恩扎卢胺软胶囊

临床试验经验

因为临床试验是在各自不同的条件下进行的，所以在不同临床试验中观察到的药物不良反应发生率不能进行直接比较，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

在 4 项随机对照临床试验入组了雄激素剥夺治疗（促性腺激素释放激素 GnRH 治疗或既往双侧睾丸切除术）后出现进展的 CRPC 患者。其中 3 项试验为安慰剂对照研究，另一项试验为比卡鲁胺对照研究。患者每日 1 次口服本品 160 mg（2784 例患者）或安慰剂（1708 例患者）或比卡鲁胺 50 mg（189 例患者）。所有患者均继续雄激素剥夺治疗（ADT）。

随机安慰剂对照临床试验中最常见（ ≥ 10%）的且在恩扎卢胺治疗组中更常见（比安慰剂组发生率高 ≥ 2%）的药物不良反应为乏力/疲乏、食欲下降、潮热、关节痛、头晕/昡晕、高血压、头痛和体重降低。

AFFIRM 研究：本品对比安慰剂治疗既往接受过化疗的转移性 CRPCAFFIRM 研究入组了 1199 例既往接受过多西他赛治疗的转移性 CRPC 患者。本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为 8.3 和 3.0 个月。试验期间，本品治疗组和安慰剂组中分别有 48% 和 46% 的患者使用了糖皮质激素。

本品治疗组和安慰剂组中报告 ≥ 3 级不良反应的患者比例分别为 47% 和 53%，因不良事件而中止的患者比例分别为 16% 和 18%。导致治疗中止的最常见不良反应为惊厥发作，在本品治疗组和安慰剂组中的发生率分别为 0.9% 和 0%。AFFIRM 研究中本品治疗组发生率比安慰剂组高 ≥ 2% 的不良反应见表 1。

表 1 AFFIRM 研究中的不良反应

PREVAIL 研究：本品对比安慰剂治疗未经化疗的转移性 CRPC

PREVAIL 研究入组了 1717 例既往未接受过细胞毒化疗的转移性 CRPC 患者，其中，1715 例患 者接受了至少 1 次研究药物给药。本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为 17.5 和 4.6 个月。

本品治疗组和安慰剂组中报告 3-4 级不良反应的患者比例分别为 44% 和 37%，因不良事件而中止治疗的患者比例均为 6%。导致治疗中止的最常见不良反应为疲乏/乏力，各治疗组的发生率均为 1%。PREVAIL 研究中本品治疗组发生率比安慰剂组高 ≥ 2% 的不良反应见表 2。

表 2 PREVAIL 研究中的不良反应

TERRAIN 研究：本品对比比卡鲁胺治疗未经化疗的转移性 CRPC

TERRAIN 研究入组了 375 例既往未接受过细胞毒化疗的转移性 CRPC 患者，其 中，372 例患者接受了至少 1 次研究药物给药。本品和比卡鲁胺的中位治疗持续时间分别为 11.6 和 5.8 个月。本品治疗组和比卡鲁胺组中主要因不良事件而中止治疗的患者比例分别为 7.6% 和 6.3%。导致治疗中止的最常见不良反应为背痛和病理性骨折，治疗组中的两种事件的发生率均为 3.8%，比卡鲁胺组中分别为 2.1% 和 1.6%。本品治疗组的总体和常见不良反应（ ≥ 10%）见表 3。

表 3 TERRAIN 研究中的不良反应

PROSPER 研究：本品对比安慰剂治疗非转移性 CRPC 患者

PROSPER 研究入组了 1401 例非转移性 CRPC 患者，其中，1395 例患者接受了至少 1 次研究药物给药。患者按 2:1 随机分配接受 160 mg 本品（N = 930）或安慰剂（N = 465）每日 1 次给药。在分析时，本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为 18.4 个月（范围：0.0-42 个月）和 11.1 个月（范围：0.0-43 个月）。

