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核准日期： 2011-01-24
修改日期： 2013-05-29;2014-09-13;2015-09-28;2015-12-18;2018-02-12
通用名称: 他克莫司缓释胶囊
英文名称: Tacrolimus Sustained-release Capsules
【成分】
主要成份为他克莫司。
化学名称：[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26a-十六氢-5,19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧环己基)-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烯-1,7,20,21(4H,23H)-四酮，一水合物。
化学结构式：
分子式：C44H69NO12·H2O
分子量：822.03
辅料：羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，一水乳糖，硬脂酸镁，硬质明胶胶囊
【性状】 本品为硬胶囊，内容物为白色粉末。
【适应症】
预防肾脏移植术后的移植物排斥反应。预防肝脏移植术后维持期的移植物排斥反应。治疗肾脏或肝脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
给药方法
口服，一日一次，清晨服用。应空腹或至少在饭前1小时或饭后2～3小时服药。本品从泡罩包装取出后应立即用水送服。若清晨忘记服药，应当天迅速补服，不要在第二天同时服用两倍剂量。
不慎、无意或不在监督的情况下，他克莫司胶囊或缓释制剂之间转换治疗是不安全的。这将导致移植物排斥或增加不良反应发生，包括他克莫司全身暴露量差异而导致的过低或过度免疫抑制。患者应当保持他克莫司单一剂型及相应的日剂量方案进行治疗。如需改变剂型或治疗方案，应当在专业医师密切监督下进行。在剂型任何转换后，均要对治疗药物实施监测和剂量调整，以确保他克莫司全身暴露量前后一致。
用药时限
为抑制移植物排斥反应，患者需长期服用免疫抑制剂，因此本品口服给药期限不能设定。
给药剂量
下面推荐的起始剂量仅供参考。本品在移植术后与其他免疫抑制剂合并给药，作为常规用药途径。给药剂量依赖于免疫抑制方案有不同的选择。通常应对患者进行血药监测，评估患者临床移植排斥症状和对药物耐受性，基于评估结果确定本品个体给药剂量。如果排斥反应的临床症状很明显，则要考虑改变免疫抑制方案。
稳定的患者，由他克莫司胶囊（一日2次）转换本品给药（一日1次），则日总剂量比为1:1(mg:mg)，依照全身他克莫司暴露量（AUC0-24），本品大约比他克莫司胶囊低约10%。比较本品与他克莫司胶囊两种剂型，他克莫司血药谷浓度（C24）与全身暴露量（AUC0-24）的关系是相似的。由他克莫司胶囊转换为本品治疗时，应在转换前或转换后对他克莫司血药谷浓度进行监测，并持续到转换后的两周内，为保持全身暴露量的一致性则要做剂量调整。
初次肾脏和肝脏移植的患者，本品与他克莫司胶囊相同剂量比较，其AUC0-24 值在第一天和第三天分别低约30%和50%。第四天，无论是肾移植或肝移植的患者，两种剂型的AUC0-24 值（血药谷浓度测定）相似。在移植后给予本品的头两周推荐定期严密监测血药谷浓度，以确保在移植后体内药物浓度迅速达到预期水平。他克莫司是低清除率的药物，在达到稳态血药浓度前需要几天时间进行本品的剂量方案调整。
本品应在术后数小时内立即给药，如患者无条件立即口服，则应用他克莫司静脉给药，剂量大约为推荐口服剂量的1/5。
成人术后接受本品治疗推荐起始剂量
肾移植患者，预防排斥起始剂量为按体重每日0.15～0.3mg/kg，每天清晨口服，于手术后24小时内开始给药。
移植术后的剂量调整
通常在肾移植或肝移植术后阶段降低本品给药剂量，某些情况下可行的办法为撤除联合的免疫抑制剂，只保留本品单独治疗。移植后病人的情况改善，可能改变他克莫司的药代动力学，则须对剂量做调整。
他克莫司胶囊治疗的病人转换为本品治疗的推荐剂量
以他克莫司胶囊治疗（1日2次给药）的患者转换为本品治疗(1日1次给药)，必须按日总剂量1:1（mg:mg）转换。转换药物后，应监测他克莫司的血药谷浓度，如有需要应进行剂量调整，以确保相似的全身血药水平。
维持治疗
多种方案均可用于控制排斥反应，如增加本品剂量、补充激素治疗、介入短期的单克隆或多克隆抗体。如果毒性症状很显著（见不良反应部分）则本品的剂量需进行减量。
肾脏或肝脏移植
状况稳定的患者由其他的免疫抑制剂转换为本品治疗时，肾移植患者推荐的起始剂量为每日0.06～0.16mg/kg,全血谷浓度维持范围为5～10ng/ml；肝移植患者推荐的起始剂量为每日0.03～0.11mg/kg,全血谷浓度维持范围为2～10ng/ml。
特殊患者的剂量调整
肝损伤的患者：严重肝脏损伤的病人必须降低给药剂量，以保持血药谷浓度在推荐的目标范围内。
