西格列汀二甲双胍片

本品为复方制剂，其组份为磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍。

临床试验经验
因为临床试验是在不同条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中不良反应的发生率也不一定能反映临床实践中不良反应的发生率。

西格列汀和二甲双胍联合治疗
初始联合治疗
在一项为期 24 周的安慰剂对照析因设计试验中，患者的初始治疗方案为西格列汀 50 mg，每日两次，联合使用二甲双胍 500 mg 或 1000 mg，每日两次，联合治疗组患者中发生率 ≥ 5%（并且发生率大于接受安慰剂治疗的患者）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）可参见表 1。

意向治疗人群
将接受较低或较高剂量二甲双胍的患者数据进行汇总。

二甲双胍基础上添加西格列汀的联合治疗
在一项为期 24 周的安慰剂对照试验中，二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳的 2 型糖尿病患者随机添加西格列汀或安慰剂治疗。其中 464 例接受二甲双胍治疗的患者添加了西格列汀 100 mg，每日一次的治疗，237 例患者接受了二甲双胍加安慰剂治疗。磷酸西格列汀每日 100 mg 在接受二甲双胍单药治疗的 2 型糖尿病患者中具有良好的耐受性。在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中，不良事件的总体发生率与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者相似。在西格列汀与二甲双胍联合治疗组中没有发生率 ≥ 5%（并且发生率高于安慰剂加二甲双胍治疗组患者）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估结果如何）。

低血糖和胃肠道不良事件
两项安慰剂对照试验研究了西格列汀和二甲双胍联合治疗。
联合治疗组患者报告的低血糖（无论研究者对发生低血糖的原因如何评定）与二甲双胍 + 安慰剂治疗组的患者发生率相近。研究中低血糖不良事件根据所有症状性低血糖的报告确定；不需要同时测量血糖水平。
在接受西格列汀和二甲双胍联合治疗的患者中，预定的胃肠道不良事件的发生率与接受二甲双胍单药治疗的患者相似。

西格列汀与二甲双胍和格列美脲联合治疗
在一项为期 24 周的安慰剂对照试验中，接受格列美脲 ≥ 4 mg/天和二甲双胍 ≥ 1500 mg/天治疗但血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者随机添加西格列汀 100 mg/天和安慰剂治疗（磷酸西格列汀，N = 116；安慰剂，N = 113）。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率 ≥ 5%（并且比接受安慰剂患者更常见）的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：低血糖（表 3）和头痛(6.9%, 2.7%)。

西格列汀与二甲双胍和罗格列酮联合治疗
在一项安慰剂对照的研究中，磷酸西格列汀 100 mg 做为添加治疗用于接受二甲双胍和罗格列酮治疗但血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者（磷酸西格列汀，N = 181；安慰剂，N = 97）。第 18 周，西格列汀治疗组的患者（N = 170）中报告发生率 ≥ 5% 且比接受安慰剂患者(N = 92)更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，5.5%；安慰剂，5.2%）和鼻咽炎(6.1%, 4.1%)。第 54 周，西格列汀治疗组的患者中报告发生率 ≥ 5% 且比接受安慰剂患者更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是：上呼吸道感染（磷酸西格列汀，15.5%；安慰剂，6.2%）、鼻咽炎(11.0%，9.3%)、周围性水肿(8.3%，5.2%)以及头痛(5.5%，4.1%)。

西格列汀与二甲双胍和胰岛素联合治疗
在一项 24 周安慰剂对照的研究中，磷酸西格列汀 100 mg 做为添加治疗用于接受二甲双胍（ ≥ 1500 mg/日）和胰岛素治疗但血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者。在接受磷酸西格列汀治疗的患者中发生率 ≥ 5% 且比接受安慰剂患者(N = 233)更常见的不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）是低血糖（参见表 3）。

低血糖
当磷酸西格列汀和二甲双胍联用与磺酰脲类或胰岛素同时给药时，报告至少一次低血糖不良反应（无论研究者对因果关系的评估如何）的患者百分比高于安慰剂和二甲双胍与磺酰脲类或胰岛素同时给药观察到的百分比（参见表 2）

