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司美格鲁肽片
核准日期： 2024-01-23
修改日期： 2024-07-03
通用名称: 司美格鲁肽片
英文名称: Semaglutide Tablets
商品名称: 诺和忻/Rybelsus
【成分】 活性成份：司美格鲁肽[通过基因重组技术，利用酿酒酵母细胞生产的人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物]。
化学名称：Nε26[(S)-(22,40-二羧酸-10,19,24-三氧代-3,6,12,15-四氧杂-9,18,23-三氮杂四十烷-1-酰基)][Aib8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽
化学结构式：
分子式：C187H291N45O59
分子量：4113.58g/mol
辅料：沙波立沙钠、聚维酮K90、微晶纤维素和硬脂酸镁。
化学名称：Nε26[(S)-(22,40-二羧酸-10,19,24-三氧代-3,6,12,15-四氧杂-9,18,23-三氮杂四十烷-1-酰基)][Aib8，Arg34]GLP-1-(7-37)肽
化学结构式：
分子式：C187H291N45O59
分子量：4113.58g/mol
辅料：沙波立沙钠、聚维酮K90、微晶纤维素和硬脂酸镁。
【性状】 3mg片剂
白色至浅黄色椭圆形片剂(7.5mm×13.5mm)，一面凹刻“3”，另一面凹刻“novo”。
7mg片剂
白色至浅黄色椭圆形片剂(7.5mm×13.5mm)，一面凹刻“7”，另一面凹刻“novo”。
14mg片剂
白色至浅黄色椭圆形片剂(7.5mm×13.5mm)，一面凹刻“14”，另一面凹刻“novo”。
白色至浅黄色椭圆形片剂(7.5mm×13.5mm)，一面凹刻“3”，另一面凹刻“novo”。
7mg片剂
白色至浅黄色椭圆形片剂(7.5mm×13.5mm)，一面凹刻“7”，另一面凹刻“novo”。
14mg片剂
白色至浅黄色椭圆形片剂(7.5mm×13.5mm)，一面凹刻“14”，另一面凹刻“novo”。
【适应症】 本品适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制：
·可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
·在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。
·可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
·在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。
【规格】 暂无权限
【用法用量】 用量
司美格鲁肽片的推荐起始剂量为3mg每日一次，持续30天。30天后，剂量应增加至推荐维持剂量7mg每日一次。7mg每日一次给药至少30天后，如果疗效不佳，可将剂量增加至14mg每日一次。
司美格鲁肽片的最大推荐单次给药日剂量为14mg。尚未对服用2片7mg片剂以达到14mg剂量的效果进行研究，因此不推荐使用。
当司美格鲁肽片与二甲双胍联合使用时，当前二甲双胍的剂量可继续维持。
当司美格鲁肽片与磺脲类药物联合使用时，可考虑减少磺脲类药物的剂量，以降低低血糖风险(见[注意事项]和[不良反应])。
进行司美格鲁肽片剂量调整时无需进行自我血糖监测。但是，当开始使用本品与磺脲类药物联合治疗时，则可能需要自我血糖监测，以调整磺脲类药物的剂量，从而降低低血糖的风险。
药物漏服
如果漏服一剂药物，则应跳过漏服的剂量，并在第二天服用下一剂药物。
特殊人群
肾损害
轻度、中度或重度肾损害患者无需调整剂量。在重度肾损害患者中使用司美格鲁肽片的经验有限。不建议终末期肾病患者使用本品(见[药代动力学])。
肝损害
肝损害患者无需调整剂量。在重度肝损害患者中使用司美格鲁肽片的经验有限，在用本品治疗该类患者时应慎重(见[药代动力学])。
用法
本品是每日一次的口服片剂。
– 本品应空腹服用。
– 应用一小口水(最多半杯水，相当于120ml)整片吞服。不应将片剂掰开、压碎或咀嚼，因为尚不清楚这是否会影响司美格鲁肽片的吸收。
– 患者应在进食、饮水或服用其他口服药物前至少等待30分钟。等待不足30分钟会降低司美格鲁肽片的吸收(见[药物相互作用]和[药代动力学])。
