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注射用盐酸美法仑
通用名称: 注射用盐酸美法仑
英文名称: Melphalan Hydrochloride for Injection
商品名称: 迈维宁
【成分】
盐酸美法仑的化学名称为 4-[双（2–氯乙基）氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐。辅料：磺丁基倍他环糊精钠、氢氧化钠、盐酸。
化学结构式：
分子式：C13H18Cl2N2O2﹒HCl
【性状】
本品为白色或类白色固体块状物。
【适应症】
用于多发性骨髓瘤患者进行自体干细胞移植前高剂量治疗，或不适宜于美法仑口服制剂多发性骨髓瘤患者的姑息治疗。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
仅供静脉注射用。
清髓性预处理治疗：本品推荐剂量为 100 mg/m2/天，自体造血干细胞移植（ASCT，第 0 天）前连续 2 天（第-3 天和第-2 天）静脉（IV）输注，每次输注 30 分钟以上。对于体重超过理想体重 130% 的患者，应该根据校正的理想体重计算体表面积。
姑息治疗：本品推荐剂量为 16 mg/m2，每 2 周给药 1 次，单次输注时间大约 15 - 20 分钟，连续给药 4 次，待血象充分恢复后每 4 周给药 1 次。
肾功能损害剂量调整：
作为清髓性预处理治疗：无需调整剂量。
姑息治疗：对于肾功能损害（BUN ≥ 30 mg/dL）的多发性骨髓瘤患者，接受本品作为姑息治疗时应考虑将剂量减少至 50%。
配制和注射说明：本品对光敏感，使用前应保存在原始包装中。不要将本品与其它品牌盐酸美法仑注射用药物混合。
本品是一种细胞毒性药物，应遵循特殊的操作程序，并需按照当地有关的细胞毒性药物处置法规销毁。
采用 0.9% 氯化钠注射液 8.6 mL 溶解本品，配制成浓度为 50 mg/10 mL（5 mg/mL）的美法仑溶液。本品溶解后在冷藏温度下（5 ℃ ）可稳定保存 24 小时，在室温下（25 ℃ ）可稳定保存 1 小时。
计算患者所需本品的体积，从瓶中抽出相应体积。
将本品要求的体积加入到适当体积的 0.9% 氯化钠注射液中，配置成终浓度为 0.45 mg/mL 的混合溶液。本品的混合溶液在室温下可稳定保存 4 小时。
通过注射孔或中心静脉导管输注 30 分钟以上。
本品注射时外渗可导致局部组织损伤，不可通过外周血管直接给药。通过导管将本品缓慢输注到中心静脉。
只要溶液和容器允许，输注前应当目视检查颗粒和变色情况。
【不良反应】
来自临床研究的药物不良反应总结：由于临床研究是在各种不同条件下实施的，因此本品在临床研究中观察到的不良反应发生率可能无法反映真实世界发生率。
在接受本品治疗的 50% 以上的多发性骨髓瘤患者中最常见的不良反应是中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、淋巴细胞计数减少、血小板计数减少、腹泻、恶心、疲劳、低钾血症、贫血和呕吐。
多发性骨髓瘤患者 ASCT 前清髓性预处理：一项入组了 61 名多发性骨髓瘤患者的单臂临床试验对本品的安全性进行了评估。患者给予本品 100 mg/m2/天，通过静脉输注大约 30 分钟以上（24 - 48 分钟），在自体造血干细胞移植（ASCT，第 0 天）前连续给药 2 天（第-3 天和第-2 天）。
下文总结了来自多发性骨髓瘤患者单臂试验中观察到的不良反应。严重骨髓抑制在预期之中，下文未列举这些不良反应。
接受本品作为 ASCT 预处理的多发性骨髓瘤患者发生率 ≥ 25% 的非血液学不良反应（N = 61）
腹泻：所有级别 57（93%），3 或 4 级 2（3%）。
恶心：所有级别 55（90%），3 或 4 级 1（2%）。
疲劳：所有级别 47（77%），3 或 4 级 1（2%）。
低钾血症：所有级别 45（74%），3 或 4 级 17（28%）。
呕吐：所有级别 39（64%）。
低磷血症：所有级别 30（49%），3 或 4 级 29（48%）。
食欲减退：所有级别 30（49%）。
发热：所有级别 29（48%），3 或 4 级 2（3%）。
便秘：所有级别 29（48%）。
发热性中性粒细胞减少：所有级别 25（41%），3 或 4 级 17（28%）。
黏膜炎：所有级别 23（38%），3 或 4 级 6（10%）。
眩晕：所有级别 23（38%）。
外周性水肿：所有级别 20（33%）。
