度伐利尤单抗注射液

以下不良反应讨论的详细内容请见说明书其他章节：

• 免疫介导性肺炎(见【注意事项】-1.免疫介导性肺炎)

• 免疫介导性肝炎(见【注意事项】-2.免疫介导性肝炎)

• 免疫介导性结肠炎(见【注意事项】-3.免疫介导性结肠炎)

• 免疫介导性内分泌疾病(见【注意事项】-4.免疫介导性内分泌疾病)

• 免疫介导性肾炎(见【注意事项】-5.免疫介导性肾炎)

• 免疫介导性皮肤反应( 见【注意事项】- 6.免疫介导性皮肤反应)

• 其他免疫介导的不良反应(见【注意事项】-7.其他免疫介导的不良反应)

• 感染(见【注意事项】-8.感染)

• 输液相关反应(见【注意事项】-9.输液相关反应)

临床试验经验

因临床试验实施的条件大不相同，一种药物临床试验中观测到的不良反应发生率无法与另一种药物临床试验中观测到的发生率直接比较，因此无法反映临床实际治疗中观察到的发生率。

注意事项下所述不良反应来自 1889 例接受度伐利尤单抗单药治疗的临床试验患者，包括下面三项研究：PACIFIC 研究(一项随机、安慰剂对照研究，入组 475 例 III 期 NSCLC 患者)、研究 1108(一项开放性、单臂、多队列研究，入组 970 例多种实体瘤患者)和另一项开放性单臂试验(入组 444 例转移性肺癌患者，本品尚未批准的适应症)。

在所有研究中，本品以 10 mg/kg 的剂量静脉给药，每 2 周一次。在 1889 例患者中，38% 的患者暴露 6 个月或更长时间，18% 的患者暴露 12 个月或更长时间。

以下数据来自入组 PACIFIC 研究的接受度伐利尤单抗治疗的 III 期 NSCLC 患者。

PACIFIC

PACIFIC 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在开始研究药物治疗前 42 天内完成含铂药物同步放化疗的 III 期 NSCLC 患者中评估了本品的安全性。共 475 例患者静脉注射给予 10 mg/kg 本品，每 2 周一次。

该研究排除了放化疗后发生疾病进展、研究开始后 2 年内患有活动性或既往自身免疫性疾病、或患 有需要全身性免疫抑制治疗的医学疾病的患者(见【临床研究】)。

研究人群的特征为：中位年龄 64 岁(范围：23～90 岁)，45% 为 65 岁或 65 岁以上的老年人，70% 为男性，69% 为白人，27% 为亚洲人，75% 为既往吸烟者，16% 为目前吸烟者，51% 的 WHO 体力状况为 1。

所有患者均按照方案接受根治性放疗，其中 92% 接受的总放疗剂量为 54 Gy～66 Gy。本品的中位暴露时间为 10 个月(范围：0.2～12.6)。

15% 的患者因不良反应中止度伐利尤单抗治疗。导致中止度伐利尤单抗治疗的最常见不良反应为非感染性肺炎或放射性肺炎，有 6% 的患者发生。

度伐利尤单抗治疗组 29% 的患者发生严重不良反应。至少 2% 患者报告的最常见严重不良反应为非感染性肺炎或放射性肺炎(7%)和感染性肺炎(6%)。<2% 的患者发生致死性非感染性肺炎或放射性肺炎和致死性感染性肺炎，各组间发生率相似。

最常见不良反应( ≥ 20% 的患者发生)有咳嗽、疲劳、非感染性肺炎或放射性肺炎、上呼吸道感染、呼吸困难和皮疹。

度伐利尤单抗治疗组至少 10% 患者发生的不良反应的总结请见表 2。

度伐利尤单抗治疗组发生率少于 10% 的其他不良反应包括发声困难、排尿困难、盗汗、外周性水肿，感染易感性增加。

度伐利尤单抗治疗组至少 20% 患者发生的实验室异常的总结请见表 3。

免疫原性

与所有治疗性蛋白质药物相同，本品具有潜在的免疫原性。

对于抗体形成的检测高度依赖于检测方法的敏感性和特异性。

另外，试验中检测到抗体(包括中和抗体)呈阳性的发生率可能受多种因素的影响，包括检测方法、样品处理、采样时间、合并用药和基础疾病。

由于上述原因，抗度伐利尤单抗抗体发生率与抗其它药物抗体发生率之间的比较可能有误导性。在接受 10 mg/kg 度伐利尤单抗每 2 周一次治疗且可评估抗药抗体(ADA)的 1570 例患者中，45 例(2.9%)患者的治疗中出现 ADA 检测为阳性。