肾损伤的患者：他克莫司的药代动力学不受肾功能的影响，因此不需进行剂量的调整。然而由于他克莫司潜在的肾毒性，推荐进行详细肾功能监测（包括血清肌酐值、肌酐清除率计算、尿量监测）。
环孢霉素转换为本品治疗的患者：以环孢霉素为基础治疗的患者转换为本品治疗时，要特别注意，转换前需考虑病人的环孢霉素血药浓度和临床条件。如果环孢霉素血浓度呈上升趋势则要延迟转换，一般转换为本品治疗应当在中断环孢霉素给药后的12~24h后，对环孢霉素血药浓度监测也应在转换后继续进行，因环孢霉素的清除可能受到影响。
性别差异：在给药剂量相同的条件下，男性和女性的血药谷浓度无差异。
推荐的全血谷浓度监测
临床上用药主要基于对每个患者移植物排斥和耐受性的临床评估，辅助以他克莫司全血谷浓度监测。
目前有几种免疫法用于测定他克莫司全血浓度以优化给药剂量。应当将临床测得的浓度值与文献发表的浓度值进行比较，来评估所选的测定方法。在目前的临床实践中，采用免疫测定法监测全血浓度。
本品和他克莫司胶囊两种剂型，他克莫司血药谷浓度（C24）和全身暴露量（AUC0-24）的关系是相似的。
移植后阶段应监测他克莫司血药谷浓度，每个给药间隔的24h后测定本品的血药谷浓度。推荐在移植术后最初2周频繁监测血药谷浓度，在维持治疗阶段定期的进行血药监测。当由他克莫司胶囊转换为本品时、剂量调整、免疫抑制方案变化、合并给药等可能改变他克莫司全血浓度的情况，均应监测他克莫司血药谷浓度，血药浓度监测的频率应基于临床的需要。因本品是低清除率的药物，在血药浓度达稳态前，要用几天时间对本品剂量方案调整。
临床研究分析表明，他克莫司血药谷浓度保持低于20ng/ml的条件下，大多数患者均能够达到治疗目的。因此当说明全血浓度时，要充分考虑患者个体的临床条件。
结合临床试验结果及文献报道，建议肝移植患者移植术后早期血药谷浓度范围为6～15ng/ml，维持治疗阶段血药谷浓度范围为2～10ng/ml。肾移植患者移植术后早期血药谷浓度范围为10～15ng/ml，维持治疗阶段血药谷浓度范围为5～10ng/ml。
【不良反应】
由于患者严重的基础疾病且经常并用多种药物，与免疫抑制剂相关的不良反应通常很难确立。
最常见的不良反应（发生率>1/10）有震颤、肾功能不全、高血糖、糖尿病、高钾血症、感染、高血压和失眠。
不良反应出现频率定义如下：很常见（≥1/10）、常见（≥1/100，＜1/10）、少见（≥1/1000，＜1/100）、罕见（≥1/10000，＜1/1000）、非常罕见（＜1/10000）、未知（已有的数据不能进行统计）。在每个发生频率内，不良反应发生频率按降序排列。
心脏器官疾病
常见：缺血性冠状动脉疾病、心动过速。
少见：心力衰竭、室性心律失常和心搏停止、室上性心律不齐、心肌病、心室肥厚、心悸。
罕见：心包积液。
非常罕见：尖端扭转型室性心动过速。
血液及淋巴系统疾病
常见：贫血、血小板减少症、白细胞减少症、红细胞分析异常、白细胞增多。
少见：凝血功能障碍、全血细胞减少症、嗜中性白细胞减少症、凝血和出血分析异常。
罕见：血栓性血小板减少性紫癜、低凝血酶原血症。
未知：单纯红细胞再生障碍、粒细胞缺乏症、溶血性贫血。
各类神经系统疾病
很常见：头痛、震颤。
常见：癫痫发作、意识障碍、外周神经病、头晕、感觉异常和感觉迟钝、书写障碍。
少见：脑病、中枢神经系统出血及脑血管意外、昏迷、言语功能异常、瘫痪和局部麻痹、遗忘症。
罕见：肌张力亢进。
非常罕见：肌无力。
眼器官疾病
常见：眼睛不适、视力模糊、畏光。
少见：白内障。
罕见：失明。
耳及迷路疾病
常见：耳鸣。
少见：听觉减退。
罕见：感音神经性聋。
非常罕见：听力受损。
呼吸系统、胸及纵隔疾病
常见：实质性肺疾病、呼吸困难、胸腔积液、咳嗽、咽炎、鼻充血和炎症。
少见：呼吸衰竭、呼吸道疾病、哮喘。
罕见：急性呼吸窘迫综合征。
胃肠系统疾病
很常见：腹泻、恶心。
常见：胃肠道症状和体征、呕吐、胃肠道和腹部疼痛、胃肠系统炎症、胃肠出血、胃肠溃疡及穿孔、腹水、口腔炎和溃疡、便秘、消化不良症状和体征、胃胀和气胀、便溏。
少见：急性及慢性胰腺炎、腹膜炎、麻痹性肠梗阻、胃食管反流病、胃排空障碍。
罕见：胰腺假性囊肿、不完全肠梗阻。
肾脏及泌尿系统疾病
很常见：肾脏损害。
常见：肾衰、急性肾衰、中毒性肾病、肾小管坏死、泌尿系统疾病、少尿、膀胱和尿道症状。
少见：溶血性尿毒症综合征、无尿。
非常罕见：肾脏病症、出血性膀胱炎。
皮肤及皮下组织类疾病
常见：皮疹、瘙痒、脱发、痤疮、多汗。
少见：皮炎、光敏。
罕见：中毒性表皮坏死溶解（Lyell综合征）。
非常罕见：Stevens Johnson综合征。
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病
常见：关节痛、背痛、肌肉痉挛、肢体疼痛。
少见：关节疾病。
罕见：关节活动性下降。
内分泌系统疾病
罕见：多毛症。
代谢及营养类疾病
很常见：糖尿病、高血糖、高钾血症。
常见：代谢性酸中毒、其它电解质异常、低钠血症、体液过多、高尿酸血症、低镁血症、低钾血症、低钙血症、食欲下降、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三脂血症、低磷酸血症。
