缬沙坦氢氯噻嗪片

血清电解质变化

与保钾利尿剂、补钾制剂、含钾的盐替代物或其它可以增加钾水平(如肝素)的药物合用需要小心。噻嗪类利尿剂能够引发新的低钾血症或加重已存在的低钾血症。在有严重失钾情况（例如失盐性肾病和肾前性（心源性）肾功能损伤）的患者中使用噻嗪类利尿剂时需要小心。如果低钾血症伴有临床体征（如肌无力、轻瘫或心电图改变），则应停用本品。推荐在开始使用噻嗪类药物之前纠正低钾血症或任何伴随的低镁血症。应定期检测血钾和血镁浓度。应监测所有接受噻嗪类利尿剂患者的电解质失衡情况，尤其是血钾。

噻嗪类利尿剂能够引发新的低钠血症和低氯性碱中毒或加重已存在的低钠血症。在个别病例中观察到了伴有神经症状的低钠血症（恶心、进展性定向障碍、冷漠）。推荐定期监测血钠浓度。

钠和/或血容量不足的患者

极少数情况下，在严重缺钠和/或血容量不足患者（如：大剂量应用利尿剂），开始给与本品治疗时可能出现症状性低血压。在开始应用本品治疗前，应纠正低钠和/或血容量不足，否则应对治疗进行严密的医学监控。

如果发生低血压，应该让患者仰卧，必要时可以给予生理盐水。血压稳定后可以恢复治疗。

肾动脉狭窄的患者

由于血尿素和血清肌酐可能会升高，所以在单侧或双侧肾动脉狭窄或孤立的肾动脉狭窄的患者慎用本品治疗高血压。

肾损伤的患者

对于轻度到中度肾损伤患者（肾小球滤过率（GFR） ≥30 mL/min）不需要调整剂量。没有严重肾功能不全（GFR小于30mL/min）及透析的患者应用本品的资料。在重度肾损伤患者（GFR<30 mL/min）中使用利尿剂时，首选袢利尿剂，因此不推荐使用本品。由于氢氯噻嗪成分的存在，本品禁用于无尿症患者（见【禁忌】）。

避免在严重肾功能受损（GFR<30mL/min）的患者联合使用血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）（包括缬沙坦）或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）与阿利吉仑（见【药物相互作用】）。

肝损伤的患者

轻度到中度肝损伤患者不需要调整剂量。没有重度肝脏功能不全的患者应用缬沙坦的资料。肝脏疾病并不显著改变氢氯噻嗪的药代动力学。在严重肝功能损害的患者，噻嗪类利尿剂可能导致电解质紊乱、肝性脑病和肝肾综合症，此类患者应慎用噻嗪类利尿剂。胆道梗阻性疾病或重度肝损伤的患者慎用本品（见【用法用量】和【药代动力学】）。

血管性水肿

缬沙坦治疗的患者报告有发生血管性水肿，包括喉和声门水肿，引起气道阻塞和/或面部、嘴唇、咽，和/或舌肿胀；其中一些患者曾有使用其他药物（包括ACE抑制剂）时出现血管性水肿的历史。发生血管性水肿的患者应立即停用本品，且不得再次使用。

系统性红斑狼疮

有报道噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪能引发或加重系统性红斑狼疮。

其它代谢紊乱

噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪可影响葡萄糖耐量，增加血清胆固醇和甘油三酯水平。

与其它噻嗪类利尿剂一样，由于尿酸清除的减少，氢氯噻嗪可增加血清尿酸水平并可在易感患者中引起或加重高尿酸血症以及引发痛风。

噻嗪类药物可减少尿钙排泄并可在没有已知钙代谢异常的情况下轻度升高血钙。由于氢氯噻嗪可能使血钙浓度升高，因此在高钙血症患者中使用时应小心。对停用噻嗪类药物无反应的或≥ 12 mg/dL的显著高钙血症可能提示潜在的非噻嗪类药物依赖的血钙升高过程。

在长期接受噻嗪类药物治疗的少数有高钙血症和低磷血症的患者中观察到了甲状旁腺的病理变化。如果发生了高钙血症，进一步明确诊断是必要的。

全身状况

过敏症和哮喘患者容易发生对氢氯噻嗪的过敏反应。

急性闭角型青光眼

氢氯噻嗪（磺胺类药物）可引起急性暂时性近视和急性闭角型青光眼的特应性反应。症状包括急性发作的视敏度下降或眼痛并且通常在开始用药后几小时至几周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久失明。

最主要治疗是尽快停用氢氯噻嗪。如果眼内压仍未得到控制，则需要考虑立即采取药物或手术治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括对磺胺类药物或青霉素的过敏史。

