多替拉韦钠片

临床试验数据

按照 MedDRA 系统器官分类和频率列出了来自和期临床研究汇总数据分析中所获得的药物不良反应（ADR_s）。将频率定义为:非常常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 且 ＜ 1/10），不常见（ ≥ 1/1，000 且 ＜ 1/100），罕见（ ≥ 110，000 和 ＜ 1/1，00）和非常罕见（＜1/10，000），包括所有的独立报告。

实验室生物化学变化

在本品治疗的第一周发生血清肌酐增加，在 48 周内维持稳定。在之前未接受过治疗的患者中观察到从基线到治疗 48 周之后，平均变化为 9.96umol/L（范围:-53umol/L 至 54.8umol/L），肌酐的增加与背景 NRTI 当，且与接受过治疗的患者相似。由于这些变化不反映肾小球滤过率的变化，因此认为没有临床意义（见【药理毒理】药效学对肾功能的影响）。

在多替拉韦和拉替拉韦（而不是依非韦伦）组中观察到总胆红素（无显性黄疸）小幅增加。由于这些变化似乎反映多替拉韦和间接胆红素对共同清除途径尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 1A（UGT1A1）的竞争因此认为没有临床意义（见【药代动力学】代谢）。

无症状的肌酸磷酸激酶（CPK）升高主要与运动相关，这在多替拉韦治疗中也有所报道。

儿童人群

基于儿童和青少年（12 至小于 18 岁，体重至少 40 kg）中的有限数据，不良反应类型没有超出在成人患者中观察到的不良反应。

合并感染乙肝或丙肝

在Ⅲ期研究中，纳入了基线肝功能检测值不超过正常范围上限（ULN）5 倍、合并感染乙肝和/或丙肝的患者。合并感染乙肝和/或丙肝的患者中，总体安全性特征与无乙肝或丙肝合并感染的患者中观察到的相似，但在所有的治疗组合并感染乙肝和/或丙肝的亚组中，AST 和 ALT 异常的比率较高。

肝生化值的升高与在多替拉韦治疗开始时合并感染乙肝和/或丙肝的一些患者中，特别是在停止抗乙肝治疗的患者中观察到的免疫重建炎性综合征一致（见【注意事项】）。

特别关注的整合酶类耐药

存在整合酶类耐药的情况下，决定使用多替拉韦时，应考虑在病毒株中突变的 G140A/C/S、E138A/K/T、L741 发生 Q14＋＞2 继发突变时，多替拉韦的活性大幅下降（参见【药理毒理】-药效学）。存在整合酶类耐药的情况下，本品的有效程度尚未明确。

超敏反应

使用整合酶抑制剂，包括多替拉韦，曾报告过超敏反应，特征是皮疹、全身性表现，有时存在器官功能障碍，包括肝损伤。如出现超敏反应的体征或症状（包括但不限于重度皮疹或皮疹伴肝酶升高、发热、全身不适、疲乏、肌肉或关节疼痛、水疱、口腔病变、结膜炎、面部水肿、肝炎、嗜酸性粒细胞增多、血管性水肿），应停止使用本品或其他可疑药物。应监测包括肝脏转氨酶在内的临床状态并采取适当的治疗。发生超敏反应之后，如果延误停止本品或其他可疑药物，可能导致危及生命的反应。

免疫重建炎性综合征

开始抗逆转录病毒治疗（ART）时，在重度免疫缺陷的 HV 感染患者中，可能发生无症状或残余机会性感染导致的炎性反应，并导致严重的临床病症或症状加重。通常在开始 ART 之后的前几周或前几个月内可观察到这样的反应。

相关例子为巨细胞病毒视网膜炎，全身和或局灶性分枝杆菌感染和耶氏肺孢子菌肺炎[PCP］所有炎性症状必须立刻评价，如有必要，采取治疗。

曾报道在免疫重建环境中发生了自身免疫性疾病（如 Graves 病、多肌炎和 IGuillain-Barre-综合征），然而发作时间各不相同，有可能在治疗开始之后数月发生，有时可有非典型表现。

开始本品治疗时，在一些合并感染乙肝和/或丙肝的患者中，可观察到肝功能指标升高，这与免疫重建炎性综合征相符。建议对合并感染乙肝和/或丙肝的患者进行肝功能监测。对合并感染乙肝的患者开始基于本品的治疗时，应当在开始或维持有效的乙肝治疗方面特别注意（见【不良反应】）。

