感)
溶血葡萄球菌(包括甲氧西林耐药和敏感)
腐生葡萄球菌(包括甲氧西林耐药和敏感)
肺炎链球菌(包括青霉素敏感、中介和耐药)
类马链球菌
粪肠球菌
屎肠球菌(包括万古霉素敏感和耐药)
棒状杆菌属(纹带棒状杆菌)
革兰阳性厌氧菌：
艰难梭菌
若患者确诊或高度怀疑是由上述病原菌引起的感染，当其他抗菌药物无效，或无法获得，或因药物安全性导致使用受到限制时，则使用康替唑胺可能有效。
对敏感性试验的要求
敏感性试验方法：
按抗菌药物药敏试验推荐的纸片扩散法和肉汤微量稀释法，来确定康替唑胺的最低抑菌浓度和抑菌圈直径，判断病原菌对康替唑胺的敏感性。
敏感性试验结果解释标准：
康替唑胺的敏感性试验结果解释标准详见表5。
表5：康替唑胺的敏感性试验解释标准
| 病原菌 | 最低抑菌浓度 (mg/L) | 纸片扩散法抑菌圈 直径(mm) | ||
| S | R | S | R | |
| 葡萄球菌属 | ≤4 | ≥8 | ≥21 | ≤20 |
| 肠球菌属 | ≤4 | ≥8 | ≥21 | ≤20 |
| 肺炎链球菌 | ≤2 | ≥4 | ≥22 | ≤21 |
| α溶血性链球菌 | ≤2 | ≥4 | ≥21 | ≤20 |
| β溶血性链球菌 | ≤2 | ≥4 | ≥21 | ≤20 |
质量控制：
康替唑胺的敏感性试验可接受的质量控制范围详见表6。
表6：康替唑胺的敏感性试验可接受的质量控制范围
| 质控菌 | 最小抑菌浓度 (mg/L) | 纸片扩散法的抑菌圈 直径(mm) |
| 金葡菌 ATCC 29213 | 1～4 | - |
| 金葡菌 ATCC 25923 | - | 21～27 |
| 肠球菌 ATCC 29212 | 1～4 | - |
| 肺炎链球菌 ATCC 49619 | 0.5～2 | 23～30 |
康替唑胺天然耐药频率低(＜8×10-12)。体外耐药机制研究显示，稀有的康替唑胺耐药突变主要集中在23SrRNA和rp1C基因(编译L3核糖体蛋白)，rplD和rplV基因(编译L4和L22核糖体蛋白)未发现突变。康替唑胺与其他噁唑烷酮类抗菌药物(如利奈唑胺)表现出交叉耐药。但是，连续传代试验结果显示，经过30代持续诱导，康替唑胺对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的最小抑菌浓度(MIC)均仅升高8或16倍。
与其他抗菌药的相互作用
体外研究显示，康替唑胺与其他受试抗菌药(如阿莫西林、庆大霉素、万古霉素、诺氟沙星、头孢霉素、克林霉素、四环素、替考拉宁、多黏菌素B、氨曲南、美罗培南和利福平等)联合应用未见拮抗作用，大多为无关作用，部分组合出现了协同作用，包括康替唑胺与克林霉素联合应用于粪肠球菌质控菌ATCC29212，康替唑胺与四环素联合应用于青霉素耐药的临床分离肺炎链球菌MSPN0002，康替唑胺与利福平联合应用于金黄色葡萄球菌质控菌ATCC29213。
PK/PD研究
研究显示，AUC24h/MIC为康替唑胺的最佳PK/PD指数。在小鼠的腿部感染模型中，康替唑胺对受试金黄色葡萄球菌的治疗静息剂量为5.5±2.2mg/kg/24h，对应AUC24h/MIC为4.3±2.1。依据体外试验获得的康替唑胺对小鼠和人体的血浆蛋白结合率换算，康替唑胺在人体的AUC24h/MIC等于23时即可实现疗效。
毒理研究
遗传毒性
康替唑胺的小鼠淋巴瘤细胞致突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
在大鼠生育力和早期胚胎发育毒性研究中，康替唑胺对雌性大鼠的生育力和生殖力以及早期胚胎的发育未见明显影响，雄性大鼠经口给予康替唑胺60mg/kg和200mg/kg，可见精子活度降低，但授孕率未见明显降低，雄性睾丸、附睾组织病理学检查未见异常改变。
在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，康替唑胺对大鼠和兔均未见致畸作用，20～200mg/kg/天剂量下大鼠胎仔出现以骨化延迟为主的骨骼变异；150mg/kg/天剂量下，以游离康替唑胺的AUC计，暴露量相当于临床治疗剂量(800mg，BID)的3.9倍，对兔胚胎胎仔发育未见影响。
在大鼠围产期毒性试验中，康替唑胺50mg/kg/天，以游离康替唑胺的AUC计，暴露量相当于临床治疗剂量(800mg，BID)的3.7倍，对哺乳期大鼠和子代均未见明显毒性作用。100mg/kg/天组母鼠，以游离康替唑胺的AUC计，暴露量相当于临床治疗剂量(800mg，BID)的9.1倍，在妊娠晚期出现体重增长缓慢和摄食量降低的现象，其F1子代动物出现发育迟缓，表现为体重增长缓慢、摄食量降低、耳廓分离达标率降低，但自发活动、学习记忆、生育力和交配参数均未见明显改变。
致癌性
尚未进行动物终生研究以评估康替唑胺的潜在致癌性。
其他毒性