少见：脱水、低血糖、低蛋白血症、高磷酸血症。
感染及侵染类疾病
如同其他免疫抑制剂，患者使用本品后不断地增加感染（病毒、细菌、真菌和原虫）的风险。已有的感染性疾病可能还会加重，既有全身感染也有局部感染。
在使用包括本品在内的免疫抑制剂患者中，已报道有与BK病毒有关的肾病，以及JC病毒有关的进行性多病灶脑白质病（PML）。
各类损伤、中毒及手术并发症
常见：原发性移植物功能障碍。
已观察到有给药错误，包括不慎、无意或不在监督的情况下，擅自在他克莫司胶囊或本品之间转换，这会导致移植物排斥反应发生，已见一些相关的报道（从已得到的数据无法进行发生频率的评估）。
描述所选不良反应
在许多已发表的病例报告中，肢体疼痛被描述为钙调神经磷酸酶抑制剂疼痛综合征（CIPS）的一部分。通常表现为双侧对称的下肢严重上升性疼痛，并且可能与超治疗水平的他克莫司有关。该综合征可能对他克莫司剂量减少有反应。在某些情况下，有必要改用替代性免疫抑制。
良性、恶性及性质不明的肿瘤
接受免疫抑制治疗的病人其发展为恶性肿瘤的风险增加。已报道与他克莫司治疗相关的良性和恶性肿瘤包括EBV相关的淋巴组织增生性疾病和皮肤恶性肿瘤。
血管与淋巴系统疾病
很常见：高血压。
常见：血栓及缺血性事件、血管低血压疾病、出血、周围血管异常。
少见：肢体深静脉血栓、休克、梗塞。
全身性疾病及给药部位各种反应
常见：发热、疼痛和不适、无力、水肿、体温感觉障碍、。
少见：流感样疾病、紧张不安、感觉异常、多器官衰竭、胸部压迫感、温度耐受不良。
罕见：跌倒、溃疡、胸闷、、口渴。
非常罕见：脂肪组织增加。
免疫系统疾病
服用他克莫司的患者观察到过敏和过敏样反应。
肝胆系统疾病
常见：胆道疾病、肝细胞损伤及肝炎、胆汁淤积及黄胆。
罕见：静脉闭塞性肝病、肝动脉血栓形成。
非常罕见：肝功能衰竭。
生殖系统及乳腺疾病
少见：痛经和子宫出血。
精神病类
很常见：失眠。
常见：意识混乱和定向障碍、抑郁、焦虑征状、幻觉、精神障碍、情绪低落、心境障碍和混乱、梦魇。
少见：精神异常。
调查研究
很常见：肝功能检查异常。
常见：血液碱性磷酸酶升高、体重增加。
少见：血淀粉酶升高、ECG异常、心率和脉搏异常、体重下降、血乳酸脱氢酶升高。
非常罕见：超声心动图异常、心电图QT间期延长。
【禁忌】
对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对胶囊中其他成份过敏者禁用。
【注意事项】
本品治疗应在医学人员及精密的实验设备监测下进行。本品仅是处方药，免疫抑制治疗方案的任何调整均应由有免疫抑制治疗经验及对器官移植患者有管理经验的医师进行。已观察到有给药错误，包括不慎、无意或不在监督的情况下，在他克莫司胶囊或缓释制剂之间转换用药。这会导致严重的不良反应，包括移植物排斥或其他的可能导致体内他克莫司浓度过高或过低的不良反应。患者应当保持以他克莫司单剂型给药及相应的日剂量。如果要进行剂型或给药方案的任何改变，均应在移植专家的严密监督下进行。
由于安全性和/或有效性资料有限，不推荐18岁以下儿童和青少年使用本品。
对治疗由其他免疫抑制剂产生耐受的移植排斥，本品还没有相关的临床数据证实。
对成年患者心脏移植后排斥预防，本品还没有相关的临床数据证实。
在移植术后初期，对下列参数应作常规监测：血压、心电图、神经和视力、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、肝功能和肾功能检查、血液学参数、凝血值、血浆蛋白。若上述参数发生了有临床意义的变化，应重新调整本品的剂量。
当他克莫司和有潜在相互作用的物质-特别是CYP3A4酶的强抑制剂（如替拉瑞韦（telaprevir）, 波塞普韦（boceprevir）利托那韦、酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泰利霉素或卡拉霉素）或CYP3A4酶的诱导剂（如利福平、利福布丁）合用时，应对他克莫司血药浓度进行监测，并适当调整他克莫司剂量，以获得相似他克莫司暴露量。
含有圣约翰草（Hypericum perforatum）的植物制剂或其他中药制剂，可降低他克莫司血浓度和临床效果，或增加他克莫司血浓度及中毒风险，应避免与本品同服。
本品不能与环孢霉素合用。要特别留意前期给予环孢霉素后转换为本品的患者。
应避免高钾摄入或摄入保钾利尿剂。
他克莫司和已知具有肾毒性或神经毒性的药物合用时，可增强发生此类作用的风险。
免疫抑制剂可影响疫苗的免疫应答，在他克莫司治疗期间接种疫苗可降低疫苗作用。应避免接种减毒活疫苗。
腹泻能显著改变血液中他克莫司的浓度，在腹泻阶段要进行血药监测。
胃肠道疾病
曾有报道，应用他克莫司治疗的患者出现胃肠穿孔。由于胃肠穿孔是医学上的重大事件，可能导致生命危险或严重后果。因此，当出现疑似症状或体征时，应考虑立即采取充分的治疗。
心脏疾病