口腔炎：所有级别 17（28%），3 或 4 级 3（5%）。
腹部疼痛：所有级别 17（28%）。
味觉障碍：所有级别 17（28%）。
消化不良：所有级别 16（26%）。
严重不良反应：研究中有 12 名（20%）患者发生治疗引起的严重不良反应。最常见的严重不良反应（>1 名患者，1.6%）是发热、便血、发热性中性粒细胞减少和肾功能衰竭。在 > 1 名患者中报告的治疗相关严重不良反应是发热（n = 2，3%）、发热性中性粒细胞减少（n = 2，3%）和便血（n = 2，3%）。
多发性骨髓瘤患者姑息疗法：一项入组了 295 名患者的随机临床试验对美法仑（Alkeran）口服剂型和注射剂型的安全性进行了评估。195 名患者静脉输注美法仑 16 mg/m2每 2 周 1 次 x 4 次（6 周以上），之后每隔 4 周给予相同剂量美法仑注射剂。100 名患者口服给予美法仑 0.15 mg/kg/天 x 7 天，随后当白细胞计数开始增加时给予 0.05 mg/kg/天。
与口服美法仑组（11%）相比，静脉输注美法仑组（28%）中严重骨髓抑制（白细胞计数 ≤ 1000/mm3和/或血小板 ≤ 2.5 万/mm3）更常见。
由于在肾功能不全与骨髓抑制之间观察到相关性；将研究方案修订为如果 BUN ≥ 30 mg/dL，则静脉输注美法仑剂量需减少 50%。在 BUN>30 mg/dL 的患者中，静脉输注组的严重白细胞减少的发生率从方案修订前的 50%（8/16）降低至 11%（3/28）。
在给药方案修订前，静脉输注组的药物相关死亡发生率为 10%（8/77）。在给药方案修订后，发生率为 3%（3/108）。口服美法仑组药物相关死亡的总体发生率为 1%（1/100）。
【禁忌】
对本品主要成份严重过敏者禁用。
【注意事项】
骨髓抑制：在接受本品作为清髓性预处理治疗的患者中均出现了骨髓抑制。如果尚无法获得用于挽救性治疗的造血干细胞产品，则不得使用本品进行预处理。对于出现感染、贫血和血小板减少的患者，应监测全血细胞计数，并提供支持治疗，直至血液学指标恢复正常。
对于接受本品作为姑息疗法的患者，如果既往的放射治疗或化疗已经破坏骨髓，或者在接受化疗后骨髓抑制正在恢复中，则给予本品会增加发生严重骨髓抑制的风险。在接受本品治疗期间应定期监测全血细胞计数。对出现感染、出血和有症状性贫血的患者应提供支持治疗（见【不良反应】）。
胃肠毒性：在接受本品作为预处理治疗的患者中，大约超过 50% 的患者出现恶心、呕吐、黏膜炎和腹泻。应使用预防性止吐药，对发生恶心、呕吐、腹泻和黏膜炎的患者提供支持治疗。临床研究中 3/4 级黏膜炎的发生率为 13%。对出现严重黏膜炎的患者，给予营养支持和镇痛剂（见【用法用量】和【不良反应】）。
对于接受本品作为姑息疗法的患者，可能发生恶心、呕吐、腹泻和口腔黏膜炎。应使用预防性止吐药。对发生恶心、呕吐、腹泻和黏膜炎的患者提供支持治疗。
肝毒性：已有报告显示接受美法仑治疗后出现从肝功能异常至有临床症状的肝脏疾病，如肝炎和黄疸。也有关于肝静脉闭塞疾病的报道。应监测肝脏生化指标。
过敏反应：在大约 2% 的接受注射用美法仑治疗的患者中出现急性过敏反应。症状可能包括荨麻疹、瘙痒、水肿和皮疹，一些患者出现心动过速、支气管痉挛、呼吸困难和血压下降。出现严重过敏反应的患者应立即停止本品治疗。
继发性恶性肿瘤：已经在人体中显示出美法仑会导致染色单体或染色体畸变。已有报道显示在接受含有美法仑的化疗方案治疗的多发性骨髓瘤患者中出现继发性恶性肿瘤如骨髓增生异常综合征或急性白血病。因此应考虑应用本品治疗的潜在获益与可能发生的引起继发性恶性肿瘤的风险。
胚胎-胎儿毒性：根据本品的作用机制，对孕妇给予本品治疗时会对胎儿造成伤害。美法仑具有基因毒性，针对分裂活跃细胞，在大鼠中有胚胎致死和致畸作用。建议育龄期女性在接受本品治疗期间及治疗后避孕。如果患者在怀孕期间使用本品或在使用本品期间怀孕，必须告知患者本品对胎儿的潜在毒性（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
不孕：已有报道显示以美法仑为基础的化疗方案对绝经前妇女卵巢功能产生抑制，约 9% 的患者出现持续性闭经。也有可逆或不可逆的睾丸抑制的报道（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠：动物研究显示，给予大鼠低于临床推荐剂量的本品，结果显示美法仑具有胚胎致死和致畸性。应告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。注射用美法仑尚无充分的动物研究。
