注射用A型肉毒毒素

一般情况：
一般来说，不良反应发生在注射后的前几天，通常是短暂的，罕见持续数月或更长。
局部肌肉无力表现为肌肉组织中肉毒毒素的预期药理学作用。可是，由于毒素的扩散，同样会发生注射位点附近和/或远端的肌肉无力。
与任何注射操作一样，可发生与注射有关的局部疼痛、感染、感觉异常、感觉减退、压痛、肿胀/水肿、局部感染、出血和/或擦伤。针刺的疼痛和/或紧张会导致血管迷走神经反应，引起暂时性低血压症状和昏厥。
不同适应症的不良反应发生频率：
以下为临床试验中不同适应症的不良反应发生频率。发生频率定义如下：很常见(≥1/10)；常见(≥1/100，≤1/10)；不常见(≥1/1000，≤1/100)；罕见(≥1/10000，≤1/1000)；极罕见(≤1/10000)。
眼睑痉挛/面肌痉挛
安全性资料来自临床试验，有1732位受试者接受了本品治疗，报告了下列不良反应。
神经系统异常
不常见：头晕、面瘫
眼睛异常
很常见：眼睑下垂。
常见：点状角膜炎、睑裂闭合不全、干眼症、畏光、眼部刺激、流泪增加。
不常见：角膜炎、睑外翻、复视、睑内翻、视物模糊。
罕见：眼睑水肿。
极罕见：溃疡性角膜炎、角膜上皮损伤、角膜穿孔。
皮肤和皮下组织异常
常见：瘀斑
不常见：皮疹
全身性异常和注射部位异常
不常见：疲劳
暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌和/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹：
安全性资料来自两项双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，其中总共405位患者接受了本品治疗。报告的不良反应如下。
神经系统异常
常见：头痛，感觉异常
眼睛异常
常见：眼睑下垂
胃肠道异常
常见：恶心
皮肤和皮下组织异常
常见：红斑、皮肤紧缩感
骨骼肌肉和结缔组织异常
常见：肌肉无力
全身性异常和注射部位异常
常见：面部疼痛、注射部位水肿、瘀斑、注射部位疼痛、注射部位刺激
上市后经验：
本品治疗后，罕见自发性死亡报告，其发生往往与吞咽困难、肺炎和/或其他明显的衰弱相关。
罕见有严重的和/或速发型超敏反应的报告，例如过敏和血清病，以及其他超敏反应的表现，包括荨麻疹、软组织水肿和呼吸困难。其中一些反应既出现在单用本品之后，也出现在本品与其他有类似反应的产品合用之后。报告的一例死亡病例发生在用5ml 1%利多卡因稀释的本品注射后。尚不能确定到底是本品、利多卡因，还是本品与利多卡因共同作用的结果。
注射本品后，有心血管系统的不良事件如心律失常、心肌梗死以及一些可能致命的不良事件的罕见报告。有些发生这些不良事件的患者本身已具有心血管疾病的危险因素。
注射本品后，有新发癫病和癫病再发的病例报告，特别是在曾有过诱发经历的病人中。
有一例周围神经病变的报告，来自一例老年男性患者因颈肩部痉挛和严重的疼痛在11周的时间内接受了4组本品的注射，总用量为1800单位。
注射本品治疗眼睑痉挛后，非常罕见地有闭角型青光眼的报告。
本品上市后报告的其他不良事件还有：去神经支配/肌肉萎缩、呼吸抑制和/或呼吸衰竭（非皱眉纹适应症）、呼吸困难、吸入性肺炎（非皱眉纹适应症）、构音障碍、发声困难、口干、斜视、外周神经痛、腹部疼痛、腹泻、恶心、呕吐、发热、食欲减退、视物模糊、视觉障碍、听觉减退、耳鸣、眩晕、面瘫、面神经轻瘫、臂神经丛病变、神经根疾病、晕厥、感觉迟钝、不适感、肌痛、重症肌无力、感觉异常、皮疹、多形性红斑、瘙痒、银屑病样皮炎、多汗症和毛发脱落，包括睫毛脱落。

本品应进行登记管理，按处方发药，医务人员用药。
使用本品之前，应了解相关的解剖生理及由于先前的手术而产生的任何解剖改变；不能超越推荐的治疗剂量和治疗频率。注射到易受损害的解剖结构时应谨慎。唾液腺、口-舌-咽区域、食管和胃部接受本品直接注射的患者报告了严重不良事件包括致命性结果。部分患者用药前存在吞咽困难或明显的虚弱。在胸部附近注射本品后出现了注射相关的气胸。在肺部附近，尤其是肺尖部注射时应格外谨慎。