总体而言，32 例（3.4%）接受本品治疗的患者因不良事件死亡。 ≥ 2 例患者的死亡原因包括冠状动脉类疾病（n = 7）、猝死（n = 2）、心律失常（n = 2）、身体状况恶化（n = 2）、中风（n = 2）和继发性恶性肿瘤（n = 5；急性髓性白血病、脑肿瘤、间皮瘤、小细胞肺癌和原发部位不明的恶性肿瘤各 1 例）。接受安慰剂的 3 例（0.6%）患者因不良事件心脏停搏（n = 1）、左心室衰竭（n = 1）和胰腺癌（n = 1）死亡。本品治疗患者和安慰剂治疗患者中，报告 ≥ 3 级不良反应的患者比例分别为 31% 和 23%。本品治疗组和安慰剂治疗组中主要因不良事件而中止治疗的患者比例分别为 9.4% 和 6.0%。其中，导致治疗中止的最常见不良事件为疲乏，在本品治疗患者和安慰剂治疗患者中的发生率分别为 1.6% 和 0%。PROSPER 研究中本品治疗组发生频率比安慰剂组高 ≥ 2% 的不良反应见表 4。

表 4 PROSPER 研究中的不良反应

实验室检查异常

在转移性 CRPC 的 AFFIRM 和 PREVAIL 研究中，本品治疗组和安慰剂组的 1-4 级中性粒细胞减少症发生率分别为 15% 和 6%（3-4 级的发生率分别为 1% 和 0.5%）。

PROSPER 研究中， ≥ 5% 的患者发生且本品治疗组的频率高于（>2%）安慰剂组的实验室检查异常见表 5。

表 5 PROSPER 研究中的实验室检查异常

高血压

在转移性 CRPC 患者中开展的 AFFIRM 和 PREVAIL 研究中，本品治疗组和安慰剂组的高血压发生率分别为 11% 和 4%。组间高血压病史分布均衡。各组因高血压而中止研究的患者比例<1%。在非转移性 CRPC 患者中开展的 PROSPER 研究中，本品治疗组和安慰剂组的高血压发生率分别为 12% 和 5%。

上市后经验

在本品批准上市后的使用期间，基于自发报告发现了以下其他不良反应。由于自发报告的人群样本量不能确定，因此不能可靠地估计其不良反应发生率或明确其与药物暴露间的因果关系。

• 全身性疾病： 超敏反应（面部、舌、唇或咽部水肿）
• 胃肠系统疾病： 呕吐
• 神经系统疾病： 可逆性后部脑病综合征（PRES）
• 皮肤及皮下组织类疾病： 皮疹

惊厥发作

临床研究中有 0.4% 的患者在使用本品后出现惊厥发作。这些临床试验中通常排除了有惊厥发作诱因的患者。惊厥发作发生在开始本品治疗后的 13 至 604 天范围内。研究中，出现惊厥发作的患者永久中止本品治疗，之后所有惊厥发作事件均消退。 另外，在有惊厥发作诱因的患者中开展了一项旨在评估惊厥发作风险的单臂试验，336 例本品治疗患者中有 8 例（2.2%）发生惊厥发作。在这些患者此次惊厥发作消退后，其中 3 例患者在继续接受本品治疗期间再次发生惊厥发作。尚不清楚抗癫痫药联合本品是否能够预防惊厥发作。在该研究中，患者存在以下一项或多项发病诱因：使用可降低惊厥发作阈值的药物（~54%）、有脑损伤或头部损伤史（~28%）、有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史（~24%），以及患有阿尔兹海默病、脑膜瘤或前列腺癌软脑膜转移、在过去 12 个月内出现无法解释的意识丧失、既往惊厥发作史、存在脑占位病变、有脑动静脉畸形或脑感染史（均< 5%）。约 17% 的患者存在多项风险因素。

应告知患者使用本品有导致惊厥发作的风险，并建议患者避免从事突然丧失意识时可能对自己或他人造成严重伤害的活动。

治疗期间出现惊厥发作的患者应永久停用本品。

可逆性后部脑病综合征（PRES）

本品治疗患者中曾报告过 PRES（见【不良反应】项）。PRES 是一种罕见、可逆的神经系统疾病，表现为快速起病，症状包括惊厥发作、头痛、意识模糊、失明及其他视觉和神经系统障碍，伴或不伴高血压。PRES 需通过脑部成像确诊，首选磁共振成像（MRI）。建议患者在出现 PRES 时停用本品。