低血糖的不良反应是根据全部有症状的低血糖报告；不需要当时的血糖测量结果：意向治疗人群。
基于事件总数（即一例患者可能有多例事件）。

在磷酸西格列汀和二甲双胍和罗格列酮联合治疗的研究中，在添加磷酸西格列汀的 18 周治疗期间，患者低血糖的总体发生率为 2.2%，在添加安慰剂的患者中为 0.0%。在 54 周期间，添加磷酸西格列汀的患者中低血糖的总体发生率为 3.9%，在添加安慰剂的患者中为 1.0%。

胰腺炎
在 19 项包含 10,246 名随机接受西格列汀每日 100 mg(N = 5429)或相应的（活性或安慰剂）对照(N = 4817)治疗的患者数据的双盲临床试验的汇总分析中，每个治疗组中急性胰腺炎的发生率均为 0.1/100 患者-年（西格列汀治疗组共计 4708 患者-年中，4 名患者出现一次不良事件，对照组共计 3942 患者-年中，4 名患者出现一次不良事件）（参见注意事项，胰腺炎）。

在西格列汀和二甲双胍联合治疗下，生命体征或心电图（包括 QTc 间期）未出现有临床意义的变化。

西格列汀二甲双胍复方制剂中各活性成分的不良反应
西格列汀的已知不良反应

在西格列汀单药治疗的患者中发生率 ≥ 5% 且比接受安慰剂患者更常见的不良事件（不考虑研究者对因果关系的评估）是鼻咽炎。

二甲双胍的已知不良反应
开始二甲双胍治疗后最常见(>5%)的已确定不良反应是腹泻、恶心/呕吐、胃肠胀气、腹部不适、消化不良、衰弱和头痛。其他少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感样症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素 B12 吸收，但极少引起贫血。本品在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。

上市后经验：
在本品或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反应报告。这些不良反应可见于本品或西格列汀单药治疗和/或与其它降血糖药联合治疗。由于这些反应由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。 过敏反应，包括过敏症、血管性水肿、疹、风疹、皮肤血管炎和剥脱性皮肤损害，包括 Stevens-Johnson 综合征（参见禁忌和注意事项，磷酸西格列汀，过敏反应）；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性和坏死性胰腺炎（参见注意事项，胰腺炎）；肾功能恶化，包括急性肾功能衰竭（有时候需要透析）（参见禁忌和注意事项）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；呕吐；头痛；关节痛；肌痛；肢体疼痛；背痛。

实验室检查
磷酸西格列汀
在接受西格列汀和二甲双胍治疗的患者中实验室不良反应的发生率(7.6%)与接受安慰剂和二甲双胍治疗的患者(8.7%)相似。在大多数但不是所有研究中，由于嗜中性粒细胞小幅度增加，观察到白细胞计数出现小幅度增加（相对于安慰剂，白细胞的差异大约为 200 细胞/μL；白细胞的基线平均值大约为 6600 细胞/μL）。实验室参数的变化被视为没有临床意义。

盐酸二甲双胍
在二甲双胍的一项为期 29 周的对照试验中，在大约 7% 的患者中观察到既往正常的维生素 B12 血清浓度降低到正常水平以下，但没有临床表现。这种维生素 B12 水平的下降可能是由于二甲双胍干扰了 B12-内因子复合物吸收 B12 所致，然而，该现象伴有贫血非常罕见。停用二甲双胍或补充维生素 B12 后很快缓解（参见注意事项－盐酸二甲双胍）。

本品不能用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。

胰腺炎：

在上市后经验中，接受西格列汀二甲双胍治疗的患者中曾报道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或坏死性胰腺炎（参见不良反应，上市后经验）。由于这些报告由不确定数量的人群自发报告，通常不可能可靠地估计其发生频率或与药物暴露量建立因果关系。在开始西格列汀二甲双胍治疗后必须仔细观察患者的症状和体征。若怀疑胰腺炎，必须立即停用本品并给予相应的治疗。目前尚未在既往有胰腺炎病史的患者中进行西格列汀二甲双胍的研究。目前还不清楚既往有胰腺炎病史的患者使用西格列汀二甲双胍是否会增加胰腺炎发生的风险。必须将急性胰腺炎的特征性症状告知患者：持续性、重度腹痛。 监测肾功能：已知二甲双胍和西格列汀都主要通过肾脏排泄。随着肾功能损害程度加重，二甲双胍在体内蓄积和乳酸酸中毒的发生风险相应增加。因此血清肌酐水平超过其年龄相应的正常值上限的患者，不能服用本品。对于高龄患者，应当谨慎调整本品的剂量，用最低药物剂量达到适当的血糖控制效果，因为年龄的增加是与肾功能降低相关的。