在以他克莫司胶囊治疗者中观测到心室肥大或隔膜肥大、报道为心肌病的情况，但均较罕见，这点对本品也应相同。在他克莫司血药谷浓度比推荐最大值还高的条件下发生的上述症状，剂量降低后大多数病例可恢复。观察到增加临床风险的其他因素包括早先存在的心脏疾病、皮质类固醇的使用、高血压、肾脏和肝脏功能障碍、感染、高血容量、水肿。相应地，必须对接受免疫抑制剂高风险患者进行监测，其流程如下: 在移植前和移植后使用超声波心动描记或ECG （例如，起初在3个月，然后在9~12个月）。如果有不正常情况发生，应降低本品治疗剂量，或者是考虑使用其他的免疫抑制剂进行治疗。他克莫司可能延长QT间期，并可能引起尖端扭转型室性心动过速。应留意存在QT间期延长风险因素的患者，包括有QT间期延长、充血性心力衰竭、缓慢性心律失常以及电解质异常病史或家族病史的患者。当患者被确诊或疑似患有先天性QT间期延长综合症、获得性QT间期延长；合并使用可导致QT间期延长、电解质异常、增加他克莫司全身暴露的药物时，也应予以特别留意。
淋巴增生性疾病和恶性肿瘤
有报道以他克莫司治疗的病人可发展为爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）相关的淋巴增生症。合用免疫抑制剂，如与抗淋巴细胞抗体（如巴利昔单抗、达利珠单抗）同时服用，可增加EBV相关的淋巴增生症风险。对EBV-病毒壳体抗原（VCA）反应阴性的病人，有报道认为其发展为淋巴增生症的风险增加。因此，对于这类病人，在应用本品治疗前先进行EBV-VCA血清学确证。而治疗阶段推荐进行EBV-PCR密切监测。EBV-PCR阳性可持续数月，其本身并非淋巴增生疾病或淋巴瘤的指征。
与其他的免疫抑制剂一样，具有潜在的皮肤恶性肿瘤的风险，患者应穿上保护性的衣物，涂抹防晒因子高的护肤品，以限制阳光和紫外光暴晒。
与其他潜在的免疫抑制剂一样，发生继发性肿瘤的风险还不可知。
以免疫抑制剂治疗的患者包括本品，发生条件致病菌（细菌、真菌、病毒、原虫）感染的风险增加，其中主要有BK病毒相关肾病，JC病毒相关的进行性多病灶脑白质病（PML）。这些感染通常与高剂量的免疫抑制剂使用相关，能导致严重的或致命的不良反应，因此医生应当考虑对免疫抑制治疗的患者施行鉴别诊断，以发现可能的肾功能或神经系统恶化。
以免疫抑制剂治疗的患者包括本品，也有报道发展为可逆性后部脑病综合征（PRES）。如果服用他克莫司的患者表现有PRES的症状，例如，头痛、精神状态改变、癫痫发作、视力干扰，应立即通过检查（如MRI）确认。如果诊断为PRES，则建议充分进行血压和癫痫的控制，以及立即中断药物治疗等措施。大多数患者在采用合适的治疗措施后能够完全恢复。
单纯红细胞再生障碍
应用他克莫司治疗的患者中，已有单纯红细胞再生障碍（PRCA）病例的报告。所有患者报告的PRCA风险因素如细小病毒B19感染、基础疾病或PRCA相关药物合用。
特殊人群
对非高加索人种患者和免疫风险升高（如再移植、面反应性抗体显著PRA）患者的用药经验有限。
对于严重肝损伤患者，降低用药剂量可能是必要的。
赋形剂
本品含有乳糖。患有罕见遗传性半乳糖不耐受症、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不应服用本品。用来标记本品的印刷油墨含有大豆卵磷脂。对花生和大豆过敏的患者，应权衡过敏的危险和严重性以及服用本品的获益。
对驾驶和操作机械的影响
他克莫司可引起视觉和神经紊乱。如与酒精合用，该作用可被加强。因此服用本品的患者不应驾车或操作危险机械。
本品应远离儿童保存。提醒患者勿误食干燥剂。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇用药
人体试验数据表明，他克莫司能穿透入胎盘。有限的器官移植患者数据表明，与其他免疫抑制剂相比，没有证据显示他克莫司能增加妊娠期和妊娠结果不良反应发生的风险。然而，已有自然流产的病例报告。到目前为止，没有其他相关的流行病学资料可用。只有当对母亲的潜在受益大于对胎儿的潜在危险时，才可以在妊娠期间使用本品。当妊娠期间应用本品治疗，推荐在胎儿娩出后监测他克莫司对新生儿潜在的不良事件（特别是对肾脏的影响）。妊娠期间使用本品有引起早产（＜37周）（123名新生儿中有66名，即53.7%；然而，数据显示，大部分新生儿出生体重正常，符合胎龄）和新生儿高血钾症（111名新生儿有8名，即7.2％）的风险，这种情况能自发地恢复正常。
在大鼠和兔的动物试验中，在给予对母系有毒性的剂量下他克莫司对胚胎产生毒性。
哺乳期妇女用药
人体试验数据表明，他克莫司能分泌入乳汁中。因对新生儿的危害性不能排除，服用本品的妇女要停止哺乳。
生殖能力
他克莫司能降低雄性大鼠精子的计数和活动性，影响生殖能力。
【儿童用药】
本品在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确立。数据有限，无法推荐给药剂量。
【老年用药】
目前还没有证据表明老年患者需进行剂量调整。
【药物相互作用】
