吗替麦考酚酯片

注意：禁止将本品注射液通过静脉快速注射或推注给药。

本品用于治疗狼疮性肾炎时，应由具有狼疮性肾炎治疗经验的专科医生进行给药。

淋巴瘤及其他肿瘤：

接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受本品作为部分免疫抑制治疗，发生淋巴瘤及其它恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤（见【不良反应】）。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑制剂无关。

由于患者发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或含高防护因子的防晒霜来减少暴露于阳光和紫外线下。

感染：

免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括条件机会性感染，致死感染和败血症。这种感染包括潜伏病毒的再激活，如乙肝或丙肝病毒的再激活，或多瘤病毒引起的感染。已有使用免疫抑制剂治疗的肝炎病毒携带者因乙肝或丙肝病毒再激活引发肝炎的病例报道。

使用本品治疗的患者中，有发生与JC病毒相关的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中报道，且部分病例为致死性病例，PML通常表现为轻偏瘫、冷淡、意识模糊、认知障碍和共济失调。报告的病例一般具有PML的危险因素，包括免疫抑制剂疗法和免疫功能缺损。对于免疫抑制患者，医生应考虑对报告有神经症状的患者采取PML鉴别诊断，还应请神经病学家给予专科专家意见。

在肾移植后使用本品治疗的患者中有BK病毒相关性肾病的报道，这种感染可能造成严重的后果，有时候可能导致肾移植失败。对病人进行监测有助于发现其罹患BK病毒相关性肾病的风险。有确诊BK病毒相关性肾病迹象的患者应考虑降低其免疫抑制剂的用量。

血液及免疫系统：

在每日接受3g本品治疗的肾移植受者、心脏移植受者、和肝移植受者中，分别有2.0%、2.8%、3.6%患者出现严重中性粒细胞减少症[中性粒细胞计数（ANC）＜0.5×10³/mL]。患者在接受本品治疗的第一个月内，应每周完成一次全血细胞计数检验；在治疗的第二个月和第三个月内，应每月完成两次检验；然后至一年时，应每月完成一次检验。应特别监测中性粒细胞减少症的出现情况（见【注意事项】：实验室检验）。中性粒细胞减少症的出现可能与本品有关，也可能与合用药物、病毒感染或综合原因等有关。如果出现中性粒细胞减少症（ANC <1.3 × 10³/mL），应中断本品给药，或降低剂量并密切观察（见【用法用量】）。观察到预防肾移植、心脏移植、或肝移植排异反应患者最常出现中性粒细胞减少症的时间是移植后31~180天。

在接受本品联合其他免疫抑制剂治疗的患者中，有报道发生单纯红细胞再生障碍（PRCA）。本品导致PRCA的机理尚不清楚；其他免疫抑制剂作为联合应用药物在免疫抑制治疗中引起PRCA的相关作用也尚不清楚。在一些病例中，随着本品剂量的减小或中止，发现PRCA是可逆的。然而，对于移植受者，降低免疫抑制作用可能使移植物遭受排斥风险增大。

应告知接受本品治疗的患者，在出现任何感染症状、意外瘀肿、出血、其他骨髓抑制或胃肠道症状时应立即汇报。

患者在治疗期间以及本品停药后至少6周内不应献血。

患者应被告知在本品治疗中进行疫苗接种可能效果欠佳。而且应当避免使用减毒活疫苗（见【药物相互作用】）。流感疫苗接种是有益的。流感疫苗接种时，处方者应当参考国家指南。

消化系统：

本品同消化系统不良反应的发生率增高有关，包括罕见的胃肠道溃疡、出血、穿孔，所以本品应慎用于有活动性消化系统疾病的患者。

理论上讲，因为本品是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，应避免用于有罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）遗传缺陷的患者，如莱-尼综合征和Kelley-Seegmiller综合征。

相互作用：

含有本品的联合免疫抑制方案转换时需谨慎，因为部分药物可以影响MPA肝肠循环，例如将环孢素转换为他克莫司、西罗莫司或贝拉西普，则可以避免干扰 MPA的肝肠循环 ；或者反之，则可能导致MPA暴露的变化。其他可以干扰MPA肝肠循环的药物，例如消胆胺，抗生素，由于其可能会降低本品的血浆水平和有效性，也应慎用（见【药物相互作用】）。