光毒性
豚鼠的光毒性试验显示康替唑胺经口给药未见光毒性。
在已完成的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，共有176例健康受试者和489例复杂性皮肤和软组织感染患者接受了康替唑胺片的暴露，均未出现皮肤光毒性。
骨髓抑制
以游离康替唑胺的AUC计，康替唑胺在大鼠体内的暴露量约相当于临床治疗剂量(800mg，BID)下人体内的预期暴露量的12.5倍时，未见骨髓抑制毒性。
以游离康替唑胺的AUC计，康替唑胺在大鼠或犬中以相当于临床剂量(800mg，BID)10倍或5.8倍的剂量连续暴露13周，均未见骨髓抑制毒性。
周围神经和视神经毒性
以游离康替唑胺的AUC计，康替唑胺以相当于临床治疗剂量(800mg，BID)下人体内暴露量的6.5倍的暴露水平连续暴露于LE大鼠3个月，LE大鼠未见中枢和周围神经的病理学变化，也未见视神经的变化。
心电图
犬单次经口给予康替唑胺达120mg/kg后，监测心电图至给药后24小时，犬的心电图波形正常，未见心律或传导异常。犬的心电图参数(如PQ、PR、QRS、QT、QTcF、QTcV等)、血压和体温均在正常值范围内。
犬连续13周经口给予康替唑胺达60mg/kg/天[以游离康替唑胺的AUC计，相当于临床治疗剂量(800mg，BID)的5.8倍]，未见供试品相关的异常心脏节律或心电图改变。
康替唑胺对hERG钾通道电流的IC50约为111.08μM。
【药代动力学】
健康成人受试者单剂餐后口服800mg康替唑胺片，或多剂餐后口服800mg(每12小时服药1次)达稳态后康替唑胺的药代动力学参数见表7。
表7：健康成年人单剂和多剂餐后口服800mg康替唑胺片的药代动力学参数(Mean±SD)
备注：Cmax=血药峰浓度；*Tmax=血浆药物浓度达峰时间，以中位数(最小值，最大值)表示；
AUC0-t=服药后0h至最后一个可检出浓度的时间点的血药浓度-时间曲线下面积；AUC0-∞=服药后0h至无穷大的血药浓度-时间曲线下面积；T1/2=末端相消除半衰期；MRT0-∞=平均滞留时间。
吸收：康替唑胺餐后口服达稳态后，Tmax约为2.5小时(中位数)，体内暴露量随剂量增加而增加。每12小时服药一次，连续服药7～14天，原形药物和主要代谢产物M2在体内均无明显蓄积。食物可促进康替唑胺的吸收，因此，建议本品应随餐或进餐后30分钟内口服。
分布：体外试验结果显示，康替唑胺与人血浆蛋白结合率约为90%，无浓度依赖性。口服给药后，在健康受试者体内分布广泛，平均表观分布容积约为0.61L/kg。动物试验的药代动力学研究显示，康替唑胺口服给药吸收后，可快速分布到皮下组织，且游离药物在皮下组织中的暴露量与血浆中的暴露量接近；康替唑胺可经哺乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的浓度与亲代血浆浓度相似，尚不清楚康替唑胺是否经人乳汁分泌；康替唑胺也可通过怀孕大鼠的胎盘屏障，胎仔血药浓度低于亲代血浆浓度。
代谢：康替唑胺在人体内的主要代谢物为二氢吡啶酮环的氧化开环代谢物(M2)，无抗菌活性，该代谢由黄素单加氧化酶FMO5和肝胞浆中的还原酶共同催化。康替唑胺的体内代谢机制尚未完全清楚。
排泄：康替唑胺口服给药后，原形药物经尿和粪便的累积排泄量不足给药量的5%，康替唑胺主要以代谢物的形式随尿和粪便排泄，且排泄集中在给药后0～24小时内。
特殊人群
老年人
虽然未单独评价康替唑胺在老年患者中的药代动力学特性，已有的临床研究显示，康替唑胺片在大于等于65周岁至75周岁的老年患者亚组人群中的有效性和安全性，与全分析人群相似。
另外，本品在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验受试者的群体药代动力学(PPK)研究结果显示，＜60岁和≥60岁患者体重校正后康替唑胺的AUCss比较接近(差值＜10%，p＞0.05)，年龄对康替唑胺的AUCss无明显影响，无需根据年龄进行剂量的调整。
故老年患者无需调整剂量。
性别
已有的临床研究未发现性别对康替唑胺药代动力学参数的影响。故无需针对性别进行剂量调整。
肾功能不全
本品在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验受试者的群体药代动力学(PPK)研究结果显示，康替唑胺在轻度肾功能不全患者(60mL/min≤肌酐清除率＜90mL/min)中的药代动力学性质与肾功能正常患者(肌酐清除率≥90mL/min)的无显著差异。尚无本品在中重度肾功能不全患者中的药代动力学数据。因本品在体内主要以代谢途径消除，原形药物康替唑胺经尿的累积排泄量不足给药量的2%，故预测不同程度的肾功能损害患者均可获得相似的康替唑胺血浆暴露量，因此无需对肾功能不全的患者调整剂量。
肝功能不全