吸收入血的他克莫司经肝脏CYP3A4酶代谢。也有证据表明肠壁的CYP3A4酶使他克莫司在胃肠道代谢。如果同时服用其他已知抑制或诱导CYP3A4酶活性的物质，可能会影响他克莫司的代谢，增加或降低他克莫司的血药浓度。
在同时使用其他具有潜在改变CYP3A4代谢或影响他克莫司血药浓度作用的药物时，推荐密切监测他克莫司血药浓度、QT间期延长（ECG）、肾功能及不良反应，并根据实际情况中断治疗或调整他克莫司的剂量以便保持相似的他克莫司全身暴露量。
潜在导致他克莫司血药浓度升高的CYP3A4抑制剂
临床上表明下述物质能够增加他克莫司的血药浓度：抗真菌药物如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑，大环内酯类红霉素或HIV 蛋白酶抑制剂（如利托那韦, 奈非那韦, 沙奎那韦) 或HCV 蛋白酶抑制剂 (替拉瑞韦（telaprevir）, 波塞普韦（boceprevir））等与他克莫司均有很强的相互作用。如同时服用这些药品，几乎所有患者可能需要降低他克莫司的剂量。药代动力学研究表明，他克莫司血药浓度的增加主要是由于胃肠道代谢被抑制而导致的口服生物利用度增加，对肝清除率的影响并不显著。
克霉唑、克拉霉素、交沙霉素、硝苯地平、尼卡地平、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮、达那唑、炔雌醇、奥美拉唑、奈法唑酮以及华中五味子的提取物与他克莫司的相互作用较弱。
体外试验表明，下述药物是本品代谢潜在抑制剂：溴隐亭、可的松、氨苯砜、麦角胺、孕二烯酮、利多卡因、美芬妥因、咪康唑、咪达唑仑、尼伐地平、炔诺酮、奎尼丁、他莫昔芬、（三乙酰）竹桃霉素。
有报道认为葡萄柚汁能增加他克莫司的血药浓度，因此要避免同时服用。
兰索拉唑、环孢霉素可潜在抑制CYP3A4介导的他克莫司代谢，从而增加他克莫司的全血浓度。
其他导致他克莫司血药浓度升高的潜在相互作用
他克莫司与血浆蛋白大量结合。应考虑其他与血浆蛋白高度结合的活性物质（如NSAIDs、口服抗凝药或口服降糖药）与其可能的相互作用。
其他提高他克莫司系统暴露量的潜在相互作用包括促动力剂（如甲氧氯普胺和西沙比利）、西咪替丁和氢氧化铝镁。
潜在导致他克莫司血药浓度降低的CYP3A4诱导剂
临床上下述物质已证实能降低他克莫司的血药浓度水平：利福平、苯妥英、土连翘与他克莫司有很强的相互作用，当二者同服，需增加他克莫司的剂量。另外临床上还观察到苯巴比妥与他克莫司有显著的相互作用。维持剂量的皮质类固醇则会降低他克莫司血药浓度。
治疗急性排斥的高剂量泼尼松龙或甲基泼尼松龙，可潜在地增加或降低他克莫司的血药浓度。
卡马西平、安乃近、异烟肼可潜在地降低他克莫司血药浓度。
他克莫司对其他药物代谢的影响
他克莫司是已知的CYP3A4代谢酶抑制剂，将他克莫司与其他CYP3A4酶代谢的药物同服，则会影响这类药物的代谢。
如果将环孢霉素与他克莫司同服，则会延长环孢霉素的半衰期。此外，也可能加重肾脏毒性。由于上述原因，不推荐环孢霉素与他克莫司联合用药。同时当病人由环孢霉素治疗转换为本品治疗初期，要特别注意。
有证据表明他克莫司能增加苯妥英的血药浓度。
由于他克莫司能降低甾体类避孕药的清除，导致体内激素水平升高，因此在选择避孕途径的时候要特别留意。
他克莫司和他汀类药物相互作用的知识有限。临床数据表明在与他克莫司同时给药时，他汀类药物的药代动力学不发生大的变化。
动物试验表明，他克莫司能潜在地降低苯巴比妥和安替比林的清除率，增加其半衰期。
其他导致临床有害结果的相互作用
同时服用他克莫司及已知有肾毒性或神经毒性的药物，会加剧毒性程度（例如，氨基糖苷、回旋酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明、NSAIDs、更昔洛韦或阿昔洛韦）。
两性霉素B和布洛芬与他克莫司联合给药将增加肾脏毒性。
因他克莫司治疗会伴随有高钾血症，或者增加原有的高钾血症，因此高钾摄入或保钾利尿剂应避免（例如，阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯）。
免疫抑制剂可影响疫苗的应答，他克莫司治疗期间接种疫苗可能是无效的，同时要避免使用减毒活疫苗。
【药物过量】
药物过量方面的经验有限。他克莫司报道较多的是偶然药物过量。药物过量的症状包括震颤、头痛、恶心和呕吐、感染、荨麻疹、嗜睡和血尿素氮、血清肌酐以及丙氨酸转氨酶水平升高。
本品尚无特定的解毒剂，若发生药物过量，应采用一般支持疗法及对症治疗。
基于他克莫司高分子量，水溶性差，与血浆蛋白和红细胞广泛结合，本品不能通过血液透析而清除。对于个别血浆浓度极高的患者，有报道渗透及透析能显著降低他克莫司的血浓度。对于口服过量者，如果在短期内进行洗胃及使用吸附剂（如活性碳）可能会有帮助。
【临床试验】
国外Ⅲ期临床试验
肝移植
