注射用阿扎胞苷

在说明书的其它章节中描述了以下不良反应：
·贫血，中性粒细胞减少和血小板减少(见【注意事项】)
·肝性昏迷(见【注意事项】)
·血肌酐升高，肾衰竭和肾小管酸中毒(见【注意事项】)
·肿瘤溶解综合征(见【注意事项】)
最常发生的不良反应：恶心，贫血，血小板减少，呕吐，发热，白细胞减少，腹泻，注射部位红斑，便秘，中性粒细胞减少，瘀斑。
最频繁(＞2%)导致临床干预的不良反应：
停药：白细胞减少，血小板减少，中性粒细胞减少。
暂停给药：白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少，发热，肺炎，中性粒细胞减少性发热。
剂量降低：白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板减少。
1.临床试验中的不良反应
    由于开展临床试验的条件差异很大，某药物在一个试验中所观察到的不良反应发生率不能与其他药物的临床试验中所见的不良反应发生率直接比较，同时也许无法反映实际治疗中的不良反应发生率。
    所有数据来自于3项临床试验中接受阿扎胞苷的395名MDS患者。研究CALGB 9221是一项支持治疗对照试验，研究CALGB 8921是一项单臂试验，研究 AZAPHGL2003CL001是一项随机对照的国际多中心试验(见【临床试验】)。
    研究CALGB 9221和CALGB 8921中，共220名患者接受阿扎胞苷治疗，包括116名患者接受6个周期(约6个月)或更多周期的治疗以及60名患者接受大于12个周期(约一年)的治疗。数据主要来自于支持治疗对照试验和非对照试验(分别为n=150和n=70)。试验人群(n=220)为23-92岁(平均66.4岁)，其中68%为男性，94%为白种人，并且患MDS或AML。
    研究AZAPHGL2003CL001中，共175名有较高MDS风险(主要是RAEB和RAEB-T亚型)的患者接受阿扎胞苷治疗。这些患者中，119名接受阿扎胞苷治疗6个或更多周期，63名接受阿扎胞苷治疗至少12个周期。该人群的平均年龄为68.1岁(范围从42-83岁)，其中74%为男性，99%为白种人。大多数患者接受75mg/m2日剂量。
    表1列出了研究CALGB 9221和CALGB 8921中接受阿扎胞苷皮下给药治疗的至少5%患者发生的不良反应，应当注意到阿扎胞苷治疗组与观察组相比治疗持续时间较长，这一点很重要：患者接受阿扎胞苷平均11.4个月，而观察组中平均时间为6.1个月。
表1：最常观察到的不良反应(所有皮下给药VIDAZA治疗的患者中≥5.0%；研究CALGB 9221和CALGB 8921)          

表2列出了研究AZAPHGL2003CL001中接受阿扎胞苷治疗的至少5%患者发生的不良反应。与研究CALGB 9221 和CALGB 8921相似，阿扎胞苷治疗持续时间(平均12.2个月)与支持治疗(平均7.5个月)相比较长。
表2：最常观察到的不良反应(接受阿扎胞苷治疗的患者中≥5.0%和NCI CTC 3/4级不良反应百分率；研究AZAPHGL2003CL001)        