超敏反应

在 4 项随机临床试验中，恩扎卢胺治疗后曾观察到超敏反应，包括面部（0.5%）、舌（0.1%）及唇（0.1%）水肿（见【不良反应】项）。在上市后病例中报告了咽部水肿。建议出现任何超敏反应症状的患者暂停使用本品，并立即就医。出现严重超敏反应时，应永久停用本品。

缺血性心脏病

在 3 项随机、安慰剂对照临床研究的合并数据中，与安慰剂组患者相比，本品治疗组患者的缺血性心脏病发生率更高（2.7% vs 1.2%）。本品治疗组和安慰剂组的 3-4 级缺血性事件发生率分别为 1.2% 和 0.5%。在本品治疗组和安慰剂组中，导致死亡的缺血性事件的发生率分别为 0.4% 和 0.1%。应监测缺血性心脏病的体征和症状。优化心血管风险因素的管理，如高血压、糖尿病或血脂 异常。出现 3-4 级缺血性心脏病时应停用本品。

跌倒和骨折

接受本品治疗的患者会发生跌倒和骨折。应评价患者的骨折和跌倒风险。根据治疗指南监测并管理有骨折风险的患者，并考虑使用骨靶向药物。在 3 项随机、安慰剂对照临床研究的合并数据中，本品治疗组患者和安慰剂治疗组患者的跌倒发生率分别为 10% 和 4%。跌倒与意识丧失或惊厥发作无关。本品治疗组患者和安慰剂治疗组患者的骨折发生率分别为 8% 和 3%。本品治疗患者和安慰剂治疗患者的 3-4 级骨折发生率分别为 2% 和<1%。本品治疗患者中，至首次发生骨折的中位时间为 337 天（范围：2-996 天）。在临床研究中未进行常规骨密度评估，并且未使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。

与其他药品合用

恩扎卢胺是一种强效酶诱导剂，可导致许多常用药物失效（见【药物相互作用】项）。因此，开始本品治疗前应检查合并用药。对于作为许多代谢酶或转运体敏感底物的药物（参照【药物相互作用】项），如果其治疗作用对患者意义重大且不易通过监测疗效或血浆浓度调整剂量，应尽可能避免与本品合用。应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果本品与经 CYP2C9 代谢的抗凝剂（如华法林或醋硝香豆素）合用，应另外监测国际标准化比值（INR；见【药物相互作用】项）。

近期心血管疾病

III 期试验排除了近期心肌梗死（前 6 个月）或不稳定型心绞痛（前 3 个月）、纽约心脏协会（NYHA）III 或 IV 级心力衰竭[左室射血分数(LVEF) ≥ 45% 除外)]、心动过缓或未控制高血压的患者，故对这类患者处方本品时应考虑上述情况。

与化疗药物合用

尚未确定本品与细胞毒化疗药物合用的安全性和疗效。合用恩扎卢胺对静脉注射多西他赛的药代动力学无临床相关影响（见【药物相互作用】项），但不排除有多西他赛诱导的中性粒细胞减少症的发生率升高的情况。

辅料

本品含山梨醇。有罕见的遗传性果糖不耐受问题的患者不得使用本品。

对驾驶和使用机器能力的影响，曾有精神和神经系统疾病事件，包括惊厥发作的报告（见【不良反应】项），恩扎卢胺对驾驶和使用机器能力可能有中度影响。应告知患者在驾驶或操作机器时有关可能发生精神或神经病系统疾病事件的风险。尚未进行试验以评价本品对驾驶和使用机器能力的影响

处置及处理本品时的特别注意事项

本品不应由患者及其护理者以外的人、特别不能由已经或可能妊娠的女性处理。本品应放置于儿童不能触及的场所。

其他药物对恩扎卢胺暴露量的影响

CYP2C8 抑制剂

CYP2C8 在恩扎卢胺消除及其活性代谢物形成中起重要作用。健康男性受试者口服强效 CYP2C8 抑制剂吉非罗齐（600 mg 每日 2 次）后，恩扎卢胺的 AUC 增加了 326%，而 C_max降低了 18%。游离恩扎卢胺与游离活性代谢物的合并 AUC 增加了 77%，而 C_max降低了 19%。故在恩扎卢胺治疗期间，应避免使用或慎用强效 CYP2C8 抑制剂（例如吉非罗齐）。如果患者必须合用强效 CYP2C8 抑制剂，恩扎卢胺剂量应将降至 80 mg 每日 1 次（见【用法用量】项）。

