注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠

本品为白色或类白色疏松块状物或粉末；无臭，极具引湿性。

不良反应按CIOMS频率分类列于表中：

很常见：	≥10%
常见：	≥1%
少见：	≥0.1%和＜1%
罕见：	≥0.01%和＜0.1%
非常罕见：	＜0.01%

身体系统	不良反应	频率
感染和侵染	念珠菌二重感染	少见
血液和淋巴系统异常	白细胞减少,中性粒细胞减少,血小板减少	少见
	贫血,出血表现(包括紫癜,鼻衄,出血时间延长),嗜酸性粒细胞增多,溶血性贫血	罕见
	粒细胞缺乏症,Coombs直接试验阳性,全血细胞减少症,部分促凝血酶原激酶时间延长,凝血酶原时间延长,血小板增多症	非常罕见
免疫系统疾病异常	过敏反应	少见
	过敏性/过敏性样反应(包括休克)	罕见
代谢和营养异常	血白蛋白减少,血糖降低,血总蛋白减少,低钾血症	非常罕见
神经系统异常	头痛,失眠	少见
血管系统异常	低血压,静脉炎,血栓性静脉炎	少见
	面色潮红	罕见
胃肠系统异常	腹泻,恶心,呕吐	常见
	便秘,消化不良,黄疸,口腔炎	少见
	腹痛,伪膜性结肠炎	罕见
肝胆系统异常	谷丙转氨酶水平升高,谷草转氨酶水平升高	少见
	胆红素水平升高,血碱性磷酸酶水平升高,γ-谷氨酰转移酶水平升高,肝炎	罕见
皮肤和皮下组织异常	皮疹	常见
	瘙痒,荨麻疹	少见
	大疱性皮炎,多形性红斑	罕见
	Stevens-Johnson综合征，中毒性表皮坏死松懈症	非常罕见
肌肉骨骼、结缔组织和骨骼系统异常	关节痛	罕见
肾脏和泌尿系统异常	血肌酐水平升高	少见
	间质性肾炎，肾功能衰竭	罕见
	血尿素氮水平升高	非常罕见
全身疾病和给药部位异常	发热，注射部位反应	少见
	僵直	罕见

哌拉西林治疗与囊性纤维化患者发热和皮疹的发病率增加有关。

A．特别警告
在开始哌拉西林/他唑巴坦治疗之前，应该仔细询问既往对青霉素、头孢菌素和其他过敏原引起的过敏反应史。已有报道称，接受青霉素类（包括哌拉西林/他唑巴坦）治疗者可发生严重、偶可致死的过敏（过敏性/过敏性样[包括休克]）反应。用药前应进行青霉素皮肤试验，阳性者禁用。这些反应更可能发生于既往对多种过敏原过敏的患者。严重过敏反应需要中止抗生素治疗，并可能需要应用肾上腺素及采取其他紧急措施，如：给予吸氧、静脉用皮质类固醇激素、气道处理（包括气管插管）等治疗。
几乎所有抗菌药物，包括哌拉西林/他唑巴坦，都有发生伪膜性结肠炎的报告。任何抗生素诱导的伪膜性肠炎可能表现为轻度至危及生命的严重、持续性腹泻。伪膜性肠炎症状可在抗菌治疗期间或抗菌治疗之后出现。因此，使用抗菌药物后发生腹泻的患者应当注意考虑这一诊断。
抗菌药物治疗改变了结肠的正常菌群，可能使梭菌过度生长。研究表明艰难梭菌产生的一种毒素是引起“抗生素相关结肠炎”的主要原因之一。
伪膜性结肠炎被确诊后，应当开始采取治疗措施。轻度患者只需停用抗生素即可，中重度患者需要考虑保持体液和电解质平衡，补充蛋白质，使用临床上对艰难梭菌结肠炎有效的抗菌药物治疗。
B．注意事项
使用β-内酰胺类抗生素（包括哌拉西林）治疗的部分患者可有出血表现。这些反应常与凝血试验（如凝血时间、血小板聚集和凝血酶原时间）异常有关，并多见于肾功能衰竭患者。如果有出血的表现，应当停用抗生素治疗（注射用哌拉西林/他唑巴坦），并采取相应的治疗措施。
不能忘记治疗过程中可能出现耐药菌株，引起二重感染。如果出现这种情况，应当采取相应的措施。
和其他青霉素类一样，如果本品静脉给药剂量超过推荐剂量，患者可能会出现神经肌肉兴奋或痉挛（特别是有肾功能衰竭的患者）。
本品每克哌拉西林总共包含64mg（2.79mEq）的钠，可引起患者钠总摄入量的增加。当需要限制盐摄入量的患者使用本品治疗时应考虑到这一点。钾储备低者或合并应用可降低血钾水平的药物（用细胞毒药物或利尿剂治疗）的患者可发生低钾血症，因此，建议此类患者定期测定血电解质水平。
和其他半合成青霉素类一样，哌拉西林的使用可使囊性纤维化患者发热和皮疹发生率升高。
肌酐清除率≤40ml/min的患者和透析患者（血液透析和连续非卧床腹膜透析[CAPD]），应当根据肾功能损害的程度调整静脉给药剂量。（见【用法用量】）。
在缺乏确诊或高度可疑细菌感染的证据或预防用药的情况下，处方哌拉西林和他唑巴坦可能不会使患者受益并增加耐药菌发生的风险。
本品治疗过程中可出现白细胞减少和中性粒细胞减少，尤其是疗程延长者。因此应该定期检查造血功能。
肾功能损害患者用药
肾功能损害或血液透析患者中，静脉内给药的剂量应根据肾功能受损的程度进行调整。
C．患者须知
患者应该被告知包括本品在内的抗菌药物只能用来治疗细菌感染，而不能治疗病毒感染（如：感冒）当处方本品用于治疗细菌感染时，患者应该被告知虽然在治疗过程初期会感觉好转，但仍应按照说明用药。遗漏用药或没有完成整个疗程会导致：（1）减弱快速治疗的效力。（2）可能会增加细菌耐药性，使得将来本品或其他抗菌药物无法治疗。
D．实验室检查
应当定期检查造血功能，特别是长期治疗（即≥21天）的患者（见【不良反应】）。