对5例中度肝功能不全受试者(Child-Pugh 分级B)的研究表明，与平行对照组的健康受试者相比，康替唑胺在中度肝功能不全受试者的体内暴露量(以AUC计)未见显著差异。根据现有的研究资料，轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在严重肝功能不全的患者中评价康替唑胺的药代动力学特性。
表7：健康成年人单剂和多剂餐后口服800mg康替唑胺片的药代动力学参数(Mean±SD)
| 给药周期 | Cmax (μg/ml) | Tmax* (h) | AUC0-t (μg·h/ml) | AUC0-∞ (μg·h/ml) | T1/2 (h) | MRT0-∞ (h) |
| 单剂给药 (n=52) | 26.5±6.06 | 4.00(1.50,6.00) | 96.6±26.2 | 96.8±26.2 | 1.99±0.89 | 4.76±0.94 |
| 多剂末次给药 (n=12) | 26.4±5.42 | 2.50(1.50,4.02) | 85.80±18.94 | 85.86±18.95 | 2.63±1.22 | 3.64±0.84 |
AUC0-t=服药后0h至最后一个可检出浓度的时间点的血药浓度-时间曲线下面积；AUC0-∞=服药后0h至无穷大的血药浓度-时间曲线下面积；T1/2=末端相消除半衰期；MRT0-∞=平均滞留时间。
吸收：康替唑胺餐后口服达稳态后，Tmax约为2.5小时(中位数)，体内暴露量随剂量增加而增加。每12小时服药一次，连续服药7～14天，原形药物和主要代谢产物M2在体内均无明显蓄积。食物可促进康替唑胺的吸收，因此，建议本品应随餐或进餐后30分钟内口服。
分布：体外试验结果显示，康替唑胺与人血浆蛋白结合率约为90%，无浓度依赖性。口服给药后，在健康受试者体内分布广泛，平均表观分布容积约为0.61L/kg。动物试验的药代动力学研究显示，康替唑胺口服给药吸收后，可快速分布到皮下组织，且游离药物在皮下组织中的暴露量与血浆中的暴露量接近；康替唑胺可经哺乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的浓度与亲代血浆浓度相似，尚不清楚康替唑胺是否经人乳汁分泌；康替唑胺也可通过怀孕大鼠的胎盘屏障，胎仔血药浓度低于亲代血浆浓度。
代谢：康替唑胺在人体内的主要代谢物为二氢吡啶酮环的氧化开环代谢物(M2)，无抗菌活性，该代谢由黄素单加氧化酶FMO5和肝胞浆中的还原酶共同催化。康替唑胺的体内代谢机制尚未完全清楚。
排泄：康替唑胺口服给药后，原形药物经尿和粪便的累积排泄量不足给药量的5%，康替唑胺主要以代谢物的形式随尿和粪便排泄，且排泄集中在给药后0～24小时内。
特殊人群
老年人
虽然未单独评价康替唑胺在老年患者中的药代动力学特性，已有的临床研究显示，康替唑胺片在大于等于65周岁至75周岁的老年患者亚组人群中的有效性和安全性，与全分析人群相似。
另外，本品在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验受试者的群体药代动力学(PPK)研究结果显示，＜60岁和≥60岁患者体重校正后康替唑胺的AUCss比较接近(差值＜10%，p＞0.05)，年龄对康替唑胺的AUCss无明显影响，无需根据年龄进行剂量的调整。
故老年患者无需调整剂量。
性别
已有的临床研究未发现性别对康替唑胺药代动力学参数的影响。故无需针对性别进行剂量调整。
肾功能不全
本品在Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验受试者的群体药代动力学(PPK)研究结果显示，康替唑胺在轻度肾功能不全患者(60mL/min≤肌酐清除率＜90mL/min)中的药代动力学性质与肾功能正常患者(肌酐清除率≥90mL/min)的无显著差异。尚无本品在中重度肾功能不全患者中的药代动力学数据。因本品在体内主要以代谢途径消除，原形药物康替唑胺经尿的累积排泄量不足给药量的2%，故预测不同程度的肾功能损害患者均可获得相似的康替唑胺血浆暴露量，因此无需对肾功能不全的患者调整剂量。
肝功能不全
对5例中度肝功能不全受试者(Child-Pugh 分级B)的研究表明，与平行对照组的健康受试者相比，康替唑胺在中度肝功能不全受试者的体内暴露量(以AUC计)未见显著差异。根据现有的研究资料，轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在严重肝功能不全的患者中评价康替唑胺的药代动力学特性。
【贮藏】 密闭，不超过25℃保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 24个月。
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