机会性感染

接受本品或其他抗逆转录病毒治疗的患者中，HIV 感染无法治愈，仍可发生机会性感染或 HIV 感染的其它并发症。因此应当由对这些 HIV 相关疾病的治疗有经验的医师对患者进行密切的临床观察。

感染的传播

应告知患者尚未证实当前的抗逆转录病毒治疗（包括本品），可阻止通过性接触或血液污染将 HIV 传播给他人的风险。应继续采取适当的预防措施。

药物相互作用

如果给予其它（处方药和非处方药）可影响多替拉韦暴露水平的药物或者暴露水平可能受到多替拉韦影响的药物，需要谨慎（见【禁忌】和【药物相互作用】）。

与依曲韦林（不伴增效性蛋白酶抑制剂）、依非韦伦、奈韦拉平、替拉那韦/利托那韦、利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和贯叶连翘同时给药时，本品的推荐剂量为 50 mg，每日两次（见【药物相互作用】）。

多替拉韦不应当与含多价阳离子的抗酸剂同时给药。建议在服用这些药 2 小时之前或 6 小时之后服用本品（见【药物相互作用】）。

建议服用钙补充剂或铁补充剂 2 小时前或 6 小时后服用多替拉韦，或者与食物同时服用（见【药物相互作用】）。

多替拉韦可增加二甲双胍的浓度。在治疗期间应监测患者，且可能需要调整二甲双胍的剂量（见【药物相互作用】）。

骨坏死

尽管存在多种病因（包括糖皮质激素、二膦酸盐、饮酒、重度免疫抑制、高体重指数），但在晚期 HIV 疾病和/或长期接受抗逆转录病毒联合治疗的患者中，报告了骨坏死病例。如果出现关节痛和疼痛、关节僵直或行动困难，患者必须就诊。

脂肪重新分布

在接受抗逆转录病毒联合治疗期间，可观察到体脂重新分布/堆积现象，包括向心性肥胖、肩背部肥厚（水牛肩）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大，以及“类库兴氏综合征表现”。目前尚不明确这些事件的发生机制和远期效应。也尚未确立其因果关系。

对驾驶和操作机器能力的影响：

尚未研究多替拉韦对驾驶能力或操作机器能力的影响。然而，必须告知患者，在多替拉韦治疗期间曾报道了头晕。考虑患者驾驶或操作机器的能力时应谨记患者的临床状态和多替拉韦的不良事件特征。

多替拉韦对其他药物药代动力学的影响

在体外，多替拉韦对细胞色素 P450（CYp）1a2、cyp2a6、cyp2b6、cyp2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6CYP3A、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1 或 UGT2B7 等酶类或转运 P-糖蛋白（Pgp）、乳腺癌耐药蛋白（bCrp）、BSEP、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1、OATP1B3、CT1、多重耐药蛋白（MRP）2 或 MRP4 等转运蛋白无直接抑制或只有微弱抑制（IC₅₀＞0uM）在体外，多替拉韦不诱导 CYP1A2、CYP2B6 或 CYP3A4。在体内，多替拉韦对 CYP3A4 探针咪达唑仑无任何影响。

基于这些数据，预计多替拉韦不会影响这些酶或转运蛋白底物（例如，逆转录酶和蛋白酶抑制剂:阿巴卡韦、齐多夫定、马拉韦罗、阿片样镇痛剂、抗抑郁药、他汀类、吡咯类抗真菌剂、质子泵抑制剂、抗勃起功能障碍剂、阿昔洛韦、伐昔洛韦、西格列汀、阿德福韦）的药代动力学。

在药物相互作用研究中，多替拉韦对于下列药物药代动力学的影响无临床意义:替诺福韦、利托那韦、美沙酮、依非韦伦、洛匹那韦、阿扎那韦、达芦那韦、依曲韦林、呋山那韦、利匹韦林、波普瑞韦、替拉瑞韦以及含诺孕酯和炔雌醇的口服避孕药。