采用阿扎胞苷皮下给药的研究CALGB 9221、 CALGB 8921和AZAPHGL2003CL001中，随着阿扎胞苷剂量增加，中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心、呕吐、腹泻、便秘和注射部位红斑/反应等不良反应的发生率有增加趋势。皮下给药治疗的前1-2个周期与后续周期相比，不良反应有更加显著的倾向，包括血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐、注射部位红斑/疼痛/挫伤/反应、便秘、瘀点、头晕、焦虑、低钾血症和失眠。在治疗周期中没有观察到任何不良反应频率增加。
总体而言，静脉与皮下给药研究之间不良反应描述相似。与静脉给药途径特别相关的不良反应包括输注部位反应(例如红斑或疼痛)和导管部位反应(例如感染、红斑或出血)。
阿扎胞苷给药的临床试验中，报告了发生率＜5%的以下严重不良反应(表1或2中未列出)：
血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏，骨髓衰竭，全血细胞减少，脾肿大。
心脏疾病：心房颤动，心力衰竭，充血性心力衰竭，心肺骤停，充血性心肌病。
眼部疾病：眼出血
胃肠道疾病：憩室炎，胃肠道出血，黑便，直肠周围脓肿。
全身性疾病和给药部位疾病：导管部位出血，全身健康状态恶化，全身炎症反应综合征。
肝胆系统疾病：胆囊炎。
免疫系统疾病：过敏性休克，超敏反应。
感染和传染：肢体脓肿，细菌感染，蜂窝织炎，芽生菌病，注射部位感染，克雷伯菌败血症，中性白细胞减少性败血症，链球菌咽炎，克雷伯菌肺炎，败血症，感染性休克，葡萄球菌菌血症，葡萄球菌感染。
代谢及营养类疾病：脱水。
肌肉骨骼和结缔组织疾病：骨痛加重，肌无力，颈痛。
良性、恶性及性质不明的肿瘤：皮肤白血病。
神经系统疾病：脑出血，惊厥，颅内出血。
肾脏和泌尿系统疾病：腰痛，肾衰竭。
呼吸、胸腔和纵隔系统疾病：咯血，肺浸润，肺炎，呼吸窘迫。
皮肤和皮下组织疾病：坏疽性脓皮病，瘙痒性皮疹，皮肤硬结。
各种手术及医疗操作：胆囊切除术。
血管疾病：直立性低血压。
中国临床试验(MDS-002)
    MDS-002是一项在中国高风险骨髓增生异常综合征成年受试者中评估皮下注射阿扎胞苷有效性、安全性和药代动力学的2期、开放标签、单臂试验。
    所有受试者均接受阿扎胞苷皮下注射(SC)剂量75mg/m2/day，连续7天，每28天为一个周期。共有72名患者使用阿扎胞苷，包括56名(77.8%)受试者完成至少4个治疗周期，50名(69.4%)受试者完成至少5个治疗周期，46名(63.9%)受试者完成6个治疗周期，39名(54.2%)受试者完成＞6个治疗周期。平均治疗周期数为8，每个治疗周期平均给药天数中位值为7天。平均每日处方剂量的中位值为75mg/m2。
    所有72名受试者均报告了至少1例治疗中不良事件(TEAE)。按首选术语，最常见的治疗中不良事件(≥20%的患者)包括血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、上呼吸道感染、便秘、发热、肺炎、恶心、牙龈炎、腹泻和呕吐。
表3：在至少20%患者中报告的治疗中不良事件(安全性人群)    

70/72名(97.2%)患者报告了至少一例3级或4级TEAE。按首选术语，最见的治疗中3级或4级不良事件(≥10%的患者)包括血小板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血、肺炎和上呼吸道感染。
表4：在至少10%的MDS-002患者中3级或更高级别治疗中不良事件(安全性人群)  

    52.8%(38/72)受试者发生至少1例治疗中严重不良事件。按首选术语，最常见的治疗中出现的严重不良事件(至少2例患者发生)如下：肺炎(15.3%)、发热性中性粒细胞减少(6.9%)、粒细胞缺乏、血小板减少和上呼吸道感染(5.6%)，口腔出血和发热(4.2%)、骨髓衰竭，心力衰竭，蜂窝组织炎和肺部感染(2.8%)。
    总之，中国受试者中阿扎胞苷的总体安全性特征与已知的阿扎胞苷安全性特征一致。
2.上市后经验
    本品全球上市后报告了以下药物不良反应。由于这些报告来自于一个未知人群规模的自发报告，所以较难可靠地评估其发生率或确立与药物暴露之间的因果关系。
    - 间质性肺病
    - 肿瘤溶解综合征
    - 注射部位坏死
    - Sweet综合征(急性发热性嗜中性皮肤病)
    - 坏死性筋膜炎(包括死亡病例)
    - 坏疽性脓皮病