抗度伐利尤单抗的治疗中出现 ADA 的形成似乎对其药代动力学特征不具有临床意义的影响。检测 ADA 的患者数量不足以确定 ADA 是否会改变度伐利尤单抗的安全性或疗效。

1. 免疫介导性肺炎

本品可导致免疫介导性肺炎，定义为需要使用糖皮质激素治疗。已有致死病例报告。

监测患者是否出现非感染性肺炎体征和症状，通过放射影像学影像评价疑似非感染性肺炎患者。给予糖皮质激素治疗，如出现中度(2 级)非感染性肺炎，则给予泼尼松 1～2 mg/kg/天或等效药物治疗，如出现更严重(3～4 级)的非感染性肺炎，则给予泼尼松 1～4 mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。

根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。

在临床研究入组的 1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见【不良反应】)，5% 的患者发生了非感染性肺炎，包括 3 级(0.8%)、4 级(<0.1%)和 5 级(0.3%)免疫介导性肺炎。中位发病时间为 1.8 个月(范围：1 天～13.9 个月)，中位缓解时间为 4.9 个月(范围：0 天～13.7 个月)。

1889 例患者中， 1.5% 的患者因非感染性肺炎导致中止度伐利尤单抗治疗。54% 的患者非感染性肺炎得到缓解。1889 例患者中，3.5% 需要接受全身性糖皮质激素治疗，2.5% 需要接受高剂量糖皮质激素治疗(泼尼松 ≥ 40 mg/天或等效药物)，0.1% 需要接受英夫利西单抗治疗。

与其他通常未在放疗后立刻开始度伐利尤单抗治疗的临床研究中的患者相比，PACIFIC 研究中开始度伐利尤单抗治疗前 42 天内完成根治性放化疗的患者的非感染性肺炎(包括放射性肺炎)发生率较高(34% 对比 2.3%)。

PACIFIC 研究中，度伐利尤单抗组的 3 级非感染性肺炎发生率为 3.4%，5 级非感染性肺炎发生率为 1.1%。非感染性肺炎的中位发生时间为 1.8 个月，中位持续时间为 2.1 个月(范围：3 天～18.7 个月)。非感染性肺炎导致 6% 的患者中止度伐利尤单抗治疗。

在发生非感染性肺炎的患者中，47% 的患者得到了缓解，21% 的患者需要接受全身性糖皮质激素治疗，12% 需要接受高剂量糖皮质激素治疗，0.1% 需要接受英夫利西单抗治疗。

2. 免疫介导性肝炎

本品可导致免疫介导性肝炎，定义为需要使用糖皮质激素治疗。已有致死病例报告。

在度伐利尤单抗治疗期间和中止度伐利尤单抗治疗后，监测患者是否出现肝炎体征和症状，包括临床生化监测。给予糖皮质激素治疗，如果出现 2 级或更高的 ALT、AST 和/或总胆红素升高，则给予泼尼松 1～2 mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。

根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。

在临床研究入组的 1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见【不良反应】)，12% 的患者发生了肝炎，包括 3 级(4.4%)、4 级(0.4%)和 5 级(0.2%)免疫介导性肝炎。

中位发病时间为 1.2 个月(范围：1 天～13.6 个月)。1889 例患者中，0.7% 的患者因肝炎中止度伐利尤单抗治疗，49% 患者的肝炎得到缓解。2.7% 的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，1.7% 需要接受高剂量糖皮质激素治疗，0.1% 需要接受麦考酚酯治疗。

3. 免疫介导性结肠炎

本品可导致免疫介导性结肠炎，定义为需要使用糖皮质激素治疗。

监测患者是否出现腹泻或结肠炎体征和症状。给予糖皮质激素治疗，如出现中度(2 级)或更严重(3～4 级)结肠炎，则给予泼尼松 1～2 mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。

在临床研究入组的 1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见【不良反应】)，18% 的患者发生了腹泻或结肠炎，包括 3 级(1%)和 4 级(0.1%)免疫介导性结肠炎。中位发病时间为 1.4 个月(范围：1 天～14 个月)。

1889 例患者中，0.4% 的患者因腹泻或结肠炎中止度伐利尤单抗治疗。78% 患者的腹泻或结肠炎得到了缓解。1.9% 的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，1% 需要接受高剂量糖皮质激素治疗，0.1% 需要接受其他免疫抑制剂(例如英夫利西单抗、麦考酚酯)治疗。