在体外，多替拉韦可抑制肾脏有机阳离子转运蛋白 2（OCT2）（IC₅₀＝1.93uM）、多药和毒素外排转运子（MATE）1（IC₅₀＝6.34uM）MATE2-k（C5＝24.8μM）鉴于多替拉韦的体内暴露水平，其在体内影响 MATE2-转运子底物的可能性较低。多替拉韦可增加依赖 OCT2 或 MATE1 进行排泄的药物（多非利特、吡西卡尼、二甲双胍）血浆浓度（见表 2）。

在体外，多替拉韦可抑制基底外侧肾脏转运蛋白:有机阴离子转运蛋白（OAT）1（IC₅₀＝2.12uM）和 OAT3（IC₅₀＝1.97μM）。然而，多替拉韦对 OAT 底物替诺福韦和对氨基马尿酸盐的体内药代动力学无显著影响，因此其通过抑制 OAT 转运蛋白而导致药物相互作用的可能性较低。

其他药物对于多替拉韦药代动力学的影响

多替拉韦主要通过 UGTA1 的代谢消除。多替拉韦也 UGTIA3 是 3、UGT1A9、CYP3A4、Pgp 和 BCRP 的底物，因此诱导这些酶或转运蛋白的药物理论上可降低多替拉韦的血浆浓度并降低多替拉韦的疗效。

多替拉韦和其它抑制 UGTIAIUGTIA33、UGTIA99、CYP3A4 和或 Pgp 的药物同时给药可增加多替拉书的血浆浓度（见表 2）。

依非韦伦、依曲韦林、奈韦拉平、利福平、卡马西平、和替拉那韦与利托那韦联用，都显著降低了多替拉韦的血浆浓度，因此需要把多替拉韦的剂量调整为 50 mg，每日两次。依曲韦林的影响可被合并使用 CYPA4 抑制剂洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦同时给药减轻，且预计也可被合并使用阿扎那韦/利托那韦减轻。

因此在与依曲韦林或者洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/利托那韦或阿扎那韦/利托那韦同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。另一种诱导剂呋山那韦与利托那韦联用可降低多替拉韦的血浆浓度，但是无需调整多替拉韦的剂量（见表 2）。

使用 GTAI 抑制剂阿扎那韦开展了药物相互作用研究，没有产生具有临床意义的多替拉韦血浆浓度增加。替诺福韦、洛匹那韦/利托那书、达芦那韦/利托那韦、利匹韦林、波普瑞韦、替拉匹韦、泼尼松、利福布汀和奥美拉唑对多替拉韦的药代动力学没有或只有极小的影响，因此与这些药物同时给药时无需调整多替拉韦的剂量。

特定药物相互作用见表 2。鉴于相互作用的预期程度以及严重不良事件和疗效降低的可能性，在药物相互作用研究或预期药物相互作用基础上给出建议。

作用机制

多替拉韦通过与整合酶活性位点结合并阻碍 HIV 复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸（DNA）整合链转移步骤而抑制 HIV 整合酶。使用纯化 HIV-1 整合酶和预处理底物 DNA 的体外链转移生物化学分析得到的 IC₅₀为 2.7nM 和 12.6nM。在体外，多替拉韦从野生型整合酶-DNA 复合体活性位点的解离速度较慢（t_1/271 小时）。

药效学作用

在一项随机、剂量范围探索研究中，接受多替拉韦单药治疗的 HIV-1 感染受试者中，抗病毒活性迅速，具有剂量依赖性。多替拉韦 2 mg、10 mg 和 50 mg 每日一次给药后，HIV-1 从基线到第 11 天的下降幅度分别为 1.5、2.0 和 2.5log₁₀。在 50 mg 剂量组中，末次药后，这种抗病毒应答可维持 3 至 4 天。

细胞培养物中的抗病毒活性

感染 HIV-1BaL 病毒株或 HIV-1NL432 病毒株的外周血单核细胞（PBMC）中，DTG 的 IC₅₀分别为 0.51nM 和 0.53nM。感染 HIV-1IIIB 病毒株的 MT-4 细胞与多替拉韦一起培养 4 或 5 天之后，IC₅₀分别为 0.71 和 2.1nM。

在一项病毒整合酶敏感性分析中，使用了来自 13 种临床上不同 cladeB 分离株的整合酶编码区，结果证实多替拉韦的抗病毒效力与实验室病毒株相似，平均 IC₅₀为 0.52nM。

