沙格列汀片

据国外文献报道

临床试验

由于各个临床试验的条件差异很大，一个药物在临床试验中的不良反应发生率不能直接与另一个药物临床试验中的不良反应发生率相比较，该发生率也不能反映药物在实际应用中的不良反应发生率。

表1中的数据来自5项安慰剂对照临床试验的汇总[见临床试验]。表格中显示的这些数据反映882例患者的沙格列汀暴露，平均沙格列汀暴露持续时间为21周。这些患者的平均年龄55岁，1.4%≥75岁，48.4%为男性。人群包括67.5%白人，4.6%黑人或非裔美国人，17.4%亚洲人，10.5%其他和9.8%西班牙裔或拉丁美洲裔。基线时，人群患糖尿病的平均时间为5.2年，平均糖化血红蛋白（HbA1c）8.2%。91%的患者基线肾功能正常或轻度损伤（肾小球滤过率估算值（eGFR）≥60mL/min/1.73m²）。

表1显示与沙格列汀使用有关的常见不良反应，不包括低血糖。这些不良反应在沙格列汀组的发生率高于安慰剂组，且见于至少5%接受沙格列汀治疗的患者。

表1：安慰剂对照试验*中报告的沙格列汀5 mg治疗后≥5%的患者发生且发生率高于安慰剂组的不良反应

5项安慰剂对照试验，其中包括2项沙格列汀单药治疗试验以及1项沙格列汀联合二甲双胍试验、1项沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物试验、1项沙格列汀联合格列本脲试验。表中显示了24周的试验数据，其中包括因高血糖需要接受补救治疗的患者的数据。

在接受沙格列汀2.5mg治疗的患者中，头痛(6.5%)是唯一的发生率≥5%且高于安慰剂组的不良反应。

在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，5mg治疗组的外周性水肿发生率高于安慰剂治疗组(分别为8.1%和4.3%)，2.5mg治疗组的外周性水肿发生率为3.1%。没有因外周性水肿的不良反应而中止研究药物治疗的病例。沙格列汀单药治疗试验中，2.5mg、5mg和安慰剂治疗组的外周性水肿发生率分别为3.6%、2%和3%；二甲双胍联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为2.1%、2.1%和2.2%；格列本脲联合沙格列汀治疗的试验中发生率分别为2.4%、1.2%和2.2%。

沙格列汀(2.5mg、5mg和10mg剂量组的汇总分析)和安慰剂治疗组的骨折发生率分别为1.0和0.6/100个患者年。10mg剂量不是已批准剂量。随着治疗时间的延长，接受沙格列汀治疗的患者骨折发生率没有增加。尚未明确用药和骨折间的因果关系，临床前研究结果也未显示沙格列汀对骨骼有不良作用。

临床试验中观察到1例血小板减少症，经诊断为特发性血小板减少性紫癜。该事件与沙格列汀用药的关系尚未明确。

接受沙格列汀2.5 mg、沙格列汀5 mg和安慰剂的受试者中，分别有2.2%、3.3%和1.8%的受试者因为不良反应停止治疗。与提前停止治疗有关的最常见不良反应（至少2例接受沙格列汀2.5 mg治疗的受试者或至少2例接受沙格列汀5 mg治疗的受试者报告）包括淋巴细胞减少（分别为0.1%、0.5%和0%），皮疹（0.2%、0.3%和0.3%），血液肌酐增加（0.3%、0%和0%）和血液肌酸磷酸激酶增加（0.1%、0.2%和0%）。