4. 免疫介导性内分泌疾病

本品可导致免疫介导性内分泌疾病，包括甲状腺疾病、肾上腺功能不全、1 型糖尿病和垂体炎/垂体功能减退症。

甲状腺疾病：在度伐利尤单抗治疗前以及治疗期间定期监测甲状腺功能。根据临床指征开始激素替代疗法或甲亢的医学处理。如出现甲状腺功能减退，继续度伐利尤单抗治疗，如出现甲状腺功能亢进，根据严重程度中断治疗(见【用法用量】)。

在临床研究入组的 1889 例接受度伐利尤单抗治疗的患者中(见【不良反应】)，11% 的患者发生甲状腺功能减退，7% 的患者发生甲状腺功能亢进，0.9% 的患者发生甲状腺炎，包括 3 级(<0.1%)甲状腺炎。25% 的患者在发生甲状腺功能减退之前出现过甲状腺炎或甲亢。

肾上腺皮质功能不全：监测患者是否出现肾上腺皮质功能不全临床体征和症状。如出现 2 级或更高级肾上腺皮质功能不全，则开始给予泼尼松 1～2 mg/kg/天或等效药物治疗，之后根据临床指征逐渐降低糖皮质激素剂量并使用激素替代治疗。根据严重程度中断度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。

在临床研究入组的 1889 例接受度伐利尤单抗治疗的患者中，0.7% 的患者发生肾上腺皮质功能不全，包括 3 级肾上腺皮质功能不全(<0.1%)。0.4% 的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，包括 0.1% 需要接受高剂量糖皮质激素治疗的患者。

1 型糖尿病：监测患者是否出现高血糖症或其他糖尿病体征和症状。根据临床指征开始胰岛素治疗。根据严重程度中断度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。

在临床研究入组的 1889 例接受度伐利尤单抗治疗的患者中，<0.1% 的患者发生 1 型糖尿病。中位发病时间为 1.4 个月。

垂体炎：如出现 2 级或更高级的垂体炎，则开始给予泼尼松 1～2 mg/kg/天或等效药物治疗，之后根据临床指征逐渐降低糖皮质激素剂量并使用激素替代治疗。根据严重程度中断度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。

在临床研究中接受度伐利尤单抗治疗的 1889 例患者中，<0.1% 的患者出现垂体功能减退症导致的肾上腺功能不全和尿崩症。

5. 免疫介导性肾炎

本品可导致免疫介导性肾炎，定义为肾功能不全迹象，需要使用糖皮质激素治疗。已发生致死病例。

在度伐利尤单抗治疗前以及治疗期间定期监测患者是否存在肾功能检查异常。如出现中度(2 级)或重度(3～4 级)肾炎，则给予泼尼松 1～2 mg/kg/天或等效剂量，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。

在临床研究入组的 1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见【不良反应】)，6.3% 的患者发生肾炎(报告为以下任何一种：肌酸酐或尿素升高、急性肾损伤、肾衰、肾小球滤过率降低、肾小管间质性肾炎、肌酐清除率降低、肾小球肾炎和肾炎)，包括 3 级(1.1%)、4 级(0.2%)和 5 级(0.1%)免疫介导性肾炎。中位发病时间为 2 个月(范围：1 天～14.2 个月)。

1889 例患者中，0.3% 的患者因肾炎中止度伐利尤单抗治疗。50% 患者的肾炎得到缓解。0.6% 的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，0.4% 需要接受高剂量糖皮质激素治疗。

6. 免疫介导性皮肤反应

本品可导致免疫介导性皮疹；本类其他产品已出现大疱性皮炎、Stevens Johnson 综合征(SJS)/中毒性表皮坏死松懈症(TEN)(见【注意事项】7-其他免疫介导的不良反应)。

监测是否出现皮疹症状和体征。如出现持续超过 1 周的中度(2 级)皮疹或皮炎或重度(3～4 级)皮疹或皮炎，则开始给予泼尼松 1～2 mg/kg/天或等效药物治疗，之后逐渐降低剂量。根据严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。

在临床研究入组的 1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见【不良反应】)，26% 的患者出现皮疹或皮炎，0.4% 的患者出现白癜风。1889 例患者中，0.1% 的患者因皮疹或皮炎中止度伐利尤单抗治疗。62% 患者的皮疹得到缓解。2.0% 的患者需要接受全身用糖皮质激素治疗，包括 1% 接受高剂量糖皮质激素 治疗的患者。

7. 其他免疫介导的不良反应

本品可导致免疫介导的重度和致死性不良反应，这些免疫介导反应可能涉及任何器官系统。虽然免疫介导反应通常出现在度伐利尤单抗治疗期间，但中止度伐利尤单抗后也可能会出现免疫介导的不良反应。