471例初次肝移植患者分别接受本品与他克莫司胶囊（两组都合用激素给药），比较二者的有效性和安全性。在术后的前24周内通过组织活检证实的急排发生率，本品组（N=237）为32.6％，他克莫司胶囊组为29.3％（N=234），两组相差3.3％（95%置信区间[-5.7%, 12.3%]）。本品组患者12个月存活率为89.2％，他克莫司胶囊组为90.8％；本品组有25例患者死亡（14例女性，11例男性），他克莫司胶囊组有24例患者死亡（5例女性，19例男性）。本品组移植物12个月存活率为85.3％，他克莫司胶囊组为85.6％。
肾移植
667名初次肾移植患者分别接受本品和他克莫司胶囊（两组都合用吗替麦考酚酯（MMF）和激素），比较二者的有效性和安全性。在术后的前24周内通过组织活检证实的急排发生率,本品组（N=331）为18.6％，他克莫司胶囊组为14.9％（N=336），两组差为3.8％（95%置信区间[-2.1%, 9.6%]）。本品组12个月患者存活率为96.9％，他克莫司胶囊组为97.5％；本品组有10例患者死亡（女性3例，男性7例），他克莫司胶囊组有8例患者死亡（女性3例，男性5例）。本品组12个月移植物存活率为91.5％，他克莫司胶囊组为92.8％。
638名初次肾移植患者分别接受本品、他克莫司胶囊、环孢霉素（三组都合用巴利昔单抗诱导剂加MMF和激素治疗），比较三者用药后的有效性和安全性。本品组（N=214）12个月治疗失败率（定义为死亡，移植物失活，活检证实急性排斥或患者失访）为14.0％,他克莫司胶囊组（N=212）为15.1％，环孢霉素组为17.0％（N=212）。本品组与环孢霉素组相差-3.0％ (95.2% 置信区间 [-9.9% ，4.0%])；他克莫司胶囊组与环孢霉素组相差-1.9％(95.2% 置信区间[-8.9%, 5.2%])。本品组12个月患者存活率为98.6%，他克莫司胶囊组为95.7％，环孢霉素组为97.6％。本品组中有3名患者死亡（均为男性），他克莫司胶囊组中有10名患者死亡（3名女性，7名男性），环孢霉素组有6名患者死亡（3名男性，3名女性）。本品组12个月移植物存活率为96.7％，他克莫司胶囊组为92.9％，环孢霉素组为95.7％。
国内临床试验
健康志愿者药代动力学研究
20例健康男性志愿者参加单剂量口服本品（他克莫司缓释胶囊）和他克莫司胶囊的随机、开放、双周期交叉（清洗期2周）的人体药代动力学实验。主要结果如下：
他克莫司的主要药代动力学参数
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参数 |
本品组 |
他克莫司胶囊组 |
|
Cmax(ng/ml) |
5.29 ± 2.40 |
11.7 ± 5.0 |
|
Tmax(h) |
2.25 ± 1.12 |
1.50± 0.51 |
|
AUC0- t (ng·h/ml) |
108 ± 53 |
122 ± 73 |
|
AUC0- ∞(ng·h/ml) |
125 ± 59 |
140 ± 82 |
|
T1/2(h) |
43.0 ± 6.2 |
44.8 ± 8.8 |
|
F(%) |
98.8 ± 37.2 |
|
药代动力学参数统计结果
|
参数 |
几何均数比值 （本品/他克莫司胶囊，%） |
90%置信区间 |
|
AUC0- t |
92.8 |
80.6%～106.9% |
|
AUC0- ∞ |
94.2 |
82.2%～108.0% |
|
Cmax |
44.2 |
36.7%～53.2% |
以上结果表明单次口服本品后，达峰时间较他克莫司胶囊延迟，峰浓度降低，两者的全身暴露量则无明显差别，说明本品具有明显的缓释特征。
肝移植
172名稳定肝移植患者参加比较本品（他克莫司缓释胶囊）和他克莫司胶囊预防肝移植术后急性排斥反应的疗效和安全性的多中心、随机开放、平行对照试验，以证明本品的疗效和安全性非劣效于他克莫司胶囊，同时进行了相关的药代动力学研究。试验观察周期为84天（3个月），其中有83例（男70例，女13例）在试验第0天，第1天和第84天（±5天）进行三次24小时的药代动力学研究。进入FAS集共168例，本品组83例，他克莫司胶囊组85例；PPS集167例，本品组82例，他克莫司胶囊组85例。
有效性结果：发生急性排斥反应患者百分率在FAS集中本品组和他克莫司胶囊组分别为1.21%和1.18%，在PPS集中分别为1.22%和1.18%,95%置信区间分别为（-3.25%， 3.31%）和（-3.26%，3.34%），置信区间上限均低于10%的非劣效标准。急性排斥反应发生率在FAS集中本品组和他克莫司胶囊组发生率分别为1.21%和1.18%，在PPS集中分别为1.22%和1.18%， 两组急排发生次数均为1次，患者和移植物存活率均为100%。
安全性结果：不良事件：本品组27人发生（31.8%）40次，他克莫司胶囊组25人（29.1%）40次，两组主要的不良事件为肝胆系统损害、胃肠系统损害、全身性损害、呼吸系统损害、代谢和营养障碍和皮肤及其附件损害；与试验药物相关的不良事件：本品组15人（17.7%）发生16次，他克莫司胶囊组10人10次（11.6%），两组与试验药物相关的不良事件主要为肝胆系统损害、胃肠系统损害、呼吸系统损害及代谢和营养障碍。严重不良事件共有9人10次，本品组5人6次（5.9%），他克莫司胶囊组4人4次（4.7%）。两组患者均为男性。所有与药物相关的严重不良事件，本品组4次（4.7%），他克莫司胶囊组2次(2.3%)。