骨髓增生异常综合征(MDS)
全球研究(皮下注射)
    研究CALGB 9221是一项在53家美国研究中心进行的对患有骨髓增生异常综合征(MDS)的任何5种FAB亚型之一的患者中比较阿扎胞苷皮下给药加支持治疗与仅支持治疗(“观察”)的安全性和疗效的随机、开放性、对照试验，这5种亚型包括：难治性贫血(RA)、RA伴环形铁粒幼红细胞(RARS)、RA伴原始细胞增多(RAEB)、RA伴原始细胞增多-转化型(RAEB-T)以及慢性粒-单核细胞白血病(CMML)。如果满足一个或多个以下标准，则RA和RARS患者可入选：需要浓缩红细胞输注；血小板计数≤50.0×109/L；需要血小板输注；或中性粒细胞减少(ANC＜1.0×109/L)伴需要抗生素治疗的感染。拟不入选急性髓系白血病(AML)患者。本研究中允许的支持治疗包括血液制品、抗生素、止吐药、镇痛药和解热药。禁止使用造血生长因子。基线患者和疾病特征总结见表5；两个组相似。
    每4周中，连续7天每天皮下给予75mg/m2阿扎胞苷。如果2个治疗周期后未见获益，则将剂量增加至100mg/m2。基于血液应答或肾脏毒性，减小剂量和/或延迟给药。如果观察组中的患者发生骨髓原始细胞增加、血红蛋白降低、红细胞输注需求增加或血小板降低或如果需要血小板输注或出现需要抗生素治疗的临床感染，则根据方案允许他们交叉接受阿扎胞苷治疗。为评估疗效，主要终点是缓解率(在表6中定义)。
    入选研究的191名患者中，根据独立审查(裁定的诊断)发现19名患者基线时具有AML诊断。从缓解率的主要分析中排除了这些患者，虽然在随机化的所有患者的意向治疗(ITT)分析中纳入了这些患者。随机化至观察组的患者中约55%交叉接受阿扎胞苷治疗。
表5.基线人口统计学和疾病特征   

表6.缓解标准   

    阿扎胞苷治疗的未患AML的患者中总缓解率(CR+PR)为15.7%(对于所有阿扎胞苷随机化患者，包括AML患者，总缓解率为16.2%)，显著高于观察组中的应答率0%(p＜0.0001)，具有统计学意义(表7)。达到CR或PR的大多数患者基线时具有2或3个细胞系异常(79%；11/14)，且基线时骨髓原始细胞升高或具有输血依赖性。对阿扎胞苷有应答的患者中骨髓原始细胞百分比降低，或血小板、血红蛋白或白细胞增加。大于90%的缓解者直至第5个治疗周期时开始显示这些变化。具有输血依赖性的所有患者在PR或CR期间不再依赖输血。PR或更好临床缓解的平均和中位持续时间据估计分别为512和330天；治疗完成时75%的缓解患者仍然处于PR或更好的缓解状态。所有MDS亚型和裁定AML基线诊断的患者中，均发生缓解。
表7.缓解率   