司美格鲁肽片的推荐起始剂量为3mg每日一次，持续30天。30天后，剂量应增加至推荐维持剂量7mg每日一次。7mg每日一次给药至少30天后，如果疗效不佳，可将剂量增加至14mg每日一次。
司美格鲁肽片的最大推荐单次给药日剂量为14mg。尚未对服用2片7mg片剂以达到14mg剂量的效果进行研究，因此不推荐使用。
当司美格鲁肽片与二甲双胍联合使用时，当前二甲双胍的剂量可继续维持。
当司美格鲁肽片与磺脲类药物联合使用时，可考虑减少磺脲类药物的剂量，以降低低血糖风险(见[注意事项]和[不良反应])。
进行司美格鲁肽片剂量调整时无需进行自我血糖监测。但是，当开始使用本品与磺脲类药物联合治疗时，则可能需要自我血糖监测，以调整磺脲类药物的剂量，从而降低低血糖的风险。
药物漏服
如果漏服一剂药物，则应跳过漏服的剂量，并在第二天服用下一剂药物。
特殊人群
肾损害
轻度、中度或重度肾损害患者无需调整剂量。在重度肾损害患者中使用司美格鲁肽片的经验有限。不建议终末期肾病患者使用本品(见[药代动力学])。
肝损害
肝损害患者无需调整剂量。在重度肝损害患者中使用司美格鲁肽片的经验有限，在用本品治疗该类患者时应慎重(见[药代动力学])。
用法
本品是每日一次的口服片剂。
– 本品应空腹服用。
– 应用一小口水(最多半杯水，相当于120ml)整片吞服。不应将片剂掰开、压碎或咀嚼，因为尚不清楚这是否会影响司美格鲁肽片的吸收。
– 患者应在进食、饮水或服用其他口服药物前至少等待30分钟。等待不足30分钟会降低司美格鲁肽片的吸收(见[药物相互作用]和[药代动力学])。
【不良反应】
安全性特征总结
在10项Ⅲa期试验中，共有5,707例患者暴露于司美格鲁肽片。临床试验中最常报告的不良反应为胃肠系统疾病，包括恶心(十分常见)、腹泻(十分常见)和呕吐(常见)。
不良反应列表
表1列出了2型糖尿病患者所有在临床试验和上市后确定的不良反应(在[临床试验]中进一步描述)。不良反应的发生频率(糖尿病视网膜病变并发症除外，见表1脚注)基于Ⅲa期试验(不包括心血管结局试验)汇总。
按照系统器官分类和绝对频率列出不良反应。频率定义为：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至<1/10)；偶见(≥1/1000至<1/100)；罕见(≥1/10000至<1/1000)，十分罕见(＜1/10000)和未知(频率无法根据可用数据进行估算)。在每个频率分组中，不良反应均按照严重性降低的顺序列出。
表1 司美格鲁肽片不良反应发生频率
a低血糖定义为血糖＜3.0mmol/L或＜54mg/dL。
b糖尿病视网膜病变并发症是视网膜光凝、玻璃体内药物治疗、玻璃体出血和糖尿病相关失明(偶见)的复合终点。频率基于司美格鲁肽皮下注射制剂的心血管结局试验，但不能排除此已识别的糖尿病视网膜病变并发症风险也适用于本产品。
c来自上市后药物不良反应信息。也包括超敏反应相关不良事件(如皮疹和荨麻疹)的分组术语。
d来自上市后药物不良反应信息。
部分不良反应描述
低血糖
主要在司美格鲁肽片与磺脲类药物(＜0.1%受试者，＜0.001起事件/患者年)或胰岛素(1.1%受试者，0.013起事件/患者年)联合使用时观察到严重低血糖(需要他人帮助)。司美格鲁肽片与除磺脲类药物以外的其他口服降糖药联合使用时，很少观察到低血糖事件(0.1%受试者，0.001起事件/患者年)。
胃肠道不良反应
当接受司美格鲁肽片治疗时，有15%的患者发生恶心，10%的患者发生腹泻，7%的患者发生呕吐。大部分事件的严重程度为轻度至中度，且持续时间较短。有4%的患者因不良事件停药。这些事件最常在治疗的最初几个月内报告。
急性胰腺炎
在Ⅲa期试验中，经裁定确认的急性胰腺炎的发生率在司美格鲁肽片和对照药物组分别为＜0.1%和0.2%。在心血管结局试验中，司美格鲁肽片组经裁定证实的急性胰腺炎发生率为0.1%，安慰剂组为0.2%(见[注意事项])。
糖尿病视网膜病变并发症
在长达18个月的司美格鲁肽片临床试验中(涉及6,352例2型糖尿病患者)，接受司美格鲁肽片(4.2%)和对照药物(3.8%)治疗的受试者中报告糖尿病视网膜病变相关不良事件的比例相似。
一项为期2年的司美格鲁肽皮下注射给药临床试验研究了3,297例2型糖尿病患者，这些患者伴有心血管高风险、糖尿病病程长以及血糖控制不佳。在这项试验中，与安慰剂组(1.8%)相比，司美格鲁肽皮下注射给药组(3.0%)有更多的患者发生了经裁定的糖尿病视网膜病变并发症事件。已有糖尿病视网膜病变的患者在接受胰岛素治疗后也观察到了这一结果。治疗差异出现在治疗早期并且持续整个试验期。糖尿病视网膜病变并发症的系统评价仅在心血管结局试验中进行。