已有关于肾功能恶化的上市后报告，包括急性肾衰竭，有时需要透析。在开始本品治疗前应当先评价患者的肾功能并确保肾功能正常，开始服药后每年至少检查一次肾功能。对于估计肾功能正在恶化的患者，尤其是老年人，应当经常检查肾功能，一旦发现肾功能损害时应立即停止本品治疗。

磷酸西格列汀

过敏反应：

在接受本品成分之一西格列汀治疗的患者中，曾出现严重的过敏反应的上市后报告。这些不良反应包括过敏症、血管性水肿和剥脱性皮肤损害，包括 Stevens-Johnson 综合征。这些不良反应在开始西格列汀治疗后 3 个月内发生，其中部分报告见于首次给药后。如果怀疑过敏反应，必须停止本品治疗，评估导致不良事件的其它潜在原因并开始针对糖尿病的其他治疗。（参见禁忌和不良反应，上市后经验。）

盐酸二甲双胍

乳酸酸中毒∶乳酸酸中毒是一种罕见但严重的代谢系统并发症，可以在本品（磷酸西格列汀/盐酸二甲双胍）治疗过程中因为二甲双胍的蓄积而发生；一旦发生，致死率在 50% 左右。乳酸酸中毒的发生还与许多病理生理情况有关，包括糖尿病以及任何导致组织严重灌注不足和低氧的状况。乳酸酸中毒的临床特点为：血乳酸水平升高(>5 mmol/L)、血 pH 值下降、电解质紊乱伴阴离子间隙增高以及乳酸/丙酮比率增高。如果导致乳酸酸中毒的原因是二甲双胍，此时二甲双胍血浆水平一般会 > 5 μg/mL。

据文献记录，接受盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸酸中毒的发生率是非常低的（约 0.03 例/1000 患者/年，其中死亡病例约 0.015 例/1000 患者/年）。临床试验中每年有 2 万多例患者接受二甲双胍治疗，没有发生乳酸酸中毒的报告。报告的乳酸酸中毒病例主要发生在有严重肾功能不全的糖尿病患者身上，包括肾脏本身疾病和肾脏低灌注的患者，且这些患者往往还患有其它内科/外科疾病，服用了多种伴随药物。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者发生乳酸酸中毒的危险性增高，尤其是那些非稳定性或急性充血性心力衰竭的患者，这些患者组织发生灌注不足和低氧血症的危险性高于常人。患者肾功能不全的程度越重、年龄越大，发生乳酸性酸中毒的危险性越高。因此，如果能够定期监测服用二甲双胍患者的肾功能并将二甲双胍调整到最低有效剂量，则患者发生乳酸酸中毒的危险性将大大降低。老年患者在治疗时尤其应当注意监测肾功能的变化。年龄 ≥ 80 岁的老年患者不能接受二甲双胍治疗，除非患者的肌酐清除率证明患者的肾功能没有下降，因为这类患者比其它患者更容易发生乳酸酸中毒。另外，一旦患者出现与低氧血症、脱水或败血症相关的任何临床症状，都应立即停止二甲双胍治疗。由于肝功能受损会严重削弱患者体内乳酸的清除能力，因此如果患者存在肝病的临床症状或实验室检查证据，应避免服用二甲双胍。医生还应当告诫服用二甲双胍的患者避免过度饮酒（无论是短期还是长期的大量饮酒），因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸代谢的影响。此外，患者在接受任何血管内注射造影剂的影像学检查或任何手术之前都应当暂时停止二甲双胍治疗。

服用二甲双胍的患者，如果空腹静脉乳酸水平高于正常值上限，但小于 5 mmol/L 时，不一定表示患者即将发生乳酸酸中毒，也可能用其他机制来解释，例如糖尿病控制不佳、肥胖、剧烈体力活动或标本处理过程中发生的技术问题。