药代动力学结果：
AUC0-24与C24相关性分析：第0天（他克莫司胶囊）、第1天（本品）和第84天（本品）AUC0-24与C24的相关系数r分别为0.930、0.936和0.903。服用本品时AUC0-24与C24的相关性与服用他克莫司缓释胶囊时相似。
他克莫司的药代动力学参数
|
参数 |
第0天 （n = 83） |
第1天 (n = 83) |
第84天 (n = 81) |
|
Tmax (h) |
1.7 ± 1.1 |
2.8 ± 2.7 |
2.4 ± 1.0 |
|
Cmax (ng/ml) |
11.3 ± 6.2 |
10.4 ± 5.4 |
8.96 ± 4.31 |
|
C24 (ng/ml) |
4.26 ± 1.96 |
3.72 ± 1.67 |
3.31 ± 1.47 |
|
AUC0-24 (ng·h/ml) |
136 ± 59 |
130 ± 59 |
113 ± 44 |
|
0.1mg/kg_AUC0-24 (ng·h/ml) |
259 ±146 |
246 ± 139 |
201 ± 193 |
|
DF（%） |
114 ± 56 |
122 ± 55 |
118 ± 51 |
药代动力学比较：
主要药代动力学参数比值及其90%置信区间
|
参数 |
第84天/第0天 本品/他克莫司胶囊 |
90%置信区间 |
|
AUC0-24 |
83% |
77%～90% |
|
Cmax |
81% |
74%～90% |
|
C24 |
78% |
72%～85% |
|
0.1 mg/kg_AUC0-24 |
72% |
66%～79% |
|
参数 |
第1天/第0天 本品/他克莫司胶囊 |
90%置信区间 |
|
AUC0-24 |
95% |
92%～97% |
|
Cmax |
92% |
87%～98% |
|
C24 |
87% |
83%～91% |
|
0.1 mg/kg_AUC0-24 |
95% |
92%～97% |
以上结果表明预防肝移植术后急性排斥反应发生方面本品非劣效于他克莫司胶囊且安全特征类似，药代动力学研究表明按1：1剂量由他克莫司胶囊转换至本品是合理的，给药剂量应根据血药浓度监测结果进行调整。
肾移植
241例肾移植患者参加比较本品（他克莫司缓释胶囊）和他克莫司胶囊联合吗替麦考酚酯（MMF）、激素预防肾移植术后急性排斥反应疗效和安全性的多中心、随机开放、平行对照临床试验。其中，有32例（本品组17例，他克莫司胶囊组15例）患者在给药后56天（±5天）参加了药代动力学实验。试验观察期从移植术当天至术后3个月。进入FAS集共236例，本品组117例，他克莫司胶囊组119例；进入PPS集223例，本品组111例，他克莫司胶囊组112例；进入SFS集237例，本品组117例，他克莫司胶囊组120例。
有效性结果：患者出现急性排斥反应的百分率在FAS集中本品组14例（11.97%），他克莫司胶囊组14例（11.76%，15次）；在PPS集中本品组12例（10.81%），他克莫司胶囊组12例（10.71%）。在FAS集和PPS集中，两组百分率差分别为0.20%和0.10%，95%置信区间分别为（-8.05，8.45）和（-8.04，8.23），置信区间上限均低于10%的非劣效标准。急排发生率在FAS集中本品组为11.97%（14次），他克莫司胶囊组为11.76%（14例15次）；在PPS集中本品组为10.81%（12例），他克莫司胶囊为10.71%（12例13次）。本品组和他克莫司胶囊组的移植物存活率分别为99.15%和99.16%，患者存活率分别为100%和99.16%。
安全性结果：根据SS集分析结果，两组在不良事件及与试验药物相关的不良事件、严重不良事件及与试验药物相关的严重不良事件的发生率均相似，发生情况大致相同，均为高血糖、高脂血症及高血压（加重），均符合他克莫司的药物安全特征。本试验共发生不良事件93人226次，本品组48人111次（41.0%），他克莫司胶囊组45人115次（37.5%）；与试验药物有关的不良事件共73人120次，本品组37人62次（31.6%），他克莫司胶囊组36人58次（30.0%）；严重不良事件13人15次，本品组7人8次（5.98%），他克莫司胶囊组6人7次（5%）；与试验药物有关的严重不良事件共2例，本品组（0.85%）和他克莫司胶囊组（0.83%）各1例男性。
药代动力学结果：
AUC0-24与C24相关性分析：本品组AUC0-24与C24具有良好的相关性，相关系数R = 0.867；他克莫司胶囊组AUC0-24与C24的相关系数R = 0.624。
他克莫司的药动学参数
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参数 |
均值±标准差 |
比值%(90%CI) 本品/他克莫司胶囊 |
