米拉贝隆缓释片

成年患者（包括老年患者)
推荐剂量为 50 mg，每日一次，餐后服用。用水送服。由于本品是缓释片，应整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。

特殊人群

肾和肝损伤
在终末期肾病（GFR<15 ml/min/1.73 m²或需要进行血液透析的患者）或重度肝损伤（Child-Pugh 分级 C 级）患者中未进行过本品研究，因此不推荐上述患者使用本品（详细参见【注意事项】、【药代动力学】项下）。 肾或肝损伤患者，在使用或不使用强细胞色素 P450 3A (CYP3A)抑制剂的情况下，日推荐剂量参见下表（详细参见【注意事项】、【药物相互作用】、【药代动力学】项下）。
1. 轻度：GFR 60~89 ml/min/1.73m²；中度：GFR 30~59 ml/min/1.73m²；重度：GFR 15-29 ml/min/1.73m²。
2. 轻度：Chile 丨-Pugh 分级 A 级；中度：Child-Pugh 分级 B 级。
3. 强 CYP3A 抑制剂如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦和克拉霉素等，详细参见【药物相互作用】项下。

性别
不需要依据性别调整剂量。

儿童患者
18 岁以下儿童使用本品的安全性和有效性尚未明确。目前尚无相关数据。

妊娠期妇女
妊娠 C 类药物
本品尚未在孕妇中进行充分的对照试验，仅可在权衡对孕妇的益处大于对孕妇和胎儿风险时可以使用本品，治疗期间怀孕的妇女应向医生咨询。

动物实验数据

根据动物实验数据，预计米拉贝隆使不良发育结局风险升高的可能性较小。 可逆性不良发育结局包括大鼠骨化延迟和波状肋骨以及家兔胎仔体重降低，分别发生于暴露水平大于或等于最大人用推荐剂量（MRHD)的 22 倍和 14 倍时。母体毒性暴露可降低大鼠和家兔胎仔体重，并有家兔胎仔死亡、主动脉扩张以及心脏肥大的报告。

大鼠胚胎/胎仔发育毒性实验中，每天经口给予妊娠动物（妊娠第 7 天至第 17 天，从着床至胎仔硬腭闭合期间）米拉贝隆 0、10、30、100 或 300 mg/kg。根据 AUC 判断，母体动物全身暴露约比妇女 MRHD (50 mg)下的 AUC 高 0、1、6、22 或 96 倍。当大鼠的暴露达到人使用 MRHD (50 mg)后全身暴露的 6 倍，未见胚胎 /胎仔毒性。全身暴露等于或大于人 MRHD 剂量全身暴露的 22 倍时，胎仔骨化延迟和波状软骨的发生率升高。上述变化可逆。

家兔胚胎/胎仔发育毒性实验中，每天经口给予妊娠动物（妊娠第 6 天至第 20 天，从着床至胎仔硬腭闭合期间）米拉贝隆 0、3、10 或 30 mg/kg。根据 AUC 判断， 动物母体全身暴露约为妇女 MRHD (50 mg)下的 AUC 高 0、1、14 或 36 倍。根据全身暴露达到人体 MRHD 剂量下全身暴露 14 倍时发生胎仔体重降低，确立兔胚胎 /胎仔未观察到临床不良反应的剂量水平（NOAEL)，与人体 MRHD 剂量下的 露水平接近。剂量升高时，全身暴露为 MRHD 剂量下人体暴露的 36 倍时，母体增重减缓，摄食量减少，17 只妊娠家兔中有 1 只死亡，胎仔死亡发生率升高，并有胎仔发生主动脉扩张和心脏肥大的报告。

自妊娠第 7 天起至分娩后 20 天期间，以 0、10、30 或 100 mg/kg/天的剂量对妊娠大鼠给药，评估米拉贝隆对出生前和出生后发育的影响。根据 AUC 判断，母体全身暴露是妇女 MRHD 剂量下人体暴露的 0、1、6 和 22 倍。母体全身暴露为 MRHD 剂量的 6 倍时，经宫内暴露和 21 天哺乳暴露于米拉贝隆的大鼠幼仔中无可见不良反应发生。暴露水平为 MRHD 剂量下的 22 倍时，出生后第 4 天幼仔存活率（92.7%) 相比对照组（98.8%)发生微小但有统计学意义的降低，但出生后 21 天时的幼仔存活率不受影响。出生当日幼仔的绝对体重不受影响。以 30 mg/kg 剂量（人体 MRHD 剂量下暴露的 22 倍）用药时，从出生后第 4 天至第 7 天幼仔増重降低 5%~13%，但此后哺乳期间没有降低。暴露水平达到 MRHD 剂量下的 22 倍时，宫内暴露和经乳汁暴露不影响子代的行为或生殖能力。