使用含有 24 种 HIV-1 临床分离株[M 组（分化枝 A、B、C、D、E、F 和 G）和 O 组]和 3 种 HIV-2 临床分离株的组合，在 PBMC 分析中检测抗病毒活性，对 HIV-1 的 IC₅₀几何均值是为 0.20nM，IC₅₀值的范围为 0.02 至 2.14nM，而对 HIV-2 分离株的 IC50 几何均值为 0.18nM，IC₅₀值的范围为 0.09 至 0.61nM。

与其他抗病毒药物联用的抗病毒活性

具有内在抗 HIV 活性的药物都不拮抗多替拉韦（使用棋盘格式法对与司他夫定、阿巴卡韦、依非韦伦、奈韦拉平、洛匹那韦、氨普纳韦、恩夫韦肽、马拉韦罗、阿德福韦和拉替拉韦联用进行体外评估）。此外，无内在抗 HIV 活性的抗病毒药物（利巴韦林）对于多替拉韦的活性没有明显影响。

人血清和血清蛋白的影响

体外研究显示，在 100% 人血清环境中，多替拉韦的 IC₅₀变化 75 倍（通过外推法），在 PBMC 中，蛋白质调整的 IC₉₀（PA-IC₉₀）估计值为 64 ng/mL。在未接受过整合酶抑制剂治疗的受试者中，多替拉韦 50 mg 单次给药的谷浓度为 1.20µg/mL，因此是 PA-IC₉₀估计值的 19 倍。

体外耐药

野生型 HIV-1 的分离株：在 IIIB 病毒株传代的 112 天内没有观察到对多替拉韦高度耐药的病毒，在保守性 IN 位点 S153Y 和 S153F 发生取代的传代耐药病毒群落中，观察到的最大倍数变化（FC）为 4.1 倍。在第 56 天，存在多替拉韦的情况下，野生型 HIV-1 病毒株 NL432 传代选择出 E92Q（传代群落病毒 FC = 3.1）和 G193E（传代群落病毒 FC = 3.2）取代。在多替拉韦存在时，其他野生型亚型 B、C 和 A/G 病毒的传代选择出 R263K、G118R 和 S153T。

对耐药株的抗 HIV 活性：逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂的耐药株：已证明多替拉韦对 2 种非核苷类（NN）-RTI 耐药、3 种核苷（N）-RTI 耐药和 2 种 PI 耐药的 HIV-1 突变克隆（1 个三倍体和 1 个六倍体）的效力与对野生型病毒株相当。

对整合酶抑制剂耐药的 HIV-1 病毒株：通过野生型病毒 NL-432 的位点导向性诱变产生 60 种对整合酶抑制剂耐药的突变 HIV-1 病毒（28 个具有单取代，32 个具有 2 个或以上的取代）。在 28 种发生单取代的整合酶抑制剂耐药突变病毒中，多替拉韦对 27 种，包括 T66A/I/K、E92Q/V、Y143C/H/RQ148 H/K/R 和 N155 H 的抗 HIV 活性（敏感性）为 FC<5，而拉替拉韦和艾维雷韦分别对 17/28 和 11/21 种病毒的 FC<5。

另外，在具有 2 个或更多取代的 32 种对整合酶抑制剂耐药的病毒中，多替拉韦对 32 种中的 23 种病毒株 FC<5，而拉替拉韦对 32 种病毒株中的 3 种 FC<5，艾维雷韦对 25 种病毒株中的 2 种 FC<5。

对整合酶抑制剂耐药的 HIV-2 病毒株：从感染了 HIV-2 且接受拉替拉韦治疗显示病毒学失败的受试者中获得分离株，并构建位点导向性突变的 HIV-2 病毒。总体而言，观察到的 HIV-2FC 与相同途径突变中观察到的 HIV-1FC 相似。多替拉韦对 4 种 HIV-2 病毒（S163 D、G140A/Q148R、A153 G/N155 H/S163 G 和 E92Q/T97A/N155 H/S163 D）的 FC<5。

多替拉韦对 E92Q/N155 H 和 G140 S/Q148R 的 FC 分别为 8.5 和 17。多替拉韦、拉替拉韦和艾维雷韦对位点导向性突变的 S163 D 野生型 HIV-2 病毒具有相同的活性，对其他突变 HIV-2 病毒，拉替拉韦和艾维雷韦的 FC 范围分别为 6.4 至 420 和 22 至 640。