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本品 |
他克莫司胶囊 |
||
|
Tmax (h) |
3.1 ± 3.0 |
1.8 ± 0.9 |
|
|
Cmax (ng/ml) |
13.2 ± 4.2 |
11.8 ± 3.8 |
110.3%(89.4%~136.2%) |
|
C24 (ng/ml) |
4.39 ± 1.28 |
4.46 ± 1.22 |
99.1%(83.1%~118.3%) |
|
AUC0-24 (ng·h/ml) |
172 ± 50 |
145 ± 29 |
116.1%(99.0%~136.2%) |
|
0.1mg/kg_AUC0-24 (ng·h/ml) |
166 ± 64 |
204 ± 125 |
90.2%(66.6%~122.1%) |
|
DF（%） |
121 ± 36 |
113 ± 56 |
|
以上结果表明预防初次肾移植术后急性排斥反应发生方面他克莫司缓释胶囊非劣效于他克莫司胶囊，与他克莫司胶囊的安全特征类似，没有证据显示需要额外关注或改变两者1：1剂量的转换，且他克莫司缓释胶囊谷浓度值与AUC0-24具有良好的相关性，他克莫司胶囊的血药浓度监测方法同样也适用于本品。
【药理毒理】
药物治疗学分类：免疫抑制剂，钙调神经磷酸酶抑制剂，ATC代码：L04A D02
作用机制
在分子水平，本品作用是由细胞质内与之结合的蛋白FKBP12介导的，FKBP12使得他克莫司进入细胞内并与之形成复合物。该复合物竞争性地与钙调神经磷酸酶特异性结合并抑制该酶，导致T细胞内－钙依赖型信号转导通道被抑制，从而阻止一系列淋巴因子基因转录。
经体内和体外实验证实，他克莫司是一种强效的免疫抑制剂。
特别是本品抑制造成移植排斥反应之细胞毒淋巴细胞的生成。本品抑制T细胞活化及T辅助细胞依赖型B细胞的增殖作用，以及抑制淋巴因子的生成（如白细胞介素2、白细胞介素3及γ干扰素），以及白细胞介素2受体的表达。
临床前安全性数据
大鼠和狒狒实验证实，他克莫司主要的毒性靶器官为肾脏和胰脏。大鼠体内他克莫司能对神经系统和眼睛产生毒性。静脉给予他克莫司，兔体内观察到可逆的心脏毒性。
只有以对母体动物产生显著毒性的剂量下，才会对胚胎产生毒性。雌性大鼠生殖力，包括分娩，在毒性剂量下均受到损伤，子代表现为体重、生育力和生长下降。
他克莫司能降低雄性大鼠精子的计数和活动性，影响生殖能力。
【药代动力学】
吸收
他克莫司在男性体内能经胃肠道迅速吸收。本品属他克莫司的缓释制剂，在体内有缓慢的口服吸收过程，平均最大血药浓度（Cmax）达峰时间（tmax）约为2小时。
他克莫司的吸收有较大个体差异，平均口服生物利用度（以他克莫司胶囊进行测定）范围为20％～25%(个别成年患者的范围为6％～43％)。如在餐后给药，本品的口服生物利用度将会降低。如果与食物一起服用，则本品的吸收率和吸收程度均会下降。
胆汁不会影响他克莫司的吸收，本品可以口服给药开始。
本品的AUC值和达稳态全血谷浓度有很强的相关性，因此监测全血谷浓度即对全身吸收作很好的评估。
分布
男性体内静脉滴注，他克莫司的分布可描述为二室模型。在全身循环中，他克莫司与红细胞紧密结合，全血/血浆浓度比大约为20:1。在血浆中，他克莫司与血浆蛋白高度结合（＞98.8％），主要为血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白。
他克莫司广泛分布于体内。基于血浆浓度，稳态下分布容积大约为1300升（健康受试者）。根据全血浓度值，平均分布容积为47.6升。
代谢
他克莫司普遍在肝脏代谢，主要代谢酶为P450-3A4。也有认为他克莫司会在肠壁代谢。他克莫司有多种代谢产物。只有一种代谢产物体外实验证实有与他克莫司相似的免疫抑制活性。其他的代谢产物只有微弱的或没有免疫抑制活性。全身循环中只有一种无活性的代谢产物以低浓度存在。因此，他克莫司的药理活性与其代谢产物无关。
排泄
他克莫司是低清除率的药物。根据全血浓度，健康受试者平均总体清除率大约为2.25升/小时，在成人肝、肾和心脏移植患者体内，总体清除率分别为4.1升/小时、6.7升/小时、3.9升/小时。低血细胞比容和蛋白水平导致他克莫司未结合部分增加，或者是激素药物诱导代谢增加，这些因素均可认为是一些移植后观察到高清除率的原因。
他克莫司半衰期长，差异大。健康志愿者平均半衰期大约为43小时。
C14标记的他克莫司进行静脉和口服给药，大多数放射活性物质经粪便排泄。大约2％的放射活性物质经尿排泄。小于1％的他克莫司原型药物在尿和粪便中检出，表明他克莫司在排泄前几乎完全代谢，胆汁是排泄的主要途径。
【贮藏】 本品应保持完整包装，室温（15~30℃）、干燥处保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 完整包装有效期为36个月。打开铝箔袋后应在12个月内用完。
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
扩展信息