免疫原性
与含蛋白或肽类的药物的潜在免疫原性一致，患者在接受司美格鲁肽片治疗后可能会产生抗体。基线后任何时间点抗司美格鲁肽抗体检测呈阳性的患者比例较低(0.5%)，且试验结束时没有患者产生抗司美格鲁肽中和抗体或具有内源性GLP-1中和效应的抗司美格鲁肽抗体。
心率升高
曾有使用GLP-1受体激动剂后发生心率升高的情况。在Ⅲa期试验接受本品治疗的患者中，观察到平均每分钟心跳(bpm)从基线69-76次增加0-4次/分钟(bpm)。
上市后经验
在司美格鲁肽(司美格鲁肽片的活性成份)上市后使用期间，报告了以下不良反应。由于以下反应来自规模不确定的人群自愿报告，因此通常不能可靠地估计其发生率或确定其与药物暴露量的因果关系。
超敏反应：速发严重过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹(见[表1]和[注意事项])
肝胆：胆囊炎、需行胆囊切除术的胆石症(见[注意事项])
胃肠系统：胃排空延迟、肠梗阻(见[表1])
神经系统：味觉倒错、头晕(见[表1])
在10项Ⅲa期试验中，共有5,707例患者暴露于司美格鲁肽片。临床试验中最常报告的不良反应为胃肠系统疾病，包括恶心(十分常见)、腹泻(十分常见)和呕吐(常见)。
不良反应列表
表1列出了2型糖尿病患者所有在临床试验和上市后确定的不良反应(在[临床试验]中进一步描述)。不良反应的发生频率(糖尿病视网膜病变并发症除外，见表1脚注)基于Ⅲa期试验(不包括心血管结局试验)汇总。
按照系统器官分类和绝对频率列出不良反应。频率定义为：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至<1/10)；偶见(≥1/1000至<1/100)；罕见(≥1/10000至<1/1000)，十分罕见(＜1/10000)和未知(频率无法根据可用数据进行估算)。在每个频率分组中，不良反应均按照严重性降低的顺序列出。
表1 司美格鲁肽片不良反应发生频率
| MedDRA系统器官分类 | 十分常见 | 常见 | 偶见 | 罕见 | 未知 |
| 免疫系统疾病 | 超敏反应c | 速发严重过敏反应 | |||
| 代谢及营养类疾病 | 低血糖a(与胰岛素或磺脲类药物合并用药) | 低血糖a(与其他口服抗糖尿病药物合并用药)食欲减退 | |||
| 眼器官疾病 | 糖尿病视网膜病变并发症b | ||||
| 心脏器官疾病 | 心率升高 | ||||
| 胃肠系统疾病 | 恶心、腹泻 | 呕吐 腹痛 腹胀 便秘 消化不良 胃炎 胃食管反流病 肠胃气胀 | 嗳气 胃排空延迟 | 急性胰腺炎 | 肠梗阻d |
| 肝胆系统疾病 | 胆石症 | ||||
| 全身性疾病及给药部位各种反应 | 疲劳 | ||||
| 各类检查 | 脂肪酶升高 淀粉酶升高 | 体重降低 | |||
| 各类神经系统疾病 | 头晕 | 味觉倒错 |
b糖尿病视网膜病变并发症是视网膜光凝、玻璃体内药物治疗、玻璃体出血和糖尿病相关失明(偶见)的复合终点。频率基于司美格鲁肽皮下注射制剂的心血管结局试验，但不能排除此已识别的糖尿病视网膜病变并发症风险也适用于本产品。
c来自上市后药物不良反应信息。也包括超敏反应相关不良事件(如皮疹和荨麻疹)的分组术语。
d来自上市后药物不良反应信息。
部分不良反应描述
低血糖
主要在司美格鲁肽片与磺脲类药物(＜0.1%受试者，＜0.001起事件/患者年)或胰岛素(1.1%受试者，0.013起事件/患者年)联合使用时观察到严重低血糖(需要他人帮助)。司美格鲁肽片与除磺脲类药物以外的其他口服降糖药联合使用时，很少观察到低血糖事件(0.1%受试者，0.001起事件/患者年)。
胃肠道不良反应
当接受司美格鲁肽片治疗时，有15%的患者发生恶心，10%的患者发生腹泻，7%的患者发生呕吐。大部分事件的严重程度为轻度至中度，且持续时间较短。有4%的患者因不良事件停药。这些事件最常在治疗的最初几个月内报告。
急性胰腺炎
在Ⅲa期试验中，经裁定确认的急性胰腺炎的发生率在司美格鲁肽片和对照药物组分别为＜0.1%和0.2%。在心血管结局试验中，司美格鲁肽片组经裁定证实的急性胰腺炎发生率为0.1%，安慰剂组为0.2%(见[注意事项])。
糖尿病视网膜病变并发症
在长达18个月的司美格鲁肽片临床试验中(涉及6,352例2型糖尿病患者)，接受司美格鲁肽片(4.2%)和对照药物(3.8%)治疗的受试者中报告糖尿病视网膜病变相关不良事件的比例相似。