当转换联合治疗时（例如，从环孢素转换为他克莫司，或反之亦然），或者为了确保高免疫风险患者（例如，排斥风险，抗生素治疗，新增或移除相互作用药物）获得充分的免疫抑制时，可能需要对MPA进行治疗药物监测。

不推荐本品和硫唑嘌呤联合使用，因为两者都可能引起骨髓抑制，联合给药没有进行临床研究。

特殊人群用药：

严重慢性肾功能损伤的肾移植受者应避免使用大于每次1g，每日2次的剂量，且需严密观察。

出现移植物功能延迟的患者中并不需要进行剂量调整，但患者应被密切监测。没有严重肾功能衰竭的心脏或者肝脏移植受者数据。

与年轻人相比，老年患者发生不良事件的风险更高，例如某些感染（包括巨细胞病毒组织侵袭性疾病），和可能的胃肠道出血和肺水肿（见【不良反应】）。

本品禁用于孕妇和哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

本品口服混悬液含有阿司帕坦，可产生苯基丙氨酸（每5 mL口服混悬液2.78 mg）。因此，苯丙酮尿症的患者应慎用本品口服混悬液。

男性患者在治疗期间以及停用本品后90天内不得捐精。

对驾驶和机器操作能力的影响：

 本品可对驾驶和机器操作能力产生中度影响。

如果患者在接受本品治疗期间出现嗜睡、意识模糊、头晕、震颤或低血压等药物不良反应，应建议患者在驾驶或操作机器时慎用本品（见【不良反应】）。

具有生育能力的女性和男性：

生育力

本品禁止用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女（见【禁忌】）。接受吗替麦考酚酯经口给药的雌性大鼠的第一代子代出现畸形（包括无眼、无颌和脑积水），但未出现母体毒性。未观察到对接受吗替麦考酚酯给药的雄性大鼠的生育力产生影响。

妊娠试验

具有生育能力的女性患者在开始使用本品进行治疗之前，必须有两次血清或尿液妊娠试验检测阴性结果，且灵敏度至少为25 mlU/mL；第二次检测应在首次检测后8~10天，且于即将开始使用本品治疗之前进行。患者在常规随访过程中，应重复进行妊娠试验检测。医生应就所有妊娠试验结果与患者进行讨论。患者应充分知悉，怀孕后需立即咨询医生。

避孕

女性

本品禁止用于未使用高效避孕方法的育龄期妇女（见【禁忌】）。

具有生育能力的女性患者在开始使用本品进行治疗前，必须充分知悉本品会增加妊娠丢失和先天性畸形的风险，必须向医生咨询关于避孕和怀孕的建议。建议有生育能力的女性患者在开始使用本品进行治疗之前，治疗期间及治疗终止后6周内，应同时采用两种可靠的避孕措施，其中至少包含一种高效方法，或是选择禁欲作为避孕措施。这也包括有不育症病史的患者，已行子宫切除术的患者无需避孕。

男性

目前关于父亲暴露于本品的临床数据有限。这些数据未提示父亲暴露于麦考酚酯后畸形或流产的风险增加。

非临床数据表明，通过精液转移至可能妊娠伴侣的麦考酚酯剂量是动物中无致畸作用浓度的1/30，是动物中最低致畸浓度的1/200。因此，认为通过精液导致损害的风险可忽略不计。但是，在暴露量大约为人体治疗暴露量的2.5倍的动物研究中，观察到遗传毒性效应。因此，不能完全排除对精子细胞产生遗传毒性效应的风险。

因数据不足，无法排除父亲治疗期间或治疗之后对受孕胎儿产生伤害的风险，建议采取以下预防措施：

建议性活跃的男性患者在治疗期间及治疗终止后至少90天内使用避孕套进行避孕。避孕套既适用于具有生殖能力的男性患者，也适用于输精管结扎术后的男性患者，因为输精管结扎术后的男性患者也可能存在致孕的相关风险。此外，建议男性患者的女性伴侣在其治疗期间及最后一剂本品给药后至少90天内采取高效的避孕方法。