肾功能不全

一项观察心血管结局的随机试验（SAVOR试验）中，受试者为已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或伴有多种ASCVD风险因素的患者。沙格列汀治疗组5.8%（483/8280）的受试者和安慰剂治疗组5.1%（422/8212）的受试者报告与肾功能不全有关的不良反应，包括实验室变化（即血清肌酐与基线相比增倍和血清肌酐>6 mg/dL）。沙格列汀组和安慰剂组最常报告的不良反应包括肾功能不全（2.1%和1.9%），急性肾衰竭（1.4%和1.2%）和肾衰竭（0.8%和0.9%）。从基线到治疗结束，沙格列汀治疗组eGFR平均下降2.5 mL/min/1.73m²，安慰剂治疗组平均下降2.4 mL/min/1.73m²。沙格列汀组的受试者中eGFR从>50 mL/min（即正常或轻度肾功能不全）下降至≤50 mL/min（即中度或重度肾功能不全）的比例（421/5227，8.1%）高于安慰剂组的受试者（344/5073，6.8%）。发生肾脏不良反应的受试者比例随着基线肾功能的恶化和年龄的增加而增加，与治疗分配无关。

与胰岛素联用 (联合或者不联合二甲双胍)

在沙格列汀与胰岛素联合治疗的临床试验中，除确认的低血糖事件外(即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL，参见不良反应低血糖)，沙格列汀和安慰剂治疗组中，其他不良事件(包括严重不良事件和因不良事件而中止研究)的发生率相似。

对于应用药物初始治疗的2型糖尿患者，采用二甲双胍联合沙格列汀治疗的不良反应

对应用药物初始治疗的患者使用沙格列汀联合二甲双胍治疗的、24周的、阳性对照试验中，发生率≥5%的不良反应(不考虑研究者评估的因果关系)见于表2。

*二甲双胍的初始剂量为500mg/天，逐渐增加到最高剂量2000mg/天。

低血糖

低血糖不良反应是以所有低血糖的报告为基础的。不需要同时进行血糖检测以进一步确认。在沙格列汀联合格列本脲的试验中，沙格列汀2.5mg和5mg组低血糖的总发生率比对照组高(分别为13.3%、14.6%和10.1%)，确认的低血糖(即有低血糖症状且伴毛细血管血糖值≤50mg/dL)的发生率，分别为2.4%、0.8%和0.7%。沙格列汀单药治疗试验中，沙格列汀2.5mg、5mg和对照组低血糖报告的发生率分别为4.0%、5.6%和4.1%；在沙格列汀联合二甲双胍的试验中，沙格列汀2.5mg组、5mg组、对照组低血糖发生率分别为7.8%、5.8%和5%；在沙格列汀联合噻唑烷二酮类药物的试验中，沙格列汀2.5mg、5mg和对照组低血糖发生率分别为4.1%、2.7%和3.8%。应用药物初始治疗的患者采用沙格列汀5mg联合二甲双胍治疗后报告低血糖的发生率为3.4%，二甲双胍单药治疗组患者发生率为4.0%。

一项在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者中进行的沙格列汀与格列吡嗪的活性对照研究显示，沙格列汀5mg与二甲双胍联合治疗及格列吡嗪与二甲双胍联合治疗报告低血糖发生率分别为3%(13个患者报告19例事件)和36.3%(156个患者报告750例事件)。在沙格列汀和格列吡嗪治疗组中，出现确认的低血糖的发生率分别为0%(0例)和8.1%(35例)(p＜0.0001)。

在中度或重度肾功能不全或终末期肾病（ESRD）患者的为期12周治疗中，沙格列汀2.5mg和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为20%和22%。沙格列汀和安慰剂治疗组出现至少一次确认的低血糖的发生率分别为4.7%(4例)和3.5%(3例)。

在沙格列汀与胰岛素的联合治疗试验中，沙格列汀5mg和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为18.4%和19.9%。但确认的低血糖发生率，沙格列汀5mg治疗组(5.3%)要高于安慰剂治疗组(3.3%)(参见【注意事项】)。

在沙格列汀与二甲双胍联合磺脲类治疗的试验中，沙格列汀5mg和安慰剂治疗组中报告低血糖的总发生率分别为10.1%和6.3%。沙格列汀组确认的低血糖发生率为1.6%，安慰剂组无确认的低血糖(参见【注意事项】)。

过敏反应

对5项为期24周的试验进行汇总分析，在沙格列汀2.5mg、5mg和对照组中，过敏相关事件(如荨麻疹和面部水肿)报告的发生率分别为1.5%、1.5%和0.4%。发生这些事件的沙格列汀治疗的患者中没有需要住院治疗或被研究者认为威胁到患者生命的。此汇总分析中，有1例沙格列汀治疗的患者由于全身性荨麻疹和面部水肿而中止治疗。