观察组中交叉接受阿扎胞苷治疗的患者(47名患者)缓解率为12.8%。
研究CALGB 8921是一项在患RAEB、RAEB-T、CMML或AML的72名患者中开展的多中心、开放性、单组研究。采用与上文相似的标准时，皮下阿扎胞苷治疗的缓解率(CR+PR)为13.9%。PR或更好的临床缓解的平均和中位持续时间据估计分别为810和430天；研究参与完成时80%缓解患者仍然处于PR或更好的缓解状态。阿扎胞苷剂量使用方案与前述对照研究中使用的方案相似。
在没有达到PR或更好缓解标准的患者中仍观察到受益，但是被认为是“改善”。约24%阿扎胞苷治疗的患者被视为改善，约2/3患者不再依赖于输血。观察组中，仅5/83名患者满足改善标准；没有患者不再依赖于输血。
关键临床研究(AZAPHGL2003CL001)是一项国际多中心、开放性、随机试验，在按照FAB分类RAEB、RAEB-T或改良CMML且按照IPSS分类为中危-2和高危的MDS患者中进行。入组研究的358名患者中，179名被随机化接受阿扎胞苷加最佳支持治疗(BSC)，179名被随机化接受常规治疗方案(CCR)加BSC(105名仅接受BSC，49名接受低剂量阿糖胞苷，25名接受阿糖胞苷和蒽环类化疗)。主要疗效终点为总生存期。
阿扎胞苷组与CCR组的基线参数具有可比性。患者的中位年龄是69岁(范围为38-88岁)，98%是高加索人，70%是男性。基线时，按FAB分类，95%患者具有较高风险：RAEB(58%)，RAEB-T(34%)，及CMML(3%)。按照IPSS分类，87%具有较高风险：中危-2(41%)，高危(47%)。基线时，32%患者满足AML的WHO标准。
每28天中，连续7天每天皮下给予75mg/m2剂量的阿扎胞苷(28天为1个治疗周期)。患者继续治疗，直至疾病进展、缓解后复发或发生不可耐受的毒性。阿扎胞苷组患者接受中位数为9个周期的治疗(范围1-39)，仅BSC组患者接受中位数为7个周期的治疗(范围1-26)，低剂量阿糖胞苷组患者接受中位数为4.5个周期的治疗(范围1-15)，阿糖胞苷和蒽环类化疗组患者接受中位数为1个周期的治疗(范围1-3，即诱导加1或2个巩固周期)。
意向治疗分析中，显示阿扎胞苷治疗的患者与CCR治疗的患者相比，总生存期具有统计学显著性差异(中位生存期分别为24.5个月和15.0个月；分层对数秩检验p=0.0001)。描述该治疗效应的风险比为0.58(95%CI：0.43，0.77)。

缩写词：AZA=阿扎胞苷；CCR=常规治疗组；CI=置信区间；HR=风险比
由于阿扎胞苷治疗，对红细胞输注的需求降低(参见表8)。
基线时具有红细胞输注依赖性的阿扎胞苷治疗患者开始不再依赖于输血，不依赖于红细胞输注的中位持续时间为13.0个月。
表8.MDS患者中阿扎胞苷对红细胞输注的影响

1如果患者在治疗期内连续56天或更长时间内没有进行红细胞输注，则治疗期内患者被视为不依赖于红细胞输注。否则，患者被视为具有输血依赖性。
中国临床研究(MDS-002)
    MDS-002是一项在中国高风险骨髓增生异常综合征成年受试者中评估皮下注射阿扎胞苷有效性、安全性和药代动力学的2期、开放标签、单臂试验。
    本研究入组的患者为中国男性和女性患者，年龄≥18岁，经诊断为难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)，或难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEB-T)，且根据IPSS评分系统确诊为中危2(Int-2)或高危或诊断为骨髓增生异常慢性粒单核细胞性白血病(CMML)。
    所有受试者均接受阿扎胞苷皮下注射(SC)剂量75mg/m2/day，连续7天，每28天为一个周期。研究的主要目的为血液学缓解率(完全缓解[CR],部分缓解[PR],疾病稳定[SD]和血液学改善(HI)采用国际工作组(IWG)2000标准进行评估)。
    研究纳入的总共72名受试者选自11家研究中心。入组的72名受试者中有46名受试者接受了至少6个周期的治疗。申办方确定的总体缓解率(CR+PR+SD)(采用基于IWG 2000疗效标准)为95.8%(69/72)，52.8%(38/72)的患者达到了任何HI。申办方评估达到了主要HI(红系细胞、血小板和中性粒细胞)的患者比例分别为35.8%(24/67)、37.9%(22/58)和21.8%(12/55)。
此外，申办方评估确定的合并总体缓解率(CR+PR+HI)为52.8%(38/72)。研究者确定的总体缓解率(CR+PR+SD)为70.8%。
表9：MDS-002的关键有效性结果(意向治疗人群)