患者信息：

为患者出示完整给药说明，同时告知患者淋巴增生性疾病和某些其他恶性肿瘤的风险可能增加。

告知患者，在接受本品治疗期间，需要患者反复接受实验室检验。

告知育龄妇女，当在怀孕期间使用本品时，可能在前3个月内增加流产风险，还增加出生缺陷风险，他们必须采取有效避孕措施。

与育龄女性患者商讨怀孕计划。

在开始接受本品前4周内，育龄妇女必须采取高效避孕措施（同时采取两种措施），当本品停止治疗后6周内，还必须继续采取避孕措施（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 

计划怀孕患者不应接受本品治疗，除非采用其他免疫抑制剂不能成功治疗。

实验室检验：

在治疗的第一个月，应每周完成一次全血细胞计数，在治疗的第二个月和第三个月内，应每月完成两次检验，然后至一年时每月完成一次检验。

根据肾脏移植后儿童的药代动力学和安全性数据，推荐剂量是吗替麦考酚酯口服每次600 mg/m²，每日2次（最大至每次1g，每日2次）（参见【药理毒理】、【临床试验】、【不良反应】和【用法用量】）。

在接受心脏或肝脏同种异体移植的儿童患者的安全性和有效性尚未确定。

目前狼疮性肾炎儿童患者的安全性和有效性尚不充分。不推荐儿童使用。

阿昔洛韦：同时服用本品和阿昔洛韦，酚化葡萄糖醛麦考酚酸（MPAG）和阿昔洛韦的血浆浓度均较单独用药时有所升高。由于肾功能不全时，MPAG 血浆浓度升高，阿昔洛韦浓度也升高，所以两种药物竞争从肾小管分泌的潜在性的存在，使两种药物的血浆浓度可能进一步升高。

抗酸药和质子泵抑制剂（PPI）：同时服用本品和抗酸药（如氢氧化镁和氢氧化铝）或质子泵抑制剂（包括兰索拉唑和泮托拉唑）时，可以观察到MPA暴露量降低。但对比同时服用质子泵抑制剂的患者和未同时服用质子泵抑制剂的患者，其移植排斥率或移植物丢失率无显著差异。基于这些数据，可将这一结果外推至所有抗酸药，因为在同时服用本品和氢氧化镁或氢氧化铝时，MPA暴露量的降低比同时服用本品和PPI时幅度小。

消胆胺：正常健康受试者，预先服用消胆胺4天，每次4g，每日3次，单剂给药本品1.5 g，MPA的AUC下降约40%。本品与影响肝肠循环的药物合用时需慎重。

环孢菌素A：环孢菌素A（CsA）的药代动力学不受本品的影响。但在肾移植受者中，与联合使用西罗莫司或贝拉西普类似剂量本品的患者相比，合并使用本品和环孢菌素A，因为环孢素A干扰MPA的肝肠循环，可将MPA降低30~50%。相反地，患者从环孢素A转为不干扰MPA肝肠循环的免疫抑制剂时，预期MPA的暴露量会发生变化。

影响葡萄糖苷酸化的药物：合用可抑制MPA葡萄糖苷酸化的药物可能会增加MPA暴露量（例如，合用艾沙康唑时，MPA AUC_0-∞增加35%）。因此，此类药物与本品合用时应谨慎。

替米沙坦：与替米沙坦联用，可使MPA的浓度降低大约30%。替米沙坦可以改变MPA的消除，是通过提高PPAR γ表达（过氧化物酶体增殖物活化受体γ），然后导致UGT1A9 表达和活性的增加。将给予本品联用替米沙坦及不联用替米沙坦患者的移植排斥的发生率、移植失败的发生率或者不良反应进行对比，没有观察到药代动力学药物相互作用（DDI）的临床结果。

更昔洛韦：根据推荐剂量的单剂口服吗替麦考酚酯和静注更昔洛韦的研究结果，和已知肾损伤对本品（见【药代动力学】和【注意事项】）与更昔洛韦药代动力学的影响，预计这些试剂的联合给药（竞争肾小管分泌的机制）将导致MPAG和更昔洛韦浓度的增加。预计MPA药代动力学没有实质性改变，也无需调整本品的剂量。在肾损伤的患者当中，本品与更昔洛韦或者它的前药，如缬更昔洛韦联合给药时，应对其进行仔细监视。