从接受拉替拉韦治疗显示病毒学失败的受试者中获得的临床分离株：使用 MonogramBiosciencesPhenoSense 测定检查了 30 种对拉替拉韦（中位 FC>81）基因型和表型耐药的临床分离株样本对多替拉韦（中位 FC 为 1.5）的敏感性。对于含有 G140 S + Q148 H、G140 S + Q148R、T97A + Y143R 和 N155 H 变化的分离株，多替拉韦的中位 FC 分别为 3.75、13.3、1.05 和 1.37。

使用 MonogramBiosciencesPhenoSense 测定分析了来自接受过拉替拉韦治疗患者中的 705 种拉替拉韦耐药分离株。对 705 种临床分离株中的 93.9%，拉替拉韦的 FC ≤ 10。

体内耐药：未接受过整合酶抑制剂治疗的患者

在未接受过治疗的受试者（SPRING-1、SPRING-2、SINGLE 和 FLAMINGO 研究）中，多替拉韦 50 mg 每日一次给药，没有分离出 INI 耐药突变或治疗后出现的 NRTI 背景治疗耐药。在接受过治疗（但未接受过整合酶）的患者（在多替拉韦组 n = 354）中开展了 SAILING 研究，第 48 周在接受多替拉韦出现病毒学失败的 17 例受试者中，4 例观察到治疗后出现的整合酶耐药性。在这 4 例受试者中，2 例受试者具有独特的 R263K 整合酶取代，最大 FC 为 1.93，1 例受试者具有多态性 V151V/I 整合酶取代，最大 FC 为 0.92，1 例患者先前存在整合酶突变并且推测接受过整合酶治疗或通过传播感染过耐整合酶的病毒（见【临床试验】）。

体内耐药：对整合酶抑制剂耐药的患者

VIKING-3 检查了多替拉韦（加优化背景疗法）用于存在 INI 耐药的受试者。在 24 周内 36 例受试者（36/183）出现了方案所定义的病毒学失败。在这些受试者中，32 例受试者具有成对基线和 PDVF 耐药数据用于分析，17/32 例（53%）受试者在治疗后出现突变。治疗后出现的突变和观察到的突变混合体为 L74L/M（n = 1）、E92Q（n = 2）、T97A（n = 9）、E138K/A（n = 8）、G140 S（n = 2）、Y143 H（n = 1）、S147 G（n = 1）、Q148 H/K/R（n = 4）、N155 H（n = 1）和 E157E/Q（n = 1）。治疗后病毒出现突变的 17 例患者中，14 例在基线或者既往携带 Q148 途径的病毒。另有 5 例受试者在第 24 周和第 48 周之间出现了 PDVF，其中 2 例受试者治疗中出现突变。观察到的治疗中突变或混合突变是 L74I(n = 1)和 N155 H(n = 2)。

对心电图的影响

在一项随机、安慰剂对照、交叉设计试验中，42 例健康受试者以随机的顺序接受安慰剂、多替拉韦 250 mg 悬液（暴露水平约为稳态时每日一次 50 mg 剂量的 3 倍）和莫西沙星（400 mg，阳性对照）单次口服给药。给药后 24 小时期间，多替拉韦没有延长 QTc 间期。经基线值和安慰剂调整后，基于 Fridericia 校正法的最大平均 QTc 变化（QTcF）为 1.99 毫秒（单侧 95%CI 上限：4.53 毫秒）。

对肾功能的影响

在一项开放、随机、3 组、平行、安慰剂对照研究中，纳入 37 例健康受试者，接受多替拉韦 50 mg 每日一次给药（n = 6），多替拉韦 50 mg 每日两次给药（n = 13）或安慰剂每日一次给药（n = 12），连续 14 天，使用碘海醇作为探针评价多替拉韦对血清肌酐清除（CrCl）和肾小球滤过率的影响，使用对氨基马尿酸盐（PAH）作为探针评价有效肾血浆流量（ERPF）。

在治疗的第 1 周观察到多替拉韦 CrCl 发生中等程度下降，这与临床研究观察结果一致。这些数据支持体外研究结果。体外研究提示，在临床研究中观察到的肌酐小幅增加是由于对近端肾小管中有机离子转运蛋白 2（OCT2）的非病理性抑制，因为 OCT2 可介导肾小管的肌酐分泌。