已经有在成人及儿童患者中进行的药代动力学和对照临床研究的证据支持本品用于2个月或以上的患有阑尾炎和/或腹膜炎的儿童患者。其中包括一项前瞻性的、随机、对比、开放的临床研究，有542名2—12岁患有复杂性腹腔内感染的儿童患者，其中273名患者接受了哌拉西林/他唑巴坦。在2个月以下的儿童患者中的安全性及疗效尚未确立（见【药代动力学】和【用法用量】）。
对肾功能损害的儿童患者，本品尚无推荐剂量。

1．氨基糖苷类
β-内酰胺类药物体外与氨基糖苷类混合可引起氨基糖苷类的大幅度失活。然而，在适当的稀释液和特定的浓度条件下，瓶装的含EDTA的哌拉西林/他唑巴坦可通过Y型管与阿米卡星或庆大霉素同时滴注。但含EDTA的哌拉西林/他唑巴坦不能与妥布霉素通过Y型管同时给药。
已经认识到青霉素类药物对氨基糖苷类有灭活作用。据推测青霉素-氨基糖苷类可形成复合物，这些复合物对细菌没有抗菌活性，毒性不明。肾功能正常和轻至中度肾功能损害患者本品与妥布霉素相继应用表明适当地降低了妥布霉素的血清浓度，但并不显著影响妥布霉素的药代动力学。当需要进行血液透析的终末期肾病患者，联合应用氨基糖苷类与哌拉西林时，氨基糖苷类药物（尤其是妥布霉素）的浓度可能显著改变而应该进行监测。由于氨基糖苷类药物对被哌拉西林灭活的易感性不一致，因此在那些联合应用哌拉西林和氨基糖苷类药物的患者中，应仔细考虑氨基糖苷类药物的选择。
2．丙磺舒
与其他青霉素类相似，哌拉西林/他唑巴坦与丙磺舒合并应用可使哌拉西林和他唑巴坦的半衰期延长（哌拉西林的半衰期延长21%，他唑巴坦的半衰期延长71%）、肾脏清除率降低。然而两药的血浆峰浓度均未受影响。
3．万古霉素
未发现本品和万古霉素存在药代动力学相互作用。
4．肝素
本品与肝素、口服抗凝药物或其他可能会影响凝血系统包括血小板功能的药物合用期间，应当更频繁地进行适当的凝血检验并定期监测。
5．维库溴铵
哌拉西林与维库溴铵合用可延长维库溴铵对神经肌肉的阻滞作用。本品（哌拉西林/他唑巴坦）与维库溴铵合用也会出现同样的现象。由于作用机制相似，任何非去极化肌松药产生的神经肌肉阻滞作用在合用哌拉西林时都可能被延长。（见维库溴铵的说明书）。
6．甲氨蝶呤
有限的资料提示甲氨蝶呤与哌拉西林同时给药时，由于竞争肾脏分泌，哌拉西林可降低甲氨蝶呤的排泄。他唑巴坦对甲氨蝶呤消除的影响尚未进行评价。如果需要两者合用，应当监测甲氨蝶呤的血清浓度，以避免药物中毒，注意经常监测是否有甲氨蝶呤中毒的症状和体征。
7．实验室和其他诊断检查的相互作用
和其他青霉素类一样，本品（注射用哌拉西林和他唑巴坦）用药后可能会导致铜还原法（CLINITEST^®）尿糖试验结果假阳性，所以建议应用酶促葡萄糖氧化反应（如DIASTIX^®或TES-TAPE^®）测定尿糖。
有研究发现，哌拉西林/他唑巴坦注射剂治疗的患者经伯乐实验室（Bio-Rad Laboratory）的Platelia曲菌EIA试验检测出现阳性结果，但后来发现患者并非曲菌感染。有报道伯乐实验室的Platelia曲菌EIA试验检测法与非曲菌多糖和聚呋喃糖之间有交叉反应。
因此，哌拉西林/他唑巴坦治疗的患者如果出现阳性检测结果时应当慎重解释，并采用其他诊断方法以证实。