CYP3A4 抑制剂

CYP3A4 在恩扎卢胺代谢中起次要作用。健康男性受试者口服强效 CYP3A4 抑制剂伊曲康唑（200 mg 每日 1 次）后，恩扎卢胺的 AUC 增加了 41%，而 C_max保持不变。游离恩扎卢胺与游离活性代谢物的合并 AUC 增加了 27%，而 C_max仍保持不变。故本品与 CYP3A4 抑制剂合用时无需调整剂量。

CYP2C8 和 CYP3A4 诱导剂

健康男性受试者口服中效 CYP2C8 和强效 CYP3A4 诱导剂利福平（600 mg 每日 1 次）后，恩扎卢胺与活性代谢物的合并 AUC 降低了 37%，而 C_max 保持不变。故本品与 CYP2C8 或 CYP3A4 诱导剂合用时无需调整剂量。

恩扎卢胺对其他药物暴露量的影响

酶诱导

恩扎卢胺是一种强效酶诱导剂，可增加多种酶和转运体的合成，故预计会与多种常用的酶或转运体底物类药物发生相互作用。本品可致此类药物的血浆浓度显著下降，进而导致这些药物失效或疗效降低。此外，本品还存在导致其它活性代谢物形成增加的风险。可能诱导的酶包括 CYP3A（肝脏和肠道）、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19 和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT-葡萄 糖醛酸结合酶）。此外，本品还可能诱导转运蛋白 P-gp 和其他转运体，例如多药耐药相关蛋白 2（MRP2）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和有机阴离子转运多肽 1B1（OATP1B1）。体内试验结果表明恩扎卢胺为 CYP3A4 的强效诱导剂，且为 CYP2C9 和 CYP2C19 的中效诱导剂。前列腺癌患者合用恩扎卢胺（160 mg 每日 1 次）与敏感 CYP 底物（单次口服）可致咪达唑仑（CYP3A4 底物）、S-华法林（CYP2C9 底物）和奥美拉唑（CYP2C19 底物）的 AUC 分别降低 86%、56% 和 70%。UGT1A1 也可能被诱导。转移性 CRPC 患者的一项临床试验显示，本品（160 mg 每日 1 次）对静脉给药多西他赛（75 mg/m 2 ，每 3 周输注 1 次）的药代动力学无临床相关影响。多西他赛的 AUC 降低了 12%[几何均值比(GMR) = 0.882，90% 置信区间(CI)：0.767-1.02]，而 C_max 降低了 4%（GMR = 0.963，90% CI：0.834-1.11）。

预计本品会与通过代谢或主动运输消除的部分药物发生相互作用。如果此类药物的治疗作用对患者意义重大，并且不易通过监测疗效或血浆浓度调整剂量，则应避免使用或慎用此类药物。在同时使用酶诱导剂治疗的患者中，对乙酰氨基酚给药后肝损伤风险可能增加。

可能受影响的药物类别包括但不限于：

• 镇痛药（例如，芬太尼、曲马多）
  
• 抗生素（例如，克拉霉素、多西环素）
  
• 抗癌药（例如，卡巴他赛）
  
• 抗癫痫药（例如，卡马西平、氯硝西泮、苯妥英、扑米酮、丙戊酸）
  
• 抗精神病药（例如，氟哌啶醇）
• 抗凝剂（例如，醋硝香豆素、华法林、氯吡格雷）
• β-受体阻滞剂（例如，比索洛尔、普萘洛尔）
• 钙通道阻滞剂（例如，地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、维拉帕米）
• 强心苷类（例如，地高辛）
• 皮质类固醇（例如，地塞米松、泼尼松龙）
• HIV 抗病毒药（例如，茚地那韦、利托那韦）
• 安眠药（例如，地西泮、咪达唑仑、唑吡坦）
• 免疫抑制剂（例如，他克莫司）
• 质子泵抑制剂（例如，奥美拉唑）
• 经 CYP3A4 代谢的他汀类药物（例如，阿托伐他汀、辛伐他汀）
• 甲状腺药物（例如，左旋甲状腺素）
  