一项为期2年的司美格鲁肽皮下注射给药临床试验研究了3,297例2型糖尿病患者，这些患者伴有心血管高风险、糖尿病病程长以及血糖控制不佳。在这项试验中，与安慰剂组(1.8%)相比，司美格鲁肽皮下注射给药组(3.0%)有更多的患者发生了经裁定的糖尿病视网膜病变并发症事件。已有糖尿病视网膜病变的患者在接受胰岛素治疗后也观察到了这一结果。治疗差异出现在治疗早期并且持续整个试验期。糖尿病视网膜病变并发症的系统评价仅在心血管结局试验中进行。
免疫原性
与含蛋白或肽类的药物的潜在免疫原性一致，患者在接受司美格鲁肽片治疗后可能会产生抗体。基线后任何时间点抗司美格鲁肽抗体检测呈阳性的患者比例较低(0.5%)，且试验结束时没有患者产生抗司美格鲁肽中和抗体或具有内源性GLP-1中和效应的抗司美格鲁肽抗体。
心率升高
曾有使用GLP-1受体激动剂后发生心率升高的情况。在Ⅲa期试验接受本品治疗的患者中，观察到平均每分钟心跳(bpm)从基线69-76次增加0-4次/分钟(bpm)。
上市后经验
在司美格鲁肽(司美格鲁肽片的活性成份)上市后使用期间，报告了以下不良反应。由于以下反应来自规模不确定的人群自愿报告，因此通常不能可靠地估计其发生率或确定其与药物暴露量的因果关系。
超敏反应：速发严重过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹(见[表1]和[注意事项])
肝胆：胆囊炎、需行胆囊切除术的胆石症(见[注意事项])
胃肠系统：胃排空延迟、肠梗阻(见[表1])
神经系统：味觉倒错、头晕(见[表1])
【禁忌】 对本品活性成份或本品中任何辅料过敏者。
甲状腺髓样癌(MTC)个人既往病史或家族病史，或2型多发性内分泌肿瘤综合征患者(MEN 2)(见[注意事项])。
甲状腺髓样癌(MTC)个人既往病史或家族病史，或2型多发性内分泌肿瘤综合征患者(MEN 2)(见[注意事项])。
【注意事项】 本品不得用于1型糖尿病患者或用于治疗糖尿病酮症酸中毒。本品并非胰岛素的替代品。
胃肠道反应和脱水
使用GLP-1受体激动剂可能与胃肠道不良反应相关(见[不良反应]。胃肠道不良反应可导致脱水，在极少数情况下可导致肾功能恶化。接受司美格鲁肽片治疗的患者应了解与胃肠道副作用相关的脱水潜在风险，并采取措施避免脱水。
急性胰腺炎
曾有使用GLP-1受体激动剂后发生急性胰腺炎的情况。应告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑胰腺炎，应停用司美格鲁肽片；一旦确诊胰腺炎，不应再使用司美格鲁肽片治疗。有胰腺炎病史的患者应慎用本品。
低血糖
接受司美格鲁肽片与磺脲类药物或胰岛素联合治疗的患者发生低血糖的风险可能会升高(见[不良反应])。开始司美格鲁肽片治疗时，可通过减少磺脲类或胰岛素药物的剂量来降低低血糖风险(见[用法用量])。
糖尿病视网膜病变
在接受胰岛素和司美格鲁肽皮下注射给药治疗的糖尿病视网膜病变患者中，观察到发生进展性糖尿病视网膜病变并发症的风险增加，不能排除司美格鲁肽片的给药风险(见[不良反应])。糖尿病视网膜病变患者应慎用司美格鲁肽片。应依照临床指南，对此类患者进行密切监测和治疗。血糖控制的迅速改善与糖尿病视网膜病变一过性加重相关，但也不能排除其他作用机制。
甲状腺C细胞肿瘤风险
在司美格鲁肽临床相关血浆暴露水平下，小鼠和大鼠终身暴露后，会引起甲状腺C细胞肿瘤(腺瘤和癌)发生率呈剂量依赖性和治疗持续时间依赖性升高。目前尚不清楚司美格鲁肽片是否会引起人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌(MTC)，因为尚未确定司美格鲁肽诱导的啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性。
另一种GLP-1受体激动剂利拉鲁肽在上市后报告了MTC病例；这些报告中的数据尚不足以确定或排除人类中MTC与GLP-1受体激动剂使用之间的因果关系。
本品禁用于有MTC个人既往病史或家族病史的患者，或MEN 2患者。应告知患者使用本品可能的MTC风险，以及甲状腺肿瘤的症状(例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑)。
对于使用本品治疗的患者，为早期发现MTC而常规进行血清降钙素或甲状腺超声监测的价值尚不明确。由于血清降钙素检测特异性低以及甲状腺疾病的背景发病率高，这些监测可能增加不必要程序的风险。血清降钙素值显著升高可能提示MTC，MTC患者的降钙素值通常>50ng/L。如果检测了血清降钙素并发现升高，应进一步评估该患者。对于在体格检查或颈部影像中发现甲状腺结节的患者，也应进一步评估。