1. 药理
哌拉西林是一种广谱半合成青霉素，对于许多革兰阳性和革兰阴性的需氧菌及厌氧菌具有抗菌活性，它通过抑制细菌的隔膜和细胞壁的合成发挥杀菌作用。他唑巴坦又名三氮甲基青霉烷砜，它是多种β-内酰胺酶的强效抑制剂。β-内酰胺酶包括质粒和染色体介导的一些酶，常可引起细菌对青霉素类以及包括第三代头孢菌素在内的头孢菌素类药物的耐药。在哌拉西林/他唑巴坦配方中由于他唑巴坦的存在，增强并扩展了哌拉西林的抗菌谱，使之对许多原先对哌拉西林以及其它β-内酰胺抗生素耐药的产β-内酰胺酶细菌有效。这样，哌拉西林/他唑巴坦复方制剂就具备了广谱抗生素以及β-内酰胺酶抑制剂的双重特征。
微生物学
哌拉西林/他唑巴坦对哌拉西林敏感的微生物以及对哌拉西林耐药的产β-内酰胺酶的微生物均有高度抗菌活性。
革兰阴性细菌：包括产β-内酰胺酶和不产β-内酰胺酶的菌株，如大肠杆菌、柠檬酸菌属（包括法氏柠檬酸杆菌，布氏柠檬酸杆菌）、克雷伯杆菌属（包括产酸克雷伯杆菌、肺炎克雷伯杆菌）、肠杆菌属（包括阴沟肠杆菌、产气肠杆菌）、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、雷氏普罗维登斯菌、斯氏普罗维登斯菌、类志贺邻单孢菌、摩氏摩根菌、沙雷菌属（包括粘质沙雷菌、液化沙雷菌）、沙门菌属、志贺菌属、绿脓杆菌和其他假单孢菌属（包括洋葱假单孢菌、荧光假单孢菌）、嗜麦芽黄单孢菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、莫拉菌属（包括卡他布兰汉菌）、不动杆菌属、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、多杀巴斯德氏菌、耶尔森菌属、弯曲杆菌属、阴道加德纳菌。
体外研究表明，哌拉西林/他唑巴坦与氨基糖苷类抗生素对具有多重耐药性的绿脓杆菌有协同活性。
革兰阳性细菌：包括产β-内酰胺酶和不产β-内酰胺酶的细菌，如链球菌属（肺炎链球菌、酿脓性链球菌、牛链球菌、无乳链球菌、C型、G型草绿色链球菌）、肠球菌（粪肠球菌、屎肠球菌）、金黄色葡萄球菌（对甲氧西林不耐药的金黄色葡萄球菌）、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌（凝固酶阴性葡萄球菌）、棒状杆菌属、单核细胞增生性李斯特菌、奴卡菌属。
厌氧菌：包括产β-内酰胺酶和不产β-内酰胺酶的厌氧菌，如：拟杆菌属（包括双路拟杆菌、解糖胨杆菌、多毛拟杆菌、产黑色素拟杆菌、口腔拟杆菌）。拟杆菌属脆弱拟杆菌族（包括脆弱拟杆菌、脆弱拟杆菌普通种、脆弱拟杆菌吉氏种、脆弱拟杆菌卵形种、脆弱拟杆菌多形种、脆弱拟杆菌单形种、脆弱拟杆菌不解糖种）。还有，消化链球菌属、梭杆菌属、真杆菌族、梭状芽胞杆菌属（包括难辨梭状芽胞杆菌、产气荚膜梭状杆菌），费氏（韦荣）球菌属以及放线菌属。
药敏试验方法
和所有其他抗菌药物的推荐意见一样，应当定期向医生提供体外药敏试验结果的报告，介绍院内和社区获得性病原菌的药敏概况。这些报告有助于医生选择最有效的抗菌药物。
稀释法：
采用定量方法测定抗菌药物的最低抑菌浓度（MICs），根据这些MICs可以估计细菌对抗菌药物的敏感性。MICs的测定应当采用标准化操作，标准化的方法要采用稀释法（肉汤稀释法或琼脂稀释法）或者类似的方法，标准化的接种菌量和标准化的哌拉西林和他唑巴坦粉剂浓度，MIC值应当用连续稀释的哌拉西林浓度和固定浓度4μg/ml的他唑巴坦联合来测定。得到的MIC值应当根据表1中的标准来判读。
扩散法：
通过测量抑菌圈直径的定量方法也可以获得可重复的细菌对抗菌药物的药敏结果。此类标准化方法之一，需要使用标准的接种菌液浓度，这种方法使用浸有100μg哌拉西林和10μg他唑巴坦的纸片来测定细菌对哌拉西林/他唑巴坦的敏感性。纸片扩散法的判断标准见表2。
厌氧菌药敏试验方法：
对于厌氧菌，可以用参考的琼脂稀释法测定细菌对哌拉西林/他唑巴坦的敏感性。
表1 哌拉西林/他唑巴坦药敏试验标准