任何糖尿病患者如果发生代谢性酸中毒，但缺乏酮症酸中毒的证据（酮尿和酮血症）时，都应怀疑有乳酸酸中毒的可能。

乳酸酸中毒是一种急症，必须住院治疗。服用二甲双胍的患者一旦发生乳酸酸中毒应当立即停止二甲双胍治疗，并迅速给予全身支持性治疗措施。由于盐酸二甲双胍是可以通过透析清除的（血流动力学稳定情况下清除率为 170 mL/min），所以对于乳酸酸中毒患者可以推荐通过血液透析来缓解酸中毒并清除蓄积的二甲双胍。通过这种治疗措施常常可以快速扭转患者的症状，帮助患者痊愈（参见禁忌）。

低血糖：接受二甲双胍单药治疗的患者在通常情况下不会发生低血糖。低血糖经常发生在以下情况：能量摄入不足、剧烈运动后没有及时补充能量、同时还接受了其他降血糖药物（比如磺酰脲类药物和胰岛素）治疗或饮酒。老年、体弱、营养不良的患者以及肾上腺或垂体功能不足、酒精中毒的患者，尤其容易发生低血糖。老年人和接受β-肾上腺受体阻滞剂治疗的患者发生低血糖时通常难以发现。

服用其他可能影响肾功能或二甲双胍代谢的药物：

这些药物由于可以影响肾功能，或导致血流动力学状态的变化，或影响二甲双胍的代谢，例如通过肾小管排泄清除的阳离子药物（参见药物相互作用－盐酸二甲双胍），服用时应谨慎。

涉及血管内注射碘造影剂的影像学检查（例如静脉尿路造影、静脉胆管造影、血管造影、注射静脉造影剂的计算机断层扫描[CT]）：血管内注射碘造影剂的影像学检查，可能导致急性肾功能改变，并且与接受二甲双胍治疗的患者发生乳酸酸中毒相关（参见禁忌）。因此患者在准备接受这种影像学检查之时或之前应暂时停止服用本品，且在检查结束后的 48 小时内也不能服用，直到再次检查肾功能证实正常以后才能重新服用本品治疗。

低氧状态：

任何原因引起的循环衰竭（休克）、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死以及其他引起低氧血症的情况，都可能引起乳酸酸中毒，还可以引起肾前性氮质血症。一旦接受本品治疗的患者发生上述事件，应当立即停药。

手术：

患者在接受任何手术（除非是不限制食物和液体摄入的小手术）之前都应当暂时停止本品治疗，除非患者能够重新进食且复查肾功能正常以后才能重新开始本品治疗。

饮酒：

已知饮酒可以增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。因此医生应当告诫接受本品治疗的患者避免过度饮酒，无论是短期或长期大量饮酒。

肝功能受损：

由于发生过几例与肝功能受损有关的乳酸酸中毒，因此对于有肝病的临床表现或实验室证据的患者，都应当避免使用本品。

维生素 B12 水平：

在一项为期 29 周的二甲双胍临床试验中观察到，约 7% 既往血维生素 B12 水平正常的患者，服药后维生素 B12 水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素 B12 水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素 B12-内因子复合物吸收维生素 B12 所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素 B12 后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查，一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。

某些个体（维生素 B12 或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素 B12 水平低于正常值。这类患者每 2～3 年常规检查一次血维生素 B12 水平可能会有益。

既往血糖控制良好但近期临床状况发生变化的 2 型糖尿病患者：既往通过本品治疗病情一直控制良好的 2 型糖尿病患者，如果出现实验室检查异常或出现临床症状（尤其是模糊和很难界定的症状）时，应立即检查有无酮症酸中毒或乳酸酸中毒。检查项目包括测量患者的电解质、酮体、血糖，如果需要还可以测量血 pH 值、乳酸、丙酮酸以及二甲双胍水平。一旦患者发生任何一种酸中毒都应当立即停止本品治疗，并给予恰当的治疗措施。

血糖控制不佳：

既往血糖控制良好的患者，一旦发生应激例如发热、创伤、感染或接受手术时，都有可能出现暂时的血糖控制不佳。此时，有必要停止本品治疗，暂时给予胰岛素治疗。急性期过后可以重新开始本品治疗。

尚未在 18 岁以下的儿童患者中开展对本品疗效和安全性的研究。

西格列汀和二甲双胍

对于 2 型糖尿病患者，西格列汀（50 mg，每日两次）和二甲双胍（1000 mg，每日两次）多剂量联合给药并不会明显改变各成分药物的药代动力学。
尚无研究评价本品药代动力学方面的药物相互作用，但是，已有研究评价本品的独立成分西格列汀和二甲双胍。

