碳酸司维拉姆片

临床试验经验

关于本品的安全性数据较少。但考虑到本品活性成分与盐酸司维拉姆的活性成分相同，两种药物的不良反应特征应该相似。同时，在一项血液透析患者参加的交叉研究中，治疗持续8周并且两组之间无清洗期的情况下，碳酸司维拉姆片剂组发生的不良反应与盐酸司维拉姆组相似。

几项临床试验对司维拉姆（碳酸或盐酸盐）的安全性进行了研究，试验包括969例血液透析患者，治疗持续时间4周至50周（724例患者使用盐酸司维拉姆治疗，245例患者使用碳酸司维拉姆治疗），97例腹膜透析患者治疗持续时间为12周（均使用盐酸司维拉姆治疗）。

与司维拉姆可能或很可能相关的最频繁发生的（≥ 5%患者）不良反应均为胃肠系统疾病（按系统器官分类）。这些不良反应的严重程度大部分为轻度到中度。 这些试验中，与司维拉姆可能或很可能相关的不良反应数据按发生频率列出如下。 报告的发生率被分为十分常见（≥ 1/10）、常见（≥ 1/100，<1/10）、偶见（≥ 1/1000，<1/100）、罕见（≥ 1/10000，<1/1000）、十分罕见（<1/10000）和未知（根据现有数据无法评估）。

上市后经验： 在批准上市后，使用司维拉姆治疗的患者中，报告了如下不良反应：过敏、瘙痒、皮疹、肠动力不足、肠梗阻/不完全肠梗阻和肠道穿孔。

司维拉姆控制透析慢性肾脏疾病（CKD）患者的血清磷水平主要由碳酸盐与磷酸结合的作用所确定。有6项临床试验采用了盐酸司维拉姆，2项临床试验采用了碳酸司维拉姆。盐酸司维拉姆试验包括1项双盲、安慰剂对照的两周试验（司维拉姆组N=24）；2项开放、无对照的8周试验（司维拉姆组N=220）和3项阳性药物对照、开放试验，治疗期为8～52周试验（司维拉姆组N=256）。碳酸司维拉姆研究包括一个在接受血液透析患者中进行的有两个8周治疗期，使用碳酸司维拉姆片剂（N=79）的双盲、阳性药物对照、交叉试验，以及一个在中国血液透析患者中进行的为期8周、双盲、安慰剂对照试验。以下描述了4项阳性药物对照试验（1项碳酸司维拉姆试验和3项盐酸司维拉姆试验）和1项碳酸司维拉姆的安慰剂对照试验。

79例接受血液透析的慢性肾脏疾病（CKD）5期患者在先进入为期5周的盐酸司维拉姆预治疗后，随机接受碳酸司维拉姆0.8 g片剂和盐酸司维拉姆0.8 g片剂，各8周，两种药物治疗之间无药物洗脱期。按克换克原则，根据预治疗期间盐酸司维拉姆的剂量来确定交叉期的试验剂量。在两个交叉期结束时，血磷水平相似。在两个治疗组中，实际平均每日剂量为6g/天，随餐服用。39名完成研究交叉期的患者入选为期2周的洗脱期，在此期间，患者不得服用任何磷结合剂；本试验证实了司维拉姆的活性。

在一个双盲、安慰剂对照试验中，205名在为期2周磷结合剂洗脱期后出现高磷血症（血清磷水平> 1.78 mmol/L[5.5mg/dL]）的中国血液透析患者随机接受为期8周的碳酸司维拉姆（N=135）或安慰剂（N=70）治疗。与安慰剂相比，碳酸司维拉姆可显著降低血清磷水平（碳酸司维拉姆与安慰剂， 分别降低了0.69 mmol/L[2.12 mg/dL]与0.06 mmol/L[0.20mg/dL]，p<0.0001）。碳酸司维拉姆平均处方日剂量为4.5 g/天（范围为2.4 ~9.6 g/天）。

84位正接受血液透析的慢性肾脏疾病（CKD）患者在先接受为期两周的磷结合剂清除后出现高磷血症（血清磷> 1.94 mmol/L[6.0 mg/dL]）时，随机入组交叉试验接受盐酸司维拉姆和阳性对照药物，各8周。通过两周使用磷结合剂的洗脱期将治疗期分开。患者起始治疗为每日三次，随餐服用。每个8周治疗过程中，在三个不同的时间点，盐酸司维拉姆的剂量可逐渐增加以控制血清磷，对照的阳性药物剂量也可随之改变以控制血清磷水平。两种治疗均可使血清磷均值显著降低约0.65 mmol/L(2 mg/dL)（表2）。

表2. 基线和终点的血清磷均值（mmol/L [ mg/dL]）

* p < 0.0001，与治疗组相比

应答分布可参见图1。盐酸司维拉姆与阳性对照的分布相似。在两个治疗组中，应答中位值为血清磷水平大约下降0.65 mmol/L [2 mg/dL]。大约50％的受试者的血磷水平下降0.32 mmol/L [1 mg/dL]至0.97 mmol/L [3 mg/dL]。

图1  与基线相比，血清磷下降不小于X轴数值的患者百分比（Y轴）（mg/dL）*

*将 mg/dL转化为 mmol/L，可乘以0.3229

在治疗结束时，盐酸司维拉姆的平均每日剂量为4.9g（范围为0.0～12.6 g）。

• 在血液透析患者中，盐酸司维拉姆与以钙离子为基础的磷酸结合剂的比较

200例正接受血液透析的慢性肾脏疾病（CKD）患者在先接受为期两周的磷结合剂洗脱后出现高磷血症 （血清磷＞1.78 mmol/L [5.5 mg/dL]）时，随机入组接受盐酸司维拉姆0.8 g片剂（N＝99）或以钙离子为基础的磷结合剂（N＝101）。第52周采用末次观测值结转的方法，结果显示司维拉姆和钙剂均可显著降低血清磷均值（表3）。

表3. 基线血清磷（mmol/L[mg/dL]）和钙磷乘积的均值到治疗终点的变化

    61%的盐酸司维拉姆患者和73%的对照患者完成了全部52周治疗。

图2为完成试验者的血清磷相对于基线期变化的曲线，显示可接受持续治疗的患者的应答持久性。

图2. 与基线相比，完成52周治疗的患者血清磷变化均值*

*将 mg/dL转化为 mmol/L，可乘以0.3229  

在治疗结束时，平均每日盐酸司维拉姆剂量为6.5 g（范围为0.8～13g）。

• 在腹膜透析患者中，盐酸司维拉姆与阳性对照的比较

143位正接受腹膜透析的患者在先接受为期两周的磷结合剂洗脱清除后出现高磷血症 （血清磷＞1.78 mmol/L [5.5 mg/dL]）时, 随机入组接受12周开放的盐酸司维拉姆（N=97）或醋酸钙（N=46）治疗。治疗结束时的平均每日盐酸司维拉姆剂量为5.9g（范围为0.8～14.3g）。司维拉姆组中13位患者（14%）和阳性对照组中9位患者（20%）退出试验，主要原因是胃肠道不良反应。盐酸司维拉姆组的血清磷变化（从基线的2.42 mmol/L[7.5mg/dL]下降了0.52 mmol/L [1.6 mg/dL]）有统计学显著性(p<0.001)，与阳性对照组相似。