哺乳期妇女

尚不清楚本品是否可分泌至人乳汁。大鼠乳汁中米拉贝隆的浓度为母体血药浓度的 2 倍。哺乳期幼仔的肺、肝和肾中可检测到米拉贝隆。尚未进行试验评估本品对人乳汁分泌的影响、经人乳汁的分泌或其对哺乳期婴儿的影响。由于预计本品可分泌至人乳汁，并且哺乳期婴儿有可能发生严重不良反应，应考虑药物对母体的重要性，决定停止哺乳或停止用药。

吸收

健康志愿者口服米拉贝隆后，米拉贝隆被吸收，血药浓度于 3-4 小时达峰值。 绝对生物利用度由剂量 25 mg 时的 29% 升高至剂量为 50 mg 时的 35%。在剂量范围内，C_max和 AUC 均值的増加超过相应的剂量升高比例。在所有男性和女性受试者中，米拉贝隆剂量从 50 mg 升高至 lOOmg (升高 2 倍）时，C_max和 AUC_{24 h}分别升高 2.9 和 2.6 倍，而当米拉贝隆剂量从 50 mg 升高至 200 mg(升高 4 倍）时，C_max和 AUC_{24 h} 分别升高 8.4 和 6.5 倍。米拉贝隆每日一次给药，7 天内达到稳态浓度。稳态血浆暴露量约为单次用药后的两倍。

食物对吸收的影响
将本品与高脂饮食同时服用，可使米拉贝隆 C_max和 AUC 分别降低 45% 和 17%。 与低脂饮食同时服用时，可使米拉贝隆 C_max和 AUC 分别降低 75% 和 51%。主要 III 期临床试验中在进食或不进食状态下服用米拉贝隆，结果证实均安全有效。在亚洲患者（包括中国患者）中进行的 III 期临床试验，餐后给予本品，结果证实其安全有效。因此建议餐后服用推荐剂量的米拉贝隆。

分布
米拉贝隆在体内分布广泛。稳态分布容积（V_ss)约为 1670L。米拉贝隆与人血浆蛋白结合（约 71%)，并对白蛋白和α-l 酸性糖蛋白呈中度亲和。米拉贝隆可分布于红细胞内。体外试验中，红细胞内 14C-米拉贝隆浓度比血浆高约 2 倍。

生物转化
米拉贝隆经多种途径代谢，包括脱烷基化、氧化、（直接）葡萄糖醛酸化和酰胺水解。14C-米拉贝隆单剂量给药后血液中存在的主要形式为米拉贝隆。人血浆中存在两种主要代谢物，均为二相代谢的葡萄糖醛酸苷，分别占总暴露量的 16% 和 11%。这些代谢物无药理学活性。
依据体外试验结果，临床相关浓度的米拉贝隆不会抑制 CYP1A2、CYP2B6、 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2E1 等细胞色素 P450 酶的活性，因此米拉贝隆与经上述酶代谢的药物联用时不大可能抑制后者代谢。米拉贝隆对 CYP1A2 或 CYP3A 没有诱导作用。预计米拉贝隆在临床上不会抑制 OCT 介导的药物转运。
虽然体外试验提示 CYP2D6 和 CYP3A4 参与米拉贝隆的氧化代谢过程，体内试验结果却显示上述同工酶在整个消除过程中所起的作用有限。体外和离体试验显示除 CYP3A4 和 CYP2D6 以外，尚有丁酰胆碱酯酶和 UGT 参与米拉贝隆代谢，乙醇脱氢酶也可能参与该代谢过程。

CYP2D6 多态性
对于由基因型决定的对 CYP2D6 底物（用以代替 CYP2D6 抑制）代谢不良的健康受试者，米拉贝隆速释片 160 mg 单剂用药后平均 C_max和 PAUC_inf分别比代谢良 好的受试者高 14% 和 19%，表明 CYP2D6 的遗传多态性对米拉贝隆平均血浆暴露量的影响很小。米拉贝隆预期不会与已知的 CYP2D6 抑制剂发生相互作用，因此未进行过此方面研究。米拉贝隆与 CYP2D6 抑制剂合用时或用于 CYP2D6 代谢不良患者时不需要调整剂量。