如出现疑似的 2 级免疫介导不良反应，排除其他原因，并根据临床指征开始糖皮质激素治疗。如出现重度(3 级或 4 级)不良反应，则给予糖皮质激素治疗，泼尼松 1～4 mg/kg/天或等效剂量，之后逐渐降低剂量。根据反应的严重程度中断或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。

如同时发生葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应，则评价是否是伏格特-小柳-原田综合征(VKH 综合征)，该综合征已在本类其他产品中观察到，然后可能需要使用全身用类固醇激素治疗，以降低永久性失明的风险。

在 1889 例接受度伐利尤单抗治疗的患者中，以下具有临床意义的免疫介导不良反应的发生率均低于 1%：无菌性脑膜炎、溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、心肌炎、肌炎和眼部炎症性毒性，包括葡萄膜炎和角膜炎(见【不良反应】)。

本类其他产品已报告下述具有临床意义的免疫介导不良反应：大疱性皮炎、Stevens Johnson 综合征(SJS)/ 中毒性表皮坏死松懈症(TEN)、胰腺炎，全身性炎症反应综合征、横纹肌溶解、重症肌无力、组织细胞坏死性淋巴结炎、脉管炎、溶血性贫血、虹膜炎、脑炎、面部和外展神经麻痹、脱髓鞘、风湿性多肌痛、自身免疫性神经病、格林-巴利综合征和 VKH 综合征。

8. 感染

本品可导致严重感染，包括致死病例。

监测患者是否出现感染体征和症状。如出现 3 级或更高级别感染，则暂停度伐利尤单抗治疗，并在临床上疾病稳定恢复治疗(见【用法用量】)。

在临床研究入组的 1889 例接受度伐利尤单抗治疗的各种癌症患者中(见【不良反应】)，43% 的患者发生感染，包括 3 级(8%)、4 级(1.9%)和 5 级(1%)感染。

在 PACIFIC 研究中，最常见的 3 级或更高级别感染是感染性肺炎，有 5% 的患者发生。PACIFIC 研究中，度伐利尤单抗治疗组患者(56%)的感染总发生率高于其他研究中的患者(38%)，这些研究中，在开始度伐利尤单抗治疗前通常未进行放疗。

9. 输液相关反应

本品可导致严重或危及生命的输液相关反应。

监测输液相关反应体征和症状。根据严重程度中断、减慢输注速度或永久终止度伐利尤单抗治疗(见【用法用量】)。如出现 1 级或 2 级输液相关反应，则考虑在后续给药前使用预治疗。

在临床研究入组的 1889 例各种癌症患者中(见【不良反应】)，2.2% 的患者发生输液相关反应，包括 3 级(0.3%)反应。

10. 胚胎 - 胎儿毒性

基于本品的作用机制和动物研究数据，孕妇使用本品可能会对胎儿造成损害。动物生殖毒性研究表明，从器官形成期开始至分娩给予食蟹猴度伐利尤单抗会导致早产、流产和新生胎仔死亡率增加。

告知孕妇本品对胎儿具有潜在风险。在本品治疗期间以及本品末次给药后至少 3 个月内，建议具有生育能力的女性采用有效的避孕措施(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

度伐利尤单抗未进行正式的药物-药物相互作用研究，因此度伐利尤单抗与其他药物之间发生相互作用的潜在可能性未知。

鉴于度伐利尤单抗的体内消除并不是主要通过肝脏或肾脏途径，相反，其主要消除途径是通过网状内皮系统的蛋白质分解代谢或靶点介导的处置，因此，度伐利尤单抗与其他治疗药物之间预期不会发生药代动力学方面的药物-药物相互作用。

预期度伐利尤单抗不会诱导或抑制主要药物代谢的细胞色素 P450 途径。

程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)可在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达，其表达可被炎症信号(如 IFN-γ)诱导。PD-L1 通过与 PD-1 和 CD80(B7.1)的相互作用阻断 T 细胞功能和激活。PD-L1 通过与其受体结合降低细胞毒性 T 细胞的活性、增殖和细胞因子的生成。

度伐利尤单抗是一种人免疫球蛋白 G1 kappa(IgG1κ)单克隆抗体，可与 PD-L1 结合并阻断 PD-L1 与 PD-1 和 CD80(B7.1)的相互作用。阻断 PD-L1/PD-1 和 PD-L1/CD80 相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤单抗不会诱导抗体依赖性细胞介导细胞毒性(ADCC)。

在共移植人肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中，度伐利尤单抗阻断 PD-L1 后可增加体外 T 细胞的活化，并使肿瘤体积缩小 。