急性肾损害
在使用GLP-1受体激动剂治疗的患者中，已有关于急性肾损害和慢性肾衰竭加重的上市后报告，这些病例有时可能需要血液透析。这些事件中有些发生在没有已知的基础肾病的患者中。大多数报告的事件发生在既往出现过恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。对于报告重度胃肠道不良反应的患者，应在开始使用本品或进行剂量递增时监测其肾功能。
超敏反应
已在使用司美格鲁肽片治疗的患者中报告了严重的超敏反应(例如速发严重过敏反应、血管性水肿)。如发生超敏反应，应停用本品；立即给予月月监测患者直至体征和症状消退。切勿用于既往对本品过敏的患者(见[禁忌])。
其他GLP-1受体激动剂有引起速发严重过敏反应和血管性水肿的报告。既往曾对另一种GLP-1受体激动剂有血管性水肿或速发严重过敏反应史的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患者接受本品治疗后是否更容易发生速发严重过敏反应。
急性胆囊疾病
在GLP-1受体激动剂临床试验和上市后报告了胆囊疾病(如胆石症或胆囊炎)的急性事件。在安慰剂对照试验中，1%接受司美格鲁肽片7mg治疗的患者报告了胆石症。接受司美格鲁肽片14mg或安慰剂治疗的患者未报告胆石症。如果怀疑胆石症，则需进行胆囊检查和适当的临床随访。
治疗反应
为了使司美格鲁肽片达到最佳效果，建议依从给药方案。如果司美格鲁肽片的治疗反应低于预期，则治疗医生应了解司美格鲁肽片的吸收具有高度变异性，其吸收可能很低(2%-4%的患者没有任何药物暴露)，并且司美格鲁肽片的绝对生物利用度较低。
钠含量
本品每片含23mg钠，相当于WHO推荐的成人每日最大摄入量2g钠的1%。
对驾驶和机械操作能力的影响
司美格鲁肽片对驾驶车辆或使用机器的能力没有影响或影响很小可以忽略不计。(主要在剂量递增阶段)可能会出现头晕。如果出现头晕，驾驶和机械操作当谨慎进行。
当本品与磺脲类药物联合使用时，应建议患者在驾驶和使用机器时采取预防措施，避免发生低血糖(见[注意事项])。
胃肠道反应和脱水
使用GLP-1受体激动剂可能与胃肠道不良反应相关(见[不良反应]。胃肠道不良反应可导致脱水，在极少数情况下可导致肾功能恶化。接受司美格鲁肽片治疗的患者应了解与胃肠道副作用相关的脱水潜在风险，并采取措施避免脱水。
急性胰腺炎
曾有使用GLP-1受体激动剂后发生急性胰腺炎的情况。应告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑胰腺炎，应停用司美格鲁肽片；一旦确诊胰腺炎，不应再使用司美格鲁肽片治疗。有胰腺炎病史的患者应慎用本品。
低血糖
接受司美格鲁肽片与磺脲类药物或胰岛素联合治疗的患者发生低血糖的风险可能会升高(见[不良反应])。开始司美格鲁肽片治疗时，可通过减少磺脲类或胰岛素药物的剂量来降低低血糖风险(见[用法用量])。
糖尿病视网膜病变
在接受胰岛素和司美格鲁肽皮下注射给药治疗的糖尿病视网膜病变患者中，观察到发生进展性糖尿病视网膜病变并发症的风险增加，不能排除司美格鲁肽片的给药风险(见[不良反应])。糖尿病视网膜病变患者应慎用司美格鲁肽片。应依照临床指南，对此类患者进行密切监测和治疗。血糖控制的迅速改善与糖尿病视网膜病变一过性加重相关，但也不能排除其他作用机制。
甲状腺C细胞肿瘤风险
在司美格鲁肽临床相关血浆暴露水平下，小鼠和大鼠终身暴露后，会引起甲状腺C细胞肿瘤(腺瘤和癌)发生率呈剂量依赖性和治疗持续时间依赖性升高。目前尚不清楚司美格鲁肽片是否会引起人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌(MTC)，因为尚未确定司美格鲁肽诱导的啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性。
另一种GLP-1受体激动剂利拉鲁肽在上市后报告了MTC病例；这些报告中的数据尚不足以确定或排除人类中MTC与GLP-1受体激动剂使用之间的因果关系。
本品禁用于有MTC个人既往病史或家族病史的患者，或MEN 2患者。应告知患者使用本品可能的MTC风险，以及甲状腺肿瘤的症状(例如颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续性声音嘶哑)。
对于使用本品治疗的患者，为早期发现MTC而常规进行血清降钙素或甲状腺超声监测的价值尚不明确。由于血清降钙素检测特异性低以及甲状腺疾病的背景发病率高，这些监测可能增加不必要程序的风险。血清降钙素值显著升高可能提示MTC，MTC患者的降钙素值通常>50ng/L。如果检测了血清降钙素并发现升高，应进一步评估该患者。对于在体格检查或颈部影像中发现甲状腺结节的患者，也应进一步评估。