消除
总体血浆清除率（CL_tot)约为 57L/h。终末消除半衰期（t_1/2)约为 50 小时。 肾清除率（CL_R)约为 13L/h，约占 CL_tot的 25%。肾清除米拉贝隆主要是通过肾小管主动分泌和肾小球滤过。米拉贝隆原形药经尿液的排泄呈剂量依赖性，变化范围从约 6% (每天 25 mg)到 12.2% (每天 lOOmg)。健康志愿者服用 160 mg ¹⁴C-米拉贝隆后，约 55% 放射活性从尿液中回收，而 34% 从粪便中回收。米拉贝隆原形药占尿液放射活性的 45%，说明存在代谢物。粪便放射活性大部分为米拉贝隆原形药。

年龄
老年志愿者（ ≥ 65 岁）多次门服给药后，米拉贝隆及其代谢物的 Cmax 和 AUC 与年轻的志愿者（18-45 岁）相似。因此不需要依据年龄调整剂量。

性别
女性受试者的 C_max和 AUC 比男性受试者高约 40%〜50%。C_max和 AUC 的性别差异是由于体重和生物利用度差异造成的，因此不需要依据性别调整剂量。

种族
米拉贝隆的药代动力学不受种族影响。

肾损伤 轻度肾损伤（eGFR-MDRD60~89 ml/min/1.73m²)的志愿者单次服用米拉贝隆 lOOmg 后，平均 C_max和 AUC 与肾功能正常的志愿者相比分别升高 6% 和 31%。中 度肾损伤（eGFR-MDRD 30~59 nil/min/1.73 m²)的志愿者 C_max和 AUC 分别升高 23% 和 66%。重度肾损伤（eGFR-MDRD 15~29 ml/min/1.73 m²)的志愿者平均 Cmax 和 AUC 分别升高 92% 和 118%。在终末期肾病（GFR < 15 ml/min/1.73 m2 或需要进行血液透析）患者中未进行过米拉贝隆研究。

肝损伤 轻度肝损伤（Child-Pugh 分级 A 级）的志愿者单次服用米拉贝隆 lOOmg 之后， 平均 C_max和 AUC 与肝功能正常的志愿者相比分别升高 9% 和 19%。中度肝损伤 (Child-Pugh 分级 B 级）的志愿者平均 C_max和 AUG 分别升高 175% 和 65%。在重度肝损伤（Child-Pugh 分级 C 级）患者中未进行过米拉贝隆研究。

中国人群的药代动力学
米拉贝隆缓释片 25 mg 或 50 mg 在中国健康志愿者中单剂量和多剂量口服给药。

单剂量：

空腹状态下单剂量口服米拉贝隆缓释片 25 mg 后，米拉贝隆被迅速吸收，给药后约 4 小时达峰浓度，C_max均值为 9.701 ng/ml，AUC_{24 h}均值为 64.093 ng_h/ml， t_1/2 均值为 40.39 h；
空腹状态下单剂量口服米拉贝隆缓释片 50 mg 后，米拉贝隆被迅速吸收，给药后约 4 小时达峰浓度，C_max均值为 37.125 ng/ml，AUC_{24 h}均值为 208.489 ng_h/ml， t_1/2均值为 41.3 h。

多剂量：
进食条件下多剂量口服米拉贝隆缓释片 25 mg，米拉贝隆被迅速吸收，在给药后 8 天内达到稳态。稳态时 C_max均值是 8.23 ng/ml，均值是 AUC_{24 h}98.964 ng.h/ml。米拉贝隆达稳态时 Cmax 和 AUC_{24 h}分别是多剂量给药第 1 天 C_max和 AUC_{24 h}的约 1.8 和 2.9 倍；
进食条件下多剂量口服米拉贝隆缓释片 50 mg，米拉贝隆被迅速吸收，给药后 7 天内达到稳态。稳态 CC_max均值是 32.590 ng/ml，AUC_{24 h}均值是 320.987 ng·h/ml。米拉贝隆达稳态时 C_max和 AUC_{24 h}分别是多剂量给药第 1 天 C_max和 AUC_{24 h}的约 2.3 和 3.1 倍。