哺乳：目前尚不清楚美法仑是否可以进入到人乳汁中。但因为很多药物经乳汁排泄，并且由于美法仑对母乳喂养婴儿可能产生的严重不良反应，所以在使用本品治疗期间不建议哺乳。
避孕：孕妇使用本品可能对胎儿产生危害。建议育龄女性应避孕，在使用本品治疗期间和治疗后，应采取有效的避孕措施。
使用本品可能对精子和睾丸组织产生损伤，导致潜在的遗传性胚胎异常。建议男性在使用本品治疗期间和治疗后采取有效的避孕措施。
生育力：已有报道显示以美法仑为基础的化疗方案对绝经前妇女卵巢功能产生抑制，约 9% 的患者出现持续性闭经。
也有可逆或不可逆的睾丸抑制的报道。
【儿童用药】
临床试验中不包括儿童患者。尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。
【老年用药】
在本品的单臂关键试验的所有患者中，30% 为 65 岁或以上患者，无 75 岁或以上患者。未观察到这些受试者与年轻受试者之间存在安全性或有效性方面的明显差异。在年纪较大的患者中观察到植入综合征的发生率更高：7%（3/43）的年龄低于 65 岁的年轻患者 vs 28%（5/18）的年龄 ≥ 65 岁的患者。
【药物相互作用】
未进行常规药物相互作用研究。有报道显示患者单次静脉注射 140 - 250 mg/m2美法仑后再口服标准剂量环孢菌素出现严重肾功能损害。静脉注射美法仑也可能降低 BCNU 肺毒性反应的发生阈值。当同时给予萘啶酸和静脉输注美法仑时，已有在儿童患者中严重出血性坏死性肠炎发生率增加的报道。
【药物过量】
已有过量给予美法仑导致死亡的报告。药物过量，包括剂量最高可至 290 mg/m2，会产生如下症状：严重恶心和呕吐、意识降低、抽搐、肌肉麻痹和拟胆碱作用。
高剂量（>100 mg/m2）会发生严重黏膜炎、口腔炎、结肠炎、腹泻和胃肠道出血。较少发生肝酶升高和静脉闭塞性疾病。观察到由 ADH 综合征相关的不适当分泌导致的显著低钠血症。肾毒性和成人呼吸窘迫综合征报告罕见。
主要的毒性反应是骨髓抑制，导致白细胞减少、血小板减少和贫血。用药后的 3 - 6 周应当密切监测血液学指标。一项非对照试验表明进行自体骨髓移植或者给予造血生长因子（如沙格司亭，非格司亭）可能缩短全血细胞减少时间。
如医生认为必要，可适当给予输血和抗生素联合一般性支持治疗。本药无法通过血液透析或血液灌流从血浆中获得显著清除。一名美法仑过量的儿童患者采用标准支持性治疗可从 254 mg/m2过量中恢复。
【药理毒理】
美法仑是含有双氯乙胺基的烷化剂，其细胞毒性与鸟嘌呤第 7 位氮结合形成链间交联的程度相关，对静止期和快速分裂期的肿瘤细胞均有活性。
【药代动力学】
注射后，药物血浆浓度呈双指数快速下降，分布期和终末消除半衰期分别约为 10 和 75 min。不同研究中平均全身清除率（CL）不同，但是观察到典型数值约为 7 - 9 mL/min/kg（250 - 325 mL/min/m2）。
一项研究报道，每 6 周重复给予 0.5 mg/kg 剂量，美法仑的清除率从首个疗程后的 8.1 mL/min/kg 降低至第 3 个疗程后的 5.5 mL/min/kg，但是自第 3 个疗程后未出现明显的降低。骨髓瘤患者通过静脉输注给予剂量为 10 或 20 mg/m2美法仑，平均（±SD）峰血浆浓度分别是 1.2 ± 0.4 和 2.8 ± 1.9 ug/mL。
分布：美法仑稳态分布体积是 0.5 L/kg。美法仑可渗透到脑脊髓液（CSF）。
美法仑与血浆蛋白平均结合率大约为 50% - 90%。血浆白蛋白是主要结合蛋白，占血浆蛋白结合的约 40% - 60%，其中α1-酸性糖蛋白约占血浆蛋白结合的 20%。大约 30% 的美法仑与血浆蛋白不可逆地（共价）结合。
代谢：美法仑主要通过化学水解为无活性的一羟基和二羟基美法仑从血浆中消除。
排泄：肾脏排泄对美法仑清除影响较低（尿液中排泄的美法仑平均数值范围为 5.8% - 21.3%）。
特殊患者人群
患者体重：与 70 kg 理想体重（IBW）的患者相比，45 kg IBW 典型患者的清除降低 28%，而 100 kg IBW 患者的清除比 IBW 70 kg 患者降低 31%。
肾损伤：1 名 70 kg 的 IBW 典型患者估计的肌酐 CL 从 100 mL/min 减少到 30 mL/min 可导致 CL 降低 28.2%。
【贮藏】 遮光，密闭，25 ℃ 下保存。在原包装中储存，丢弃未使用部分。
【包装】 暂无权限
【有效期】 有效期 36个月。
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