急性肾损害
在使用GLP-1受体激动剂治疗的患者中，已有关于急性肾损害和慢性肾衰竭加重的上市后报告，这些病例有时可能需要血液透析。这些事件中有些发生在没有已知的基础肾病的患者中。大多数报告的事件发生在既往出现过恶心、呕吐、腹泻或脱水的患者中。对于报告重度胃肠道不良反应的患者，应在开始使用本品或进行剂量递增时监测其肾功能。
超敏反应
已在使用司美格鲁肽片治疗的患者中报告了严重的超敏反应(例如速发严重过敏反应、血管性水肿)。如发生超敏反应，应停用本品；立即给予月月监测患者直至体征和症状消退。切勿用于既往对本品过敏的患者(见[禁忌])。
其他GLP-1受体激动剂有引起速发严重过敏反应和血管性水肿的报告。既往曾对另一种GLP-1受体激动剂有血管性水肿或速发严重过敏反应史的患者应慎用本品，因为尚不明确此类患者接受本品治疗后是否更容易发生速发严重过敏反应。
急性胆囊疾病
在GLP-1受体激动剂临床试验和上市后报告了胆囊疾病(如胆石症或胆囊炎)的急性事件。在安慰剂对照试验中，1%接受司美格鲁肽片7mg治疗的患者报告了胆石症。接受司美格鲁肽片14mg或安慰剂治疗的患者未报告胆石症。如果怀疑胆石症，则需进行胆囊检查和适当的临床随访。
治疗反应
为了使司美格鲁肽片达到最佳效果，建议依从给药方案。如果司美格鲁肽片的治疗反应低于预期，则治疗医生应了解司美格鲁肽片的吸收具有高度变异性，其吸收可能很低(2%-4%的患者没有任何药物暴露)，并且司美格鲁肽片的绝对生物利用度较低。
钠含量
本品每片含23mg钠，相当于WHO推荐的成人每日最大摄入量2g钠的1%。
对驾驶和机械操作能力的影响
司美格鲁肽片对驾驶车辆或使用机器的能力没有影响或影响很小可以忽略不计。(主要在剂量递增阶段)可能会出现头晕。如果出现头晕，驾驶和机械操作当谨慎进行。
当本品与磺脲类药物联合使用时，应建议患者在驾驶和使用机器时采取预防措施，避免发生低血糖(见[注意事项])。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠
妊娠妇女使用司美格鲁肽片的数据有限。本品禁用于妊娠期。如果患者准备怀孕，或已经怀孕，都应停止本品治疗。由于半衰期较长，计划妊娠前应至少停用本品2个月(见[药代动力学])。
哺乳
不能排除对母乳喂养儿童的风险，因此不应在哺乳期使用本品。
具有生育能力的女性
接受司美格鲁肽片治疗时，推荐有生育能力的女性采取避孕措施。
生育力
司美格鲁肽片对人类生育力的影响尚不明确。动物试验结果显示，司美格鲁肽不会影响雄性大鼠的生育能力。在雌性大鼠中，在与母体体重减轻相关的剂量水平，可见发情期延长和排卵数量小幅减少(见[药理毒理])。
妊娠妇女使用司美格鲁肽片的数据有限。本品禁用于妊娠期。如果患者准备怀孕，或已经怀孕，都应停止本品治疗。由于半衰期较长，计划妊娠前应至少停用本品2个月(见[药代动力学])。
哺乳
不能排除对母乳喂养儿童的风险，因此不应在哺乳期使用本品。
具有生育能力的女性
接受司美格鲁肽片治疗时，推荐有生育能力的女性采取避孕措施。
生育力
司美格鲁肽片对人类生育力的影响尚不明确。动物试验结果显示，司美格鲁肽不会影响雄性大鼠的生育能力。在雌性大鼠中，在与母体体重减轻相关的剂量水平，可见发情期延长和排卵数量小幅减少(见[药理毒理])。
【儿童用药】 尚未确立本品在18岁以下的儿童和青少年患者中使用的安全性和有效性。尚未获得相关数据。
【老年用药】 根据临床试验数据，年龄对司美格鲁肽的药代动力学无影响。不需要根据年龄调整剂量。在年龄≥75岁的患者中的治疗经验有限(见[药代动力学])。
【药物相互作用】 司美格鲁肽可延缓胃排空，可能会影响其他口服药物的吸收。
司美格鲁肽片对其他药品的影响
甲状腺素
单次给予左旋甲状腺素后，甲状腺素的总暴露量(AUC)(内源性水平校正)增加了33%。最大暴露量(Cmax)保持不变。
患者在接受司美格鲁肽片治疗的同时接受左旋甲状腺素治疗时，应考虑监测甲状腺功能。
华法林及其他香豆素衍生物
司美格鲁肽片未改变华法林单次给药后R-和S-华法林的AUC或Cmax，通过国际月比值(INR)测量的华法林的药效学作用的影响不具有临床相关性。但是，已有关于醋硝香豆素和司美格鲁肽联合使用期间凝血酶原时间INR降低的病例报道。在接受华法林或其他香豆素衍生物治疗的患者开始司美格鲁肽片治疗时，建议频繁监测INR。
瑞舒伐他汀