心衰/心肌梗死后患者

在肾功能取决于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者（例如重度充血性心衰患者）中，血管紧张素转化酶抑制剂或者血管紧张素受体拮抗剂治疗与少尿和/或进行性氮质血症有关，罕见的情况下会出现急性肾功能衰竭和/或死亡。心衰或心肌梗死后患者使用本品后的评价始终应包括肾功能评价。

双重阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）

在联合使用血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）（包括缬沙坦）与阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）的其他药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）或阿利吉仑时应非常慎重（见【药物相互作用】）。

非黑色素瘤皮肤癌

在基于丹麦国家癌症信息登记的两项流行病学研究中发现，随着氢氯噻嗪累积暴露剂量的增加，发生非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）[基底细胞癌（BCC）和鳞状细胞癌（SCC）]的风险增加。长期使用氢氯噻嗪可能会致使发生NMSC的风险增加。

根据已有流行病学研究的数据，已观察到NMSC与HCTZ累积剂量依赖性的关系。一项研究纳入了由71533例BCC和8629例SCC以及各自对应的1430833和172462例对照组成的人群。高剂量HCTZ用药（≥50000mg累积）治疗BCC的调整后OR为1.29（95％CI：1.23-1.35），治疗SCC的调整后OR为3.98（95％CI：3.68-4.31）。治疗BCC和SCC时，观察到了明确的累积剂量缓解关系。还有一项研究证实唇癌（SCC）与HCTZ暴露之间可能存在关联：使用风险集抽样策略将633例唇癌与63067例对照人群相配对。显著的累积剂量 – 缓解关系表明，高剂量（约25000 mg）水平下后调整后的OR 2.1（95％CI：1.7-2.6）增加至OR 3.9（3.0-4.9），在最高累积剂量（约100000 mg）水平下增加至OR 7.7（5.7-10.5）。示例：100000 mg累积剂量相当于每日定量剂量为25 mg，每日用药，用药超过10年。

氢氯噻嗪的光敏反应是NMSC一种可能的发病机制。

应将会发生NMSC的风险告知服用氢氯噻嗪的患者，并建议患者定期检查皮肤是否有新的病变，若有任何可疑的皮肤病变应及时报告。应建议患者采取可能的预防措施，例如限制在在阳光照射和暴露，在阳光下时做好充分防护，将患皮肤癌的风险降至最低。对可疑的皮肤病变应及时进行检查，可能包括对活检组织进行组织学检查。因此，可能需要重新考虑是否可将氢氯噻嗪用于既往发生过NMSC的患者（参见【不良反应】）。

对驾驶和操纵机器能力的影响

与其它抗高血压药一样，服药患者在驾驶和操纵机器时应小心。

对运动员的影响

本品含氢氯噻嗪，噻嗪类利尿剂可影响兴奋剂的代谢与排泄，因此有可能降低兴奋剂尿检的灵敏度，故运动员慎用。

关于本品在儿童中治疗应用的研究资料尚不充足。

缬沙坦-氢氯噻嗪

本品的两个成份（缬沙坦和/或氢氯噻嗪），可能发生下列药物相互作用：

锂剂：有报告显示联合使用锂剂与ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或噻嗪类利尿剂，可引起可逆性血清锂浓度升高和锂中毒。由于噻嗪类利尿剂可降低锂的肾清除率，锂中毒的风险可能会随着本品的使用进一步增加。因此，合并用药期间建议小心监测血清锂浓度水平。 

缬沙坦：

本品含有缬沙坦，可能发生下列药物相互作用：

血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）或阿利吉仑双重阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）：与单药治疗比较，联合使用ARBs（包括缬沙坦）与作用于RAS的其他药物，会使低血压、高钾血症、肾功能异常的风险增加。当联合使用本品与其他影响RAS的药物，应当密切监测血压、肾功能和电解质（见【注意事项】）。

避免在严重肾功能受损（GRF<30mL/min）的患者联合使用ARBs（包括缬沙坦）或ACEIs与阿利吉仑（见【注意事项】）。

不能在2型糖尿病患者合用ARBs（包括缬沙坦）或ACEIs与阿利吉仑（见【禁忌】）。

钾剂：与保钾利尿剂、补钾制剂或含钾的盐替代物、或其他可以改变血清钾的药物（如肝素）合用需要谨慎并监测血钾水平。

非甾体类抗炎药（NSAIDs），包括选择性环氧化酶-2抑制剂（COX-2抑制剂）：血管紧张素II受体拮抗剂与NSAIDs联合使用时，可能削弱其抗高血压作用。此外，在老年患者、血容量不足患者（包括接受利尿剂治疗的患者）或肾功能损伤患者中联合使用血管紧张素II受体拮抗剂和NSAIDs可能会增加发生肾功能恶化的风险。因此，缬沙坦治疗患者开始合用NSAIDs药物治疗或调整治疗时应监测患者肾功能情况。