开始治疗后 1 个月左右，即恩扎卢胺血浆浓度达到稳态时才可能发挥全部诱导作用，但部分诱导作用可能提前出现。故在恩扎卢胺治疗的最初一个月内，应对合用 CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19 或 UGT1A1 底物类药物的患者进行评价，以确定此类药物的药理作用有无降低（或增加，在有活性代谢物生成的情况下），并在适用时调整剂量。鉴于恩扎卢胺的半衰期较长（5.8 天，见【药代动力学】项），停药后其对酶的作用可持续 1 个月甚至更长时间。停用恩扎卢胺时可能需要逐渐降低合并药物的剂量。

CYP1A2 和 CYP2C8 底物

恩扎卢胺（160 mg 每日 1 次）未引起咖啡因（CYP1A2 底物）或吡格列酮（CYP2C8 底物）的 AUC 或 C_max发生有临床意义的变化。吡格列酮的 AUC 增加了 20%，而 C_max 降低了 18%。咖啡因的 AUC 和 C_max 分别降低了 11% 和 4%。CYP1A2 或 CYP2C8 底物与本品合用时无需调整剂量。

P-gp 底物 体外数据表明恩扎卢胺可能是外排转运体 P-gp 的抑制剂。尚未在体内评价恩扎卢胺对 P-gp 底物的影响；但在临床用药条件下，恩扎卢胺可能通过活化孕烷核受体（PXR）诱导 P-gp。治疗范围较窄的 P-gp 底物类药物（例如，秋水仙碱、达比加群酯、地高辛）与本品合用时应谨慎，可能需要调整其剂量以维持最佳血浆浓度。

BCRP、MRP2、OAT3 和 OCT1 底物

根据体外数据，无法排除本品抑制 BCRP 和 MRP2（肠道）以及有机阴离子转运体 3（OAT3）和有机阳离子转运体 1（OCT1；全身）的可能性。理论上，本品对这些转运体也可能产生诱导作用，但其净效应目前仍不明确。

食物对恩扎卢胺暴露量的影响
食物对恩扎卢胺暴露程度无临床显著影响。临床试验中，本品给药时未考虑进食状态。

恩扎卢胺水溶性较差。作为乳化剂/表面活性剂的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯可提高恩扎卢胺的溶解度。在临床前试验中，用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯溶解时，恩扎卢胺吸收增加。已在前列腺癌患者和健康男性受试者中评价恩扎卢胺的药代动力学。患者单次口服给药后，恩扎卢胺的平均终末半衰期（t _1/2 ）为 5.8 天（范围：2.8-10.2 天），1 个月左右达到稳态。每日 1 次连续口服给药时，恩扎卢胺蓄积量是单次口服给药的 8.3 倍左右。血浆浓度的每日波动幅度较小（峰谷比为 1.25）。恩扎卢胺主要通过肝代谢消除，生成的活性代谢物与其原型活性相当，并且血循环中的活性代谢产物的血浆浓度也与恩扎卢胺基本相同。  

吸收   

患者体内的恩扎卢胺血浆浓度在给药后 1-2 小时达到峰值（C_max ）。根据人体质量平衡试验的结果，恩扎卢胺的口服吸收率估计至少为 84.2%。恩扎卢胺不是外排转运体 P-gp 或 BCRP 的底物。恩扎卢胺及其活性代谢物的平均稳态 C _max 值分别为 16.6 μg/mL [23% 变异系数 (CV) ]和 12.7 μg/mL（30%CV）。食物对本品吸收程度无临床显著影响。在临床试验中，本品给药时未考虑进食状态。  

分布  

单次口服给药后，恩扎卢胺在患者体内的平均表观分布容积（V/F）为 110L（29% CV）。恩扎卢胺的分布容积大于全身含水量，提示血管外分布广泛。啮齿类动物试验显示恩扎卢胺及其活性代谢物可穿过血脑屏障。恩扎卢胺与血浆蛋白的结合率为 97-98%，主要与白蛋白结合。活性代谢物与血浆蛋白的结合率为 95%。在体外，恩扎卢胺与其他高度结合的药物（华法林、布洛芬和水杨酸）未发生蛋白结合置换。  