感染

在最新的沙格列汀盲法、对照的临床试验数据库中，4959例沙格列汀治疗的患者（1.1/1000个患者年）报告6例（0.12%）肺结核，2868例对照制剂治疗的患者报告0例肺结核。6例肺结核中有2例通过实验室检查确认，其余病例的信息有限或为肺结核假定性诊断。此6例肺结核病例均未发生在美国或西欧，1例病例发生于加拿大，该患者原籍印度尼西亚，并在近期访问过印度尼西亚。报告肺结核前，沙格列汀治疗持续的时间范围为144天-929天。4例患者治疗后的淋巴细胞计数在对照范围内，1例患者在沙格列汀治疗前有淋巴细胞减少症，并在沙格列汀治疗期间维持稳定。最后1名患者在报告肺结核前4个月淋巴细胞计数低于正常值。尚未有与使用沙格列汀相关的肺结核的自发报告。尚未评估沙格列汀与肺结核间的因果关系，迄今为止的肺结核病例太少，无法判断肺结核是否与使用沙格列汀有关。

在盲法、对照的临床试验数据库中，迄今为止有1例沙格列汀治疗的患者出现潜在机会性感染，该患者在沙格列汀治疗约600天后发生可疑的食源性致命沙门氏菌败血症。尚未有与使用沙格列汀相关的机会性感染的自发报告。

生命体征

沙格列汀治疗的患者中未观察到有临床意义的生命体征变化。

实验室检查

淋巴细胞绝对计数

在接受沙格列汀治疗的患者中，观察到与剂量相关的淋巴细胞绝对计数降低。对5项安慰剂对照、24周的临床研究的观察数据进行汇总分析的结果显示，平均淋巴细胞绝对计数基线约为2200个细胞/微升，与安慰剂相比，沙格列汀5mg和10mg治疗后平均淋巴细胞绝对计数分别下降了约100和120个细胞/微升。同样的结果也可以在沙格列汀5mg与二甲双胍起始联合治疗试验中观察到，与二甲双胍单药治疗相比，联合治疗使淋巴细胞绝对计数降低。沙格列汀2.5mg治疗与安慰剂相比，淋巴细胞绝对计数没有变化。沙格列汀2.5mg、5mg、10mg和安慰剂治疗后，报告淋巴细胞计数≤750个细胞/微升的患者比例分别为0.5%、1.5%、1.4%和0.4%。虽然有些患者再次给药后重现淋巴细胞计数下降，且最后导致沙格列汀治疗中止，但大部分患者再次服用沙格列汀后没有再次出现淋巴细胞计数下降。淋巴细胞计数减少被认为是非临床相关的不良反应。10 mg剂量不是已批准剂量。

    在SAVOR试验中观察到，与安慰剂相比，沙格列汀治疗后平均下降84个细胞/微升左右。沙格列汀组和安慰剂组淋巴细胞计数下降至≤750个细胞/微升的患者比例分别为1.6%（136/8280）和1.0%（78/8212）。

与安慰剂相比，沙格列汀治疗后淋巴细胞计数减少的临床意义尚不清楚。当出现罕见或持续的感染的临床现象时，必须测定淋巴细胞计数。沙格列汀对携带异常淋巴细胞(如人免疫缺陷病毒)患者的淋巴细胞数的影响尚未明确。

上市后经验：

在沙格列汀上市后使用过程中有一些不良反应的报告。由于这些不良反应是自发报告，来自样本量不确定的人群，因此无法可靠估计这些不良反应的发生率，也无法确定它们与药物暴露之间是否存在因果关系。

• 超敏反应(包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害)(参见【禁忌】和【注意事项】)。
• 急性胰腺炎(参见【注意事项】)。
• 重度和失能性关节痛(Disabling Arthralgia)（参见【注意事项】）。
• 大疱性类天疱疮（参见【注意事项】）。