转运蛋白：人肝脏组织进行的一项体外研究结果表明，缬沙坦是肝脏摄取性转运蛋白OATP1B1和肝脏外排性转运蛋白MRP2的底物。合并使用性转运蛋白抑制剂（例如，利福平，环孢霉素）或者外排性转运蛋白抑制剂（例如，利托那韦）可能会增加缬沙坦的全身暴露量。

氢氯噻嗪：本品含有噻嗪类利尿剂的成份，可能发生下列药物相互作用：

其他抗高血压药物：噻嗪类利尿剂可增加其他抗高血压药物（如胍乙啶、甲基多巴、β受体阻滞剂、血管扩张剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体阻断剂（ARB）和直接肾素抑制剂（DRI））的降压作用。

骨骼肌松弛药：噻嗪类利尿剂（包括氢氯噻嗪）能够增加骨骼肌松弛药（如箭毒衍生物）的作用。

影响血钾水平的药物：噻嗪类利尿剂与排钾利尿剂、皮质激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、两性霉素、甘珀酸、青霉素G或水杨酸衍生物或抗心律失常药联合应用时可加强其降低血钾的作用（见【注意事项】）。

影响血钠水平的药物：噻嗪类利尿剂与抗抑郁药、抗精神病药、抗癫痫药物等联合应用可加强其降低血钠的作用。因此建议在长期使用这些药物时要小心（见【注意事项】）。

抗糖尿病药物：噻嗪类药物改变葡萄糖耐量。因此调整胰岛素或口服抗糖尿病药物的剂量可能是必要的。

洋地黄糖甙类药物：噻嗪类药物导致的低钾或低镁可增加服用洋地黄糖甙类药物病人发生心律失常的危险（见【注意事项】）。

NSAID和选择性Cox-2抑制剂：与NSAID（如水杨酸衍生物、吲哚美辛）联合应用可能会减弱本品噻嗪类成份的利尿和抗高血压的活性。如同时存在血容量不足，则可能导致急性肾功能衰竭。

别嘌呤醇：与噻嗪类利尿剂（包括氢氯噻嗪）联合使用可能增加对别嘌呤醇的发生过敏反应的几率。

金刚烷胺：与噻嗪类利尿剂（包括氢氯噻嗪）同时使用可能增加金刚烷胺发生不良反应的风险。

抗肿瘤药（如环磷酰胺、甲氨喋呤）：与噻嗪类利尿剂联合使用可减少细胞毒药物的肾脏排泄并增加它们的骨髓抑制作用。

抗胆碱能药物：同时给予抗胆碱能药物（如阿托品，比哌立登）可增加噻嗪类利尿剂的生物利用度，这可能是胃肠运动减弱和胃排空速率减慢的结果。相反地，促胃肠运动药物（如西沙必利）可降低噻嗪类利尿剂的生物利用度。

离子交换树脂类药物：考来烯胺和考来替泊能够减少噻嗪类利尿剂（包括氢氯噻嗪）的吸收。然而，错开氢氯噻嗪和树脂类药物的给药时间，例如在给予树脂类药物之前至少4小时或之后4～6小时给予氢氯噻嗪，可使这种相互作用最小化。

维生素D：联合使用噻嗪类利尿剂（包括氢氯噻嗪）与维生素D或钙盐可引起血钙升高。

环孢素：联合使用环孢素可能增加发生高尿酸血症和痛风并发症的风险。

钙盐：联合使用噻嗪类利尿剂可通过增加肾小管的钙吸收而引起高钙血症。

二氮嗪：噻嗪类利尿剂可能会增强二氮嗪升高血糖的作用。

甲基多巴：文献中报告联合使用氢氯噻嗪和甲基多巴可引起溶血性贫血。

酒精、巴比妥酸盐类药物或麻醉剂：联合使用噻嗪类利尿剂与酒精、巴比妥酸盐类药物或麻醉剂可能会引起体位性低血压。

升压胺类药物：氢氯噻嗪可减弱升压胺类药物（如去甲肾上腺素）的作用。该作用的临床意义不确定，因此不足以禁用该类药物。

药理作用

缬沙坦：

血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）在血管紧张素转化酶（ACE）作用下形成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）。AngⅡ是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的重要活性成分，与各种组织细胞膜上的特异受体结合发挥广泛的生理作用，包括直接或间接参与血压调节。AngⅡ是一种强的缩血管物质，可发挥直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。