磷酸西格列汀

研究药物相互作用的试验表明，西格列汀对以下药物的药代动力学不会产生临床意义的影响：二甲双胍、罗格列酮、格列本脲、辛伐他汀、华法令以及口服避孕药。这些资料说明西格列汀不会抑制 CYP 辅酶 CYP3A4、2C8 或 2C9。体内试验的结果也表明，西格列汀不会抑制 CYP 辅酶 CYP2D6、1A2、2C19 或 2B6，也不会诱导产生 CYP3A4。
已经有研究对 2 型糖尿病患者的人群药代动力学特点进行了分析。结果发现这些患者服用的其他药物对西格列汀的药代动力学没有产生有临床意义的影响。这些药物主要是指 2 型糖尿病患者经常服用的药物，包括降胆固醇药物（如他汀类、贝特类、依折麦布）、抗血小板药物（如氯吡格雷）、降压药（如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、氢氯噻嗪）、镇痛和非甾体抗炎药（如萘普生、双氯芬酸、塞来考昔）、抗抑郁药（如丁氨苯丙酮、氟西汀、舍曲林）、抗组胺药（如西替利嗪）、质子泵抑制剂（如奥美拉唑、兰索拉唑）以及治疗勃起功能障碍的药物（如西地那非）。
当地高辛与西格列汀合用时，西格列汀药代动力学曲线的曲线下面积(AUC，11%)和平均峰药浓度(Cmax，18%)都有轻度增加。目前认为这种增加程度没有临床意义。尽管如此，对于接受地高辛治疗的患者仍应适当监测。当患者同时服用 100 mg 西格列汀和 600 mg 环孢霉素（一种强效的 p-糖蛋白抑制剂）时，西格列汀药代动力学曲线的 AUC 和 Cmax 分别增加了 29% 和 68% 左右。但上述西格列汀的药代动力学变化被认为不具有临床意义。

盐酸二甲双胍

格列本脲：一项以 2 型糖尿病患者为研究对象的试验研究了单次给药药物之间的相互作用。结果表明，二甲双胍和格列本脲联合治疗不会对二甲双胍的药代动力学或药效学造成任何影响。研究中还可以观察到格列本脲药代动力学曲线的 AUC 减少、Cmax 降低，但没有固定的趋势。由于是单次给药药物试验，且格列本脲的血药浓度与其药效学之间没有相关性，因此观察到的这种药物相互作用的临床意义不大。
呋塞米：一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了单次给药二甲双胍和呋塞米之间的相互作用。研究结果表明，联合治疗对两种药物各自的药效学参数都有影响。呋塞米使得二甲双胍的血 Cmax 值增加了 22%，ACU 值增加了 15%，但肾脏清除率没有明显变化。而二甲双胍使呋塞米的 Cmax 值比单独用药时降低了 31%，AUC 值减少了 12%，药物的终末半衰期减少了 32%，但肾脏清除率没有明显变化。没有文献记录有关二甲双胍和呋塞米长期共同用药时二者之间的相互作用。