病原菌	药敏试验结果判断标准
	最低抑菌浓度(MIC,μg/ml)			纸片扩散法(抑菌圈直径,mm)
	S	I	R	S	I	R
肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌	≤16	32—64	≥128	≥21	18—20	≤17
流感嗜血杆菌a	≤1	—	≥2	—	—	—
铜绿假单胞菌	≤64	—	≥128	≥18	—	≤17
金黄色葡萄球菌	≤8	—	≥16	≥20	—	≤19
脆弱拟杆菌组	≤32	64	≥128	—	—	—

a:流感嗜血杆菌的解释标准仅适用于采用嗜血杆菌药敏试验培养基，直接菌落悬液接种，在35℃自然空气环境中培养20—24小时所得结果的判读。
报告为S（“敏感”）表示病原菌能被血液中常规给药所达浓度的抗菌药物所抑制。报告为Ⅰ（“中介”）提示结果可疑，如果细菌对其他临床备选的药物也不是完全敏感，则需要重复试验。这一分类意味着，在药物生理性浓集部位感染或可高剂量给药情况下，可适用于临床治疗。这一分类也提供了一个缓冲范围，以防止细微的、未得到控制的技术因素引起结果判定上大的误差。报告R（“耐药”）表示病原菌不能被血液中常规给药所达浓度的抗菌药物所抑制，应该考虑选用其他药物治疗。
质量控制
标准化的药敏试验方法需要采用质量控制菌株，以控制试验操作技术方面的问题。标准的哌拉西林/他唑巴坦粉剂应当达到表2所注的数值范围。质控菌是特异菌株，具有与耐药机制及其基因表达有关的内在生物学特性。这些用于微生物学质量控制的特殊菌株没有临床意义。
表2 验证药敏试验结果时可接受的哌拉西林/他唑巴坦质控范围