注射部位存在感染，以及目标肌肉过度无力或有萎缩时，应该慎重使用本品。

肉毒毒素产品间不可互换

本品效价单位专属于其制备和含量测试所用方法。其单位不可与其他肉毒毒素制剂互换，因此，本品的生物学活力单位也不能与其他肉毒毒素制剂测定方法比较或转换。

毒素作用扩散

本品和其他已批准的肉毒毒素上市后的安全性数据显示，在某些情况下，在局部注射位点也观察到肉毒毒素的作用。这些症状与肉毒毒素的作用机制一致，包括虚弱、全身肌无力、复视、眼睑下垂、吞咽困难、言语障碍、构音困难、尿失禁以及呼吸困难。这些症状在注射后几小时到几周均有报道。发生吞咽困难和呼吸困难可能会危及生命，也曾有死亡病例报道。治疗儿童痉挛时，这些症状的风险可能是最大的，这些症状也可发生于成人中，尤其是在那些有相关基础疾病的人群中更易出现。在未批准的适应症使用时（包括儿童痉挛），以及批准的适应症使用时，扩散作用在治疗颈部肌张力障碍和低剂量时也有发生。如果出现吞咽，言语或呼吸障碍，患者或监护人应立即寻求医疗救护。

在推荐剂量情况下皮肤外用本品/本品美容剂标示剂量为20单位（眉线）或100单位（重度原发性腋下多汗症）的过程中，未见与此相关的因毒素作用远距离扩散而导致的最终严重不良事件报告。

使用本品推荐剂量治疗眼睑痉挛（30单位或更低），斜视或使用推荐剂量治疗慢性偏头痛时，未见与此相关的因毒素作用远距离扩散而导致的最终严重不良事件报告。

超敏反应
罕见有严重和/或速发型超敏反应，例如过敏反应和血清病，以及其他变态反应的表现包括荨麻疹、软组织水肿和呼吸困难。在本品单独或与其他有类似药物反应的药物联合应用后，有相关不良反应的报告。如果出现变态反应，应该停止注射，并立即进行恰当的治疗。报告了一例致命性过敏反应，用5ml 1%利多卡因稀释的本品注射后患者发生死亡。尚不能够确定死亡原因是由本品、利多卡因或二种药物联合所致。
先前已患神经肌肉障碍
患有外周运动神经疾病(如肌萎缩性脊髓侧索硬化症或运动神经病变)或神经肌肉接头疾病的患者接受本品治疗应慎重。患有已知的或未知的神经肌肉疾病的患者在常规剂量下出现具有临床意义的全身效应(包括严重吞咽困难和呼吸功能损害)的危险增加。其中一些病例的吞咽困难可持续数月，并需要放置胃饲辅助进食。当暴露于很高的剂量时，神经疾病患者如成人肌痉挛患者，也可能增加具有临床意义的全身性反应的风险。
心血管系统：
注射本品后，罕见有心血管系统的不良事件(如心律不齐和心肌梗塞，其中一些可有致命性结果)。其中一些患者本身已经有高危因素(包括先前已有的心血管疾病)，尚不清楚这些不良事件与本品确切相关性。
癫痫发作：
报告有新发或癫痫复发病例，多发生在具有癫痫易感的患者中，尚未确立这些不良事件与肉毒毒素注射的相关性，在儿童中，主要是发生在儿童脑性瘫痪患者治疗痉挛状态时。
免疫原性：
A型肉毒毒素中和抗体的形成可能会降低肉毒毒素的生物学活性，从而影响本品的疗效，尚未确定中和抗体生成的主要影响因素。一些临床试验结果提示过于频繁或过大剂量的本品注射可能会导致较高的抗体生成发生率。通过注射最低有效剂量并保持最长的适宜注射间隔，可使抗体生成的可能性最小化。

人血白蛋白

本品含有来源于人血的血清白蛋白，经过有效的献血者筛选和严格的药品生产过程，发生病毒性疾病传染的风险非常小。理论上出现克雅氏病（CJD）传播风险也非常小。没有因使用白蛋白出现病毒性疾病或克雅氏病传染的病例报道。

对驾驶和机械操作的影响

患者如出现身体虚弱、肌肉无力、视觉模糊或眼睑下垂，应避免驾驶或进行那些有潜在危险的活动。
其他
注射部位存在感染，以及目标肌肉过度无力或有萎缩时，应该慎重使用本品。
与任何注射治疗一样，可出现与注射本身有关的不良事件，包括疼痛、感染、感觉异常、感觉减退、压痛、肿胀/水肿、红斑、局部感染、出血和/或擦伤。针刺导致的疼痛和/或紧张可导致血管迷走神经的反应，包括暂时性低血压症状和晕厥，当注射部位接近易受损害的解剖结构时，应谨慎。
眼睑痉挛/面肌痉挛
本品注射眼轮匝肌后的瞬目动作减少可引起角膜暴露，持续上皮缺损和角膜溃疡，特别是在第Ⅶ脑神经疾病的患者，一例单侧需要角膜移植的无晶状体眼睛出现了角膜穿孔。治疗前应仔细检查曾接受过手术的眼睛的角膜敏感性，避免下眼睑区域的注射以免引起睑外翻，并对任何角膜上皮缺陷进行积极治疗，如给予保护性滴眼液、眼膏、治疗性软性隐形眼镜、或用眼罩或其他方法遮蔽眼睛。
由于肉毒毒素具有抗胆碱能作用，对有闭角型青光眼危险的患者和解剖学上有窄房角的患者应慎用。
暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌和/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹：
本品注射眼轮匝肌使瞬目减少，可导致角膜暴露、持久的上皮缺损和角膜溃疡，特别是在第Ⅶ脑神经疾病的患者。本品慎用于注射部位皮肤感染，明显面部不对称、眼睑下垂、过度皮肤松垂、深的皮肤瘢痕、脂质分泌厚的皮肤或物理拉伸也不能减少皱纹眉的患者。本品的注射间隔不应少于3个月，应该采用最低的有效剂量。
推荐本品用于皱眉纹适应症时，每一个包装仅用于一位患者的一次性治疗。