缬沙坦是一种特异性AngⅡ受体拮抗剂，它选择性地作用于AT₁受体亚型，与AT₁受体的亲和力比与AT₂受体的亲和力强20000倍。AT₁受体亚型介导Ang Ⅱ的生理反应，AT₂受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT₁受体没有部分激动剂的活性。

缬沙坦不抑制ACE，此酶使AngⅠ转化为AngⅡ且降解缓激肽。缬沙坦对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽和P物质的潴留，故不易引起咳嗽。

氢氯噻嗪：

噻嗪类利尿剂的主要作用部位是在远曲小管近端。研究表明，在肾皮质存在着高亲和力的受体，其为噻嗪类利尿剂的主要结合部位和作用部位，抑制远曲小管近端的氯化钠转运。噻嗪类的作用方式为抑制钠和氯离子的共转运。竞争氯离子作用部位能影响电解质的重吸收，这将直接增加钠和氯的排泄，并间接减少血浆容积，继而增加血浆肾素活性，醛固酮分泌和钾排泄，使血清钾降低。

因为肾素-醛固酮系统是AngⅡ依赖性的，联合使用Ang Ⅱ受体拮抗剂可减少与噻嗪类相关的钾丢失。

毒理研究

大鼠经口给予缬沙坦（剂量200～600mg/kg /天），可见红细胞参数降低（红细胞、血红蛋白、红细胞压积）以及肾血流动力学变化（雄性大鼠血浆尿素氮水平轻微升高、肾小管增生和嗜碱性粒细胞增多），200和600mg/kg/天剂量分别为最大人用推荐剂量（MRHD，320mg/天）（60kg体重，按体表面积计算）的约6倍和18倍。狨猴经口给予相当剂量，可见程度更严重的类似改变，特别是肾脏变化发展成肾病，包括血尿素氮和肌酐升高，在以上两种动物还可见肾小球旁细胞增生。以上变化可能与缬沙坦导致低血压时间延长有关。

遗传毒性：

缬沙坦：

缬沙坦Ames试验、中国仓鼠V79细胞基因突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

氢氯噻嗪：

氢氯噻嗪Ames试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠生殖细胞染色体畸变试验、中国仓鼠骨髓染色体畸变试验、果蝇伴性隐性致死基因试验结果均为阴性。氢氯噻嗪在浓度为43～1300 µg/ml时， CHO姊妹染色体交换试验、小鼠淋巴细胞试验结果均为阳性。

生殖毒性：

缬沙坦：

大鼠经口给予缬沙坦剂量达200mg/kg/d，未见对雌性和雄性大鼠生育力的明显影响，为MRHD的6倍。妊娠小鼠和妊娠大鼠经口给予缬沙坦剂量达600mg/kg/d，妊娠兔经口给药剂量达10mg/kg/d，未见对子代生长发育的明显影响。妊娠大鼠在器官形成期、妊娠晚期和哺乳期间经口给予母体毒性（体重增加值和摄食量降低）剂量的缬沙坦600mg/kg，可见胚胎体重、胎仔出生体重和存活率明显降低，胎仔发育迟缓。兔的胚胎-胎仔毒性（如胚胎吸收、整窝丢失、流产和胎仔低体重）与缬沙坦剂量为5mg/kg/d和10mg/kg/d时的母体毒性（发生死亡）有关。NOAEL值在小鼠、大鼠和兔分别为600mg/kg/d、200mg/kg/d和2mg/kg/d，分别相当于MRHD的9倍、6倍和0.1倍。

氢氯噻嗪：

小鼠与大鼠掺食法给予氢氯噻嗪剂量达4、100mg/kg，分别相当于MRHD的0.7倍与9倍，未见对生育力的明显影响。哺乳期大鼠经口给予氢氯噻嗪剂量为人体剂量的15倍时，可见受乳幼鼠体重增加减慢。

致癌性：

缬沙坦：

小鼠和大鼠掺食法给予缬沙坦剂量分别达160和200mg/kg/日，连续给药2年，未见致癌性，分别为MRHD的2.6和6倍。

氢氯噻嗪：

在2年的掺食法给药致癌性试验中，雌性小鼠给药剂量达600 mg/kg/天（相当于MRHD的53倍）、雄性与雌性大鼠剂量达100 mg/kg/天（相当于人MRHD的18倍）时未见致癌性。雄性小鼠可见肝癌，但意义不明确。