硝苯地平：

一项以健康受试者为研究对象的临床试验研究了单次给药二甲双胍和硝苯地平之间的相互作用。研究结果表明，与硝苯地平合用可以使二甲双胍的 Cmax 值升高 20%，AUC 升高 9%，并增加尿液中二甲双胍的排泄量。二甲双胍的 Tmax 和半衰期不受影响。硝苯地平似乎还可以增加二甲双胍的吸收。二甲双胍对硝苯地平的影响很小。
阳离子药物∶通过肾小管分泌系统清除的阳离子药物（如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶、万古霉素），在理论上应当与二甲双胍存在相互作用，因为二者需要竞争共同的肾小管转运系统。有试验以健康受试者为研究对象研究了单次给药和多次给药的二甲双胍与西咪替丁的药物相互作用。结果发现二甲双胍和口服西咪替丁存在上述药物相互作用。这两种药物联合治疗时，二甲双胍的血浆和全血的药物浓度的峰值升高了 60%，血浆和全血的 AUC 值升高了 40%。单次给药药物研究中没有观察到二甲双胍的清除半衰期有任何变化。二甲双胍对西咪替丁的药代动力学没有影响。尽管上述阳离子药物与本品的相互作用还停留在理论水平（除了西咪替丁以外），但如果患者正在服用经近端肾小管分泌系统清除的阳离子药物，则建议医生应当仔细监测这类患者临床状况的变化，并相应调整本品和/或伴随药物的剂量。
其他药物：有些药物容易引起高血糖，从而导致患者的血糖控制不佳。这类药物包括噻嗪类及其他利尿药、皮质类固醇、吩噻嗪、甲状腺药物、雌激素、口服避孕药、苯妥英类、烟酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂以及异烟肼。如果接受本品治疗的患者还服用了上述药物，则医生应当密切监测患者的血糖，保证血糖控制良好。
在健康受试者中开展的试验表明，单次给药时二甲双胍与普萘洛尔以及二甲双胍和布洛芬之间不会相互影响各自的药代动力学。
磺酰脲类药物可以与血清蛋白广泛结合，与之不同的是二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，因此蛋白结合力高的药物与二甲双胍之间的发生相互作用的可能性较小，这类药物包括水杨酸盐、氨磺酰、氯乙酸和丙磺舒。

本品
本品是将两种作用机制互补的降血糖药物联合起来，用于改善 2 型糖尿病患者的血糖控制：药物成分中的磷酸西格列汀是一种二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂，而盐酸二甲双胍一种是双胍类降血糖药物。

磷酸西格列汀
磷酸西格列汀是一类所谓二肽基肽酶 4(DPP-4)抑制剂的口服降血糖药中的一种，它可以通过提高活性肠促胰素的水平，来改善 2 型糖尿病患者血糖的控制。肠促胰岛激素含有胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)，它主要是在白天由肠道分泌产生，且餐后水平会升高。肠促胰岛激素作为内源性系统的一部分，参与全身血糖稳态的调节。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1 和 GIP 通过环 AMP 相关的细胞内信号途径刺激胰β细胞合成和释放胰岛素。在治疗 2 型糖尿病的动物模型中发现，GLP-1 或 DPP4 抑制剂可以改善β细胞对血糖变化的反应，并促进胰岛素的生物合成和释放。随着胰岛素水平的升高，组织对葡萄糖的摄取也增加。另外，GLP-1 还可以降低胰腺α细胞分泌的胰高糖素。胰高血糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高，可以减少肝脏葡萄糖的产生，导致血糖水平的下降。GLP-1 和 GIP 的效果是葡萄糖依赖的，以至于当血糖浓度低时，GLP-1 的刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌的作用并不明显。当患者的血糖浓度升高超过正常水平时，GLP-1 和 GIP 刺激胰岛素释放的作用都会增强。而且，GLP-1 不会破坏胰高血糖素对低血糖的正常反应。GLP-1 和 GIP 的作用受到 DPP-4 酶的限制。这种酶可以迅速水解肠促胰岛激素生成非活性物质。西格列汀可以防止肠促胰岛激素被 DPP-4 水解，因此可以升高血浆内活性 GLP-1 和 GIP 的浓度。西格列汀是通过提高活性肠促胰岛激素的水平来增加胰岛素的释放并降低胰高糖素水平，且这种作用呈葡萄糖依赖性。对于血糖高的 2 型糖尿病患者而言，胰岛素和胰高糖素水平的上述变化会使血红蛋白 A1c(HbA1c)水平和空腹、餐后的血糖浓度都降低。即使在体内血糖水平很低的时候，磺酰脲类药物仍然可以促进胰岛素的分泌，并且导致 2 型糖尿病患者和正常人出现低血糖。西格列汀的上述葡萄糖依赖的作用机制与磺酰脲类药物是截然不同的。西格列汀是一种强效、高选择性的 DPP-4 酶抑制剂，在达到治疗浓度时也不会抑制与 DDP-4 酶密切相关的 DPP-8 或 DPP-9 酶。