口服避孕药：口服避孕药的药代动力学不受同服本品的影响。18例银屑病的妇女超过3个月经周期的研究表明，本品 （每次1g，每日2次）与含有乙炔雌醇（0.02~0.04 mg）和左炔诺孕酮（0.05~0.20 mg），去氧孕烯（0.15 mg）或孕二烯酮（0.05~0.10 mg）的结合型口服避孕药联合给药，血清黄体酮、LH和FSH水平无显著影响，暗示本品对口服避孕药的卵巢抑制功能可能无影响。

利福平：经过剂量校正以后，在单心肺移植的患者合并利福平给药时观察到MPA 的暴露（AUC_0~12h）下降了70%。因此建议在合并使用此药的时候，对MPA的暴露水平进行监测，并相应地调整本品的剂量，以维持临床疗效。

他克莫司：在接受肝脏移植的患者中，合并使用他克莫司和本品对MPA 的AUC或C_max没有影响。最近在肾移植受者中进行的一项研究也观察到了类似结果。

在肾移植受者中发现，本品不会改变他克莫司的浓度。

但是在肝脏移植受者中，给予他克莫司服用者多剂本品（每次1.5 g，每日2次）后，他克莫司的AUC大约增加20%。

小肠内清除产β-葡萄糖醛酸酶细菌的抗生素（如：氨基糖苷、头孢菌素、氟喹诺酮和青霉素类）可能会干扰MPAG/MPA肠肝循环，进一步导致MPA全身暴露减少。

有关下述抗生素的可用信息：

环丙沙星或阿莫西林克拉维酸：据报道，肾脏移植受者口服环丙沙星或阿莫西林克拉维酸后，MPA初始剂量浓度（谷值）在服药当天随即降低54%。持续服用抗生素，这一作用有减弱的趋势，停药后该作用消失。初始剂量水平的改变可能并不能准确反映MPA的全身暴露量，因此尚不清楚这些观察结果的临床相关性。

诺氟沙星和甲硝唑：单次给予本品后，联合使用诺氟沙星和甲硝唑导致MPA的AUC_0-48降低30%。将本品与其中任何一种抗生素单独联合使用不会对MPA全身暴露产生影响。

甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑：联合使用甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑时，对MPA（AUC，C_max）的全身暴露量无影响。

其它相互作用：本品与丙磺舒合用，在猴子试验中可使血浆MPAG AUC升高3倍。因此，其他已知从肾小管分泌的药物都可能与MPAG竞争，因此可使MPAG和其他通过肾小管分泌的药物血浆浓度升高。

在成人和儿童患者中，合并使用司维拉姆和本品可以使MPA的C_max和AUC_0~12 分别降低30%和25%。这些数据表明，应在服用本品后2小时应用司维拉姆和其他钙游离磷酸盐结合剂，从而将其对MAP吸收的影响降至最低。

活疫苗：免疫反应损伤的患者不应当使用活疫苗。对其他疫苗的抗体反应也可能会减少。

药理作用

吗替麦考酚酯（简称MMF）是麦考酚酸（MPA）的2-乙基酯类衍生物。MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，抑制有丝分裂原和同种特异性刺激物引起的T和B淋巴细胞增殖，还可抑制B淋巴细胞产生抗体，抑制淋巴细胞和单核细胞糖蛋白的糖基化，因此可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部位。吗替麦考酚酯不能抑制外周血单核细胞活化的早期反应，如白介素-1和白介素-2的产生等，但可以抑制这些早期反应所导致的DNA合成和增殖反应。

毒理研究

遗传毒性：

吗替麦考酚酯小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶激酶试验和小鼠体内微核试验结果阳性，微生物突变分析、酵母菌基因转化分析和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阴性。

生殖毒性：

吗替麦考酚酯在20mg/kg/d时对雄性大鼠的生育力未见明显影响，根据体表面积推算，为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.1倍，心脏移植剂量的0.07倍。在雌性大鼠的生殖和生育试验，吗替麦考酚酯剂量为4.5mg/kg/d时未见母鼠出现毒性反应，F1代可见畸形（主要为头和眼），为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.02倍，心脏移植剂量的0.01倍。未见对F1代或后代生育力的明显影响。

致癌性：

小鼠经口给予吗替麦考酚酯104周，剂量达180mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量（2g/d）的0.5倍，心脏移植剂量（3g/d）的0.3倍。大鼠经口给予104周，剂量达15mg/kg/日，未见致癌性，为临床推荐用于肾脏移植剂量的0.08倍，心脏移植剂量的0.05倍。