质控菌株	可接受的质控范围
	最低抑菌浓度范围(MIC,μg/ml)	纸片扩散法抑菌圈直径范围(mm)
大肠埃希菌ATCC 25922	1—4	24—30
大肠埃希菌ATCC 35218	0.5—-2	24—30
铜绿假单胞菌ATCC 27853	1—8	25—33
流感嗜血杆菌aATCC 49247	0.06—0.5	—
金黄色葡萄球菌ATCC 29213	0.25—2	—
金黄色葡萄球菌ATCC 25923	—	27—36
脆弱拟杆菌ATCC 25285	0.12—0.5	—
多形拟杆菌ATCC 29741	4—16	—

a:流感嗜血杆菌的质量控制范围仅适用于采用嗜血杆菌药敏试验培养基，直接菌落悬液接种，在35℃自然空气环境中培养20—24小时所得结果的判读。
2．毒理
致癌、致突变和对生殖能力的影响
哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林或他唑巴坦尚未在动物中进行长期的致癌作用研究。
哌拉西林/他唑巴坦
哌拉西林/他唑巴坦在微生物致突变试验中浓度高达14.84/1.86μg/平板时结果为阴性。哌拉西林/他唑巴坦在期外DNA合成实验（UDS）中浓度高达5689/711μg/ml时结果为阴性。哌拉西林/他唑巴坦在哺乳动物点突变（中国仓鼠卵巢细胞HPRT）实验中浓度高达8000/1000μg/ml时结果为阴性。哌拉西林/他唑巴坦在哺乳动物细胞（BALB/c-3T3）转化实验中浓度高达8/1μg/ml时结果为阴性。体内实验中，哌拉西林/他唑巴坦静脉给药剂量达到1500/187.5mg/kg时不诱导大鼠的染色体畸变，该剂量相当于以体表面积计算的人用每日最大推荐剂量（mg/m²）。
哌拉西林
哌拉西林在微生物致突变实验中，浓度高达50μg/平板时结果为阴性。在浓度达到200μg/纸片的哌拉西林作用下，未发现细菌的DNA损伤（Rec实验）。哌拉西林在UDS实验中，浓度达到10,000μg/ml时结果为阴性。哺乳动物点突变实验（小鼠淋巴瘤细胞）中，哌拉西林浓度≥2500μg/ml时结果为阳性。哌拉西林在细胞（BALB/c-3T3）转化实验中，浓度达到3000μg/ml时结果为阴性。体内实验中，哌拉西林静脉给药剂量达到2000mg/kg/d时不诱导小鼠的染色体畸变，剂量达到1500mg/kg/d时不诱导大鼠的染色体畸变。小鼠的剂量按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量(mg/m²)的一半，大鼠的剂量按体表面积计算与人用每日最大推荐剂量(mg/m²)相似。另外一项体内实验中，大鼠静脉用哌拉西林剂量达到2000mg/kg/d时没有显性致死作用，该给药剂量按体表面积计算与人用每日最大推荐剂量（mg/m²）相似。小鼠静脉用哌拉西林剂量达到2000mg/kg/d（该给药剂量按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量[mg/m²]的一半）时，这些实验动物的尿液在微生物致突变试验中没有致突变作用。往哌拉西林静脉给药剂量达到2000mg/kg/d的小鼠腹腔内注入细菌，未发现细菌的突变率升高。
他唑巴坦
他唑巴坦在微生物致突变实验中浓度高达333μg/平板时结果为阴性。他唑巴坦在UDS实验中浓度高达2000μg/ml时结果为阴性。他唑巴坦在哺乳动物点突变实验（中国仓鼠卵巢细胞HPRT）中浓度高达5000μg/ml时结果为阴性。另一项哺乳动物点突变实验（小鼠淋巴瘤细胞）中，他唑巴坦浓度≥3000μg/ml时结果为阴性。他唑巴坦在细胞（BALB/c—3T3）转化实验中浓度高达900μg/ml时结果为阴性。另一项体外细胞遗传学实验（中国仓鼠肺细胞）中，他唑巴坦浓度高达3000μg/ml时结果为阴性。体内实验中，他唑巴坦静脉给药剂量达到5000mg/kg时不诱导大鼠的染色体畸变，该剂量相当于按体表面积计算人用每日最大推荐剂量（mg/m²）的23倍。