盐酸二甲双胍
二甲双胍是一种降血糖药物，通过改善 2 型糖尿病患者的糖耐量来降低基础和餐后血糖。它的药理学作用机理与其他口服降血糖药不同。二甲双胍可以减少肝脏产生的葡萄糖、减少葡萄糖在肠道的吸收，还可以通过增加外周组织对葡萄糖的摄入和利用来提高机体的胰岛素敏感度。与磺酰脲类药物不同的是，二甲双胍不会引起 2 型糖尿病患者或健康人的低血糖（除非在特殊情况下，参见注意事项－盐酸二甲双胍），也不会引起高胰岛素血症。患者接受二甲双胍治疗时体内胰岛素的分泌量不变，但空腹胰岛素水平和白天的血胰岛素反应水平可能会降低。

**动物药理学
磷酸西格列汀**

研究者以瘦型小鼠和饮食诱导肥胖(DIO)小鼠以及糖尿病(db/db)小鼠为研究对象评价了西格列汀改善糖耐量的能力，其中瘦型小鼠和 DIO 小鼠接受了葡萄糖负荷试验。瘦型小鼠和 DIO 小鼠口服单剂量西格列汀以后血糖水平下降，且下降幅度呈剂量依赖性。糖尿病 db/db 小鼠服药后也会出现急性的血糖下降。瘦型小鼠口服最大有效剂量 1 mg/kg 西格列汀后，体内的活性 GLP-1 升高了 2～3 倍。上述动物试验结果与 2 型糖尿病患者临床试验结果是一致的，并与西格列汀的降血糖作用相符。
以啮齿类动物为研究对象的非临床试验表明，DPP-4 抑制剂可能对胰腺β-细胞的功能有益处。用 GLP-1 或 DPP-4 抑制剂治疗 2 型糖尿病动物模型的结果表明，GLP-1 或 DPP-4 抑制剂可以改善β-细胞对血糖的反应，刺激胰岛素的生物合成和释放，促进β-细胞的再生并减少β-细胞的死亡。一种结构上与西格列汀相似的选择性 DPP-4 抑制剂治疗 2 型糖尿病小鼠模型的研究也证实，DDP-4 抑制剂治疗可以促进β-细胞的再生并升高胰岛素产生β-细胞与胰高血糖素产生α细胞的比率。目前还没有开展人类试验研究药物对β-细胞的新生和死亡的影响。

药效学
磷酸西格列汀
一般信息

在 2 型糖尿病患者中，磷酸西格列汀能持续 24 小时抑制 DPP-4 酶。在口服葡萄糖负荷或进餐后，这种对 DPP-4 的抑制能使循环水平的活性 GLP-1 和 GIP 浓度增加 2 至 3 倍，且降低胰高血糖素浓度，增加释放的胰岛素对葡萄糖的应答性，使 C-肽和胰岛素浓度升高。胰岛素升高以及胰高血糖素降低能使空腹葡萄糖浓度降低，以及降低口服葡萄糖负荷或进餐后的葡萄糖波动。

磷酸西格列汀和盐酸二甲双胍同时给药
在一项为期两天的健康受试者研究中，磷酸西格列汀单用能够升高活性 GLP-1 浓度，二甲双胍单用也能够使活性和总 GLP-1 浓度升高到类似程度。磷酸西格列汀和二甲双胍同时给药对活性 GLP-1 浓度有加合效应。磷酸西格列汀能够升高活性 GIP 浓度，但二甲双胍不能。不清楚这些结果对 2 型糖尿病患者中血糖控制变化的意义。

在健康受试者研究中，磷酸西格列汀不能降低血糖或导致低血糖。

心脏电生理学
在一项随机、安慰剂对照的交叉研究中，79 例健康受试者接受磷酸西格列汀 100 mg、磷酸西格列汀 800 mg（建议剂量的 8 倍）和安慰剂单次口服给药。在建议剂量 100 mg 下，对峰值血浆浓度时或研究期间其他任意时间所采集的 QTc 间期没有影响。800 mg 给药后，在给药后 3 小时安慰剂校正的 QTc 相对于基线值的平均变化最大增加值为 8.0 毫秒。该增加被视为没有临床意义。在 800 mg 剂量下，磷酸西格列汀血浆浓度的峰值大约是 100 mg 给药后峰值浓度的 11 倍。
在 2 型糖尿病患者中，磷酸西格列汀 100 mg(N = 81)或磷酸西格列汀 200 mg(N = 63)每天给药，根据在预期峰值血浆浓度时采集的心电图数据，未出现有意义的 QTc 间期变化。