生物转化  

恩扎卢胺被广泛代谢。人血浆中存在 2 种主要代谢物：N-去甲基恩扎卢胺（活性）和羧酸衍生物（无活性）。恩扎卢胺主要由 CYP2C8 代谢，在较小程度上由 CYP3A4/5 代谢（见【药物相互作用】项），两种代谢途径均产生有活性的代谢产物。在体外，N-去甲恩扎卢胺被羧酸酯酶 1 代谢生成羧酸代谢物，该酶也在恩扎卢胺代谢生成羧酸代谢物过程中起次要作用。在体外，N-去甲恩扎卢胺不被 CYP 代谢。在临床使用情况下，恩扎卢胺是 CYP3A4 的强效诱导剂、CYP2C9 和 CYP2C19 的中效诱导剂，对 CYP2C8 无临床相关影响（见【药物相互作用】项）。  

消除  

恩扎卢胺在患者体内的平均表观清除率（CL/F）范围为 0.520-0.564 L/h。 口服 14 C-恩扎卢胺后，给药后 77 天内的放射性回收率为 84.6%：尿中为 71.0%（主要为无活性代谢物，仅存在极少量恩扎卢胺和活性代谢物），粪便中为 13.6%（原型恩扎卢胺占剂量的 0.39%）。体外数据表明恩扎卢胺不是 OATP1B1、OATP1B3 或 OCT1 的底物，N-去甲恩扎卢胺不是 P-gp 或 BCRP 的底物。体外数据表明恩扎卢胺及其主要代谢物在临床相关浓度下对以下转运体无抑制作用：OATP1B1、OATP1B3、OCT2 或 OAT1。      线性  

在 40-160 mg 剂量范围内未观察到剂量反应关系有重大偏离。在 1 年以上长期治疗期间，个体患者体内的恩扎卢胺和活性代谢物稳态 C_min 值保持恒定，说明在达到稳态后药代动力学呈时间线性。  

肾功能损害  

本品尚未在肾功能损害患者中开展临床研究。已完成的临床试验排除了血清肌酐 > 177 μmol/L（2 mg/dL）的患者。根据群体药代动力学分析，无需对肌酐清除率（CrCL） ≥ 30 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式估计）的患者调整剂量。尚未在重度肾功能损害（CrCL<30 mL/min）或终末期肾病患者中评价恩扎卢胺，这些患者应慎用本品。间歇性血液透析或持续门诊腹膜透析不太可能显著清除本品。   

肝功能损害  

肝功能损害对恩扎卢胺或其活性代谢物无明显影响。但本品在重度肝功能损害患者中的半衰期是健康受试者的 2 倍（分别为 10.4 天和 4.7 天），可能与本品的组织分布增加有关。在基线轻度（N = 6）、中度（N = 8）或重度（N = 8）肝功能损害（分别为 Child-Pugh A、B 或 C 级）受试者和 22 例肝功能正常的匹配对照受试者中，观察恩扎卢胺的药代动力学。单次口服恩扎卢胺 160 mg 后，与健康对照受试者相比，轻度肝功能损害受试者的恩扎卢胺 AUC 和 C_max 分别增加 5% 和 24%，中度肝功能损害受试者分别增加 29% 和降低 11%，重度肝功能损害受试者分别增加 5% 和降低 41%。与健康对照受试者相比，轻度肝功能损害受试者中游离恩扎卢胺与游离活性代谢物的合并 AUC 和 C_max 分别增加 14% 和 19%，中度肝功能损害受试者分别增加 14% 和降低 17%，重度肝功能损害受试者分别增加 34% 和降低 27%。种族本品开展的临床试验中大部分患者为高加索人（>74%）。基于日本和中国前列腺癌患者研究的药代动力学数据，本品在不同种族间暴露量的差异不具有临床相关性。目前尚无足够数据以评价本品在其他种族中的潜在药代动力学差异。