与司美格鲁肽片联合给药时，瑞舒伐他汀的AUC增加了41%[90%CI：24；60]。基于瑞舒伐他汀的宽治疗指数，认为暴露量的变化幅度没有临床意义。
地高辛、口服避孕药、二甲双胍、呋塞米
与司美格鲁肽片同时给药时，未观察到地高辛、口服避孕药(含炔雌醇和左炔诺孕酮)、二甲双胍或呋塞米的AUC或Cmax出现临床相关变化。
尚未对与生物利用度非常低(F：1%)的药品的相互作用进行评估。
其他药品对司美格鲁肽片的影响
奥美拉唑
与奥美拉唑联合给药时，未观察到司美格鲁肽的AUC或Cmax出现临床相关变化。
在一项研究司美格鲁肽片与5片其他片剂联合给药的药代动力学试验中，司美格鲁肽的AUC降低了34%，Cmax降低了32%。这表明如果同时给药，胃中存在多个片剂会影响司美格鲁肽的吸收。
司美格鲁肽片给药后，患者应等待30分钟再服用其他口服药物(见[用法用量])。
配伍禁忌
不适用。
司美格鲁肽片对其他药品的影响
甲状腺素
单次给予左旋甲状腺素后，甲状腺素的总暴露量(AUC)(内源性水平校正)增加了33%。最大暴露量(Cmax)保持不变。
患者在接受司美格鲁肽片治疗的同时接受左旋甲状腺素治疗时，应考虑监测甲状腺功能。
华法林及其他香豆素衍生物
司美格鲁肽片未改变华法林单次给药后R-和S-华法林的AUC或Cmax，通过国际月比值(INR)测量的华法林的药效学作用的影响不具有临床相关性。但是，已有关于醋硝香豆素和司美格鲁肽联合使用期间凝血酶原时间INR降低的病例报道。在接受华法林或其他香豆素衍生物治疗的患者开始司美格鲁肽片治疗时，建议频繁监测INR。
瑞舒伐他汀
与司美格鲁肽片联合给药时，瑞舒伐他汀的AUC增加了41%[90%CI：24；60]。基于瑞舒伐他汀的宽治疗指数，认为暴露量的变化幅度没有临床意义。
地高辛、口服避孕药、二甲双胍、呋塞米
与司美格鲁肽片同时给药时，未观察到地高辛、口服避孕药(含炔雌醇和左炔诺孕酮)、二甲双胍或呋塞米的AUC或Cmax出现临床相关变化。
尚未对与生物利用度非常低(F：1%)的药品的相互作用进行评估。
其他药品对司美格鲁肽片的影响
奥美拉唑
与奥美拉唑联合给药时，未观察到司美格鲁肽的AUC或Cmax出现临床相关变化。
在一项研究司美格鲁肽片与5片其他片剂联合给药的药代动力学试验中，司美格鲁肽的AUC降低了34%，Cmax降低了32%。这表明如果同时给药，胃中存在多个片剂会影响司美格鲁肽的吸收。
司美格鲁肽片给药后，患者应等待30分钟再服用其他口服药物(见[用法用量])。
配伍禁忌
不适用。
【药物过量】 临床研究中司美格鲁肽过量的影响可能为胃肠道反应。如果出现药物过量，应根据患者的临床症状和体征采取适当的支持治疗。考虑到司美格鲁肽的半衰期较长(约1周)，可能需要对这些症状进行长期观察和治疗(见[药代动力学])。尚无针对司美格鲁肽过量的特异性解救药。
【临床试验】
临床有效性与安全性
本品(诺和忻)的有效性和安全性已在8项全球随机对照Ⅲa期试验中进行了评价。在7项试验中，主要目的是评估血糖控制效果；在一项试验中，主要目的是评估心血管结局。
这些试验纳入了8,842例随机化2型糖尿病患者(5,169例接受司美格鲁肽片治疗)，包括1,165例中度肾损害患者。患者的平均年龄为61岁(范围18-92岁)，40%的患者≥65岁，8%的患者≥75岁。比较了司美格鲁肽片与安慰剂或活性对照药物(西格列汀、恩格列净和利拉鲁肽)的有效性。
另外两项纳入中国2型糖尿病患者的试验比较了本品3mg、7mg和14mg每日一次与安慰剂每日一次(521例)，及西格列汀100mg每日一次(1,441例)相比的有效性和安全性。
司美格鲁肽片的有效性不受基线年龄、性别、人种、种族、体重、BMI、糖尿病病程、上消化道疾病和肾功能水平的影响。
单药治疗
1)以安慰剂为对照研究(PIONEER 1)
在一项为期26周的双盲试验中，703例饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者随机接受司美格鲁肽片3mg、司美格鲁肽片7mg、司美格鲁肽片14mg或安慰剂每日一次治疗。
表2 一项比较司美格鲁肽片与安慰剂的26周单药治疗试验结果(PIONEER 1)
1 不考虑治疗终止或开始补救药物治疗(使用多重插补的模式混合模型)。
*优效性p＜0.001(未校正双侧水平)，多重性控制。
§p＜0.05，未进行多重性控制；对于“达到HbA1c＜7.0%的患者”，p值对应比值比。
2)以安慰剂为对照研究(PIONEER 11)