目前缺乏本品治疗12岁以下儿童眼睑痉挛、面肌痉挛和治疗18岁以下青少年皱眉纹的安全性和有效性资料。

理论上讲，氨基糖苷类抗生素或大观霉素，或其他影响神经肌肉传导的药物(如神经肌肉阻滞剂，包括去极化(琥珀胆碱)和非去极化(筒箭毒碱)、林可酰胺类、多粘菌素、奎尼丁、硫酸镁和抗胆碱酯酶剂)可加强肉毒毒素的作用。未进行专门的试验以确定临床上肉毒毒素与其他药物相互作用的可能性，也没有具有临床意义的相互作用的报道。

同时或几个月使用不同血清型肉毒毒素的相互作用还不清楚。在上次使用的肉毒毒素疗效没有消退之前，给予注射另一种肉毒毒素可能会加剧肌肉过度无力。

眼睑痉挛/面肌痉挛：

一项随机、多中心、双盲、平行组临床试验，在原发性良性眼睑痉挛患者中比较两种保妥适制剂（活性成分基于两种不同的原始细胞库，其中一种是现在使用的本品制剂）的安全性和有效性。试验入组的患者先前用过本品的和两侧眼轮匝肌都接受过单一疗程的患者。研究者根据以前患者对本品的治疗反应确定注射部位和剂量（最大可接受剂量为100单位）。治疗后观察患者12周。

98位患者参加了此试验（其中48位使用本品）。使用0~4的5级评定量表评价治疗成功率，0代表无眼睑痉挛发作，4代表严重的眼睑痉挛发作和可能伴有其他面肌痉挛。双侧眼睑评分都下降到≤2时认为治疗成功。最初观察的时间点是4周。患者接受的平均剂量是单眼33单位，注射3~15个部位。与早期的本品制剂比较，现在的本品制剂在4周时的治疗成功率大约是90%。

在一项开放性研究中，56位偏侧面肌痉挛的患者初始注射计量为10~50单位，随访观察22周。在第4周没有显示任何改善的患者接受重复注射（5~50单位）。患者在第2、4（如果需要重复注射）、6、14和22周接受访视。每次访视时，检查上、下面部肌肉的情况以评价临床治疗效果。

所有56位患者都有改善，有62.5%（35/56）的患者有显著改善。如果仅对上面部肌肉进行评价，所有患者都有改善；如果仅对下面部肌肉进行评价，除了两位患者以外，都有改善。

皱眉纹

在两项设计相同的多中心、双盲、平行、安慰剂对照试验中，入选的中到重度皱眉纹患者随机接受本品（n=405）或安慰剂（n=132）治疗。这些临床试验，通过测定研究者对尽力皱眉和平静时皱眉纹严重程度分级评估、皱眉纹改变的受试者总体评估，与安慰剂组相比，本品可以明显减轻皱眉纹的严重程度长达120天。注射30天后，研究者认为经本品治疗的患者中80%为有效（皱眉纹严重程度评分为轻度或无），89%的患者认为他们具有中度或更好的改善，安慰剂组分别为3.0%和6.8%。

另一项临床试验是为了支持重复注射本品的持续有效性。在双盲试验完成后，患者可以进入开放重复治疗阶段，治疗间隔为120天，疗效在3个治疗周期持续存在，结果表明重复治疗后可增加有效性。

活性物质的一般特点：
组织分布临床试验表明：鼠腓肠肌注射¹²⁵I标记的A型神经毒素复合物后，在肌肉中很少弥散，随后快速系统代谢并随排尿排出。肌肉中放射性标记物的半衰期为10小时。放射性物质在注射部位主要以大分子形成存在，即便少量进入系统循环的放射性物质也是TCA可沉淀的，提示腓肠肌注射放射性I标记的A型神经毒素复合物后，毒素全身暴露量极低。注射后24小时内，60％的放射性物质随尿液排出，毒素可能由蛋白酶分解，然后分子成份则通过正常代谢途径循环。
基于本产品的特质，来进行该制剂活性成份的吸收、分布、生物转化和排泄方面的传统试验。
患者体内作用特点：
可以，确信治疗剂量的本品全身分布很少。在推荐剂量范围内，本品肌肉或皮内注射后一般不会在外周血液存在可测量的水平。每次治疗时，推荐神经毒素剂量并不会导致全身、明显的远端临床效应，即在没有其它神经肌肉功能异常的患者中引起肌肉无力。然而使用单纤维肌电图技术可测到在远离注射部位前肌肉中发现神经肌肉阻滞作用（如“肌颤”），但并不伴有任何临床症状和体征。