在一项为期26周的双盲试验中，521例经饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者(包括390例中国患者)在经过4周导入期后随机接受司美格鲁肽片3mg、司美格鲁肽片7mg、司美格鲁肽片14mg或安慰剂每日一次治疗。
表3 一项比较司美格鲁肽片与安慰剂的26周单药治疗试验结果(PIONEER 11)
1假设所有患者均持续接受治疗且没有开始使用补救药物(重复测量混合模型)。
*优效性p＜0.05(未校正双侧水平)，多重性控制。
§p＜0.05，未进行多重性控制； 对于HbA1c＜7.0%的患者，p值对应比值比。
本品与二甲双胍联合治疗
1)与恩格列净比较，均与二甲双胍联合使用(PIONEER 2)
在一项为期52周的开放性试验中，822例2型糖尿病患者随机接受司美格鲁肽片14mg每日一次或恩格列净25mg每日一次治疗(均与二甲双胍联合)。
表4 比较司美格鲁肽片与恩格列净的52周试验结果(PIONEER 2)
1不考虑治疗终止或开始补救药物治疗(使用多重插补的模式混合模型)。
*优效性p＜0.001(未校正双侧水平)，多重性控制。
§p＜0.05，未进行多重性控制；对于“达到HbA1c＜7.0%的患者”，p值对应比值比。
2)与西格列汀比较，均与二甲双胍联合使用(PIONEER 12)
在一项为期26周的双盲双模拟试验中，1,441例2型糖尿病患者(包括1,084例中国患者)随机接受司美格鲁肽片3mg、司美格鲁肽片7mg、司美格鲁肽片14mg或西格列汀100mg每日一次，均与二甲双胍联合使用。
表5 比较司美格鲁肽片与西格列汀的26周试验结果(PIONEER 12)
1假设所有患者均持续接受治疗且没有开始使用补救药物(重复测量的混合模型)。
*优效性p＜0.05(未校正双侧水平)，多重性控制。
§p＜0.05，未进行多重性控制；对于HbA1c＜7.0%的患者，p值对应比值比。
本品与二甲双胍和/或磺脲类药物联合治疗
以西格列汀为对照研究(PIONEER 3)
在一项78周、双盲、双模拟试验中，1,864例2型糖尿病患者随机接受司美格鲁肽片3mg、司美格鲁肽片7mg、司美格鲁肽片14mg或西格列汀100mg每日一次治疗(均与二甲双胍单药或二甲双胍和磺脲类药物联合治疗)。HbA1c和体重在整个78周试验期间持续下降。
表6 比较司美格鲁肽片与西格列汀的78周试验结果(PIONEER 3)
1不考虑治疗终止或开始补救药物治疗(使用多重插补的模式混合模型)。
*优效性p＜0.001(未校正双侧水平)，多重性控制。
§p＜0.05，未进行多重性控制；对于“达到HbA1c＜7.0%的患者”，p值对应比值比。
心血管评估
在一项双盲试验(PIONEER 6)中，3,183例心血管高危的2型糖尿病患者在标准治疗的基础上随机接受司美格鲁肽片14mg每日一次或安慰剂治疗。中位观察时间为16个月。主要终点为从随机化到首次发生主要心血管不良事件(MACE)的时间：心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。
有资格进入试验的患者为：50岁或以上且确诊为心血管疾病和/或慢性肾病的患者，或60岁或以上且仅有心血管危险因素的患者。共1,797例患者(56.5%)患有确诊的心血管疾病且无慢性肾病，354例(11.1%)仅患有慢性肾病，544例(17.1%)同时患有心血管疾病和肾病。488例患者(15.3%)仅有心血管危险因素。基线时的平均年龄为66岁，68%的患者为男性。糖尿病的平均持续时间为14.9年，平均BMI为32.3kg/m2。病史包括卒中(11.7%)和心肌梗死(36.1%)。
首次MACE总数为137起：司美格鲁肽片组61起(3.8%)，安慰剂组76起(4.8%)。至首次MACE时间的分析结果显示HR为0.79[0.57;1.11]95%CI。
主要结局(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点)的累积发生率图，以非心血管死亡作为竞争风险。
缩略语：CI：置信区间，HR：风险比。
图1 PIONEER 6中首次发生MACE的累积发生率
PIONEER 6试验中主要复合终点及其组分的治疗效应见图2。
图2 主要复合终点及其组分和全因死亡的治疗效应(PIONEER 6)
体重
治疗结束时，司美格鲁肽片组27%-45%的患者体重减轻≥5%，6%-16%的患者体重减轻≥10%，而活性对照药物组分别为12%-39%和2%-8%。
血压
司美格鲁肽片治疗使收缩压降低了2-7mmHg。
特殊人群
肾功能损害患者用药
以安慰剂为对照研究(均联合基础胰岛素单药、二甲双胍及基础胰岛素，或二甲双胍和/或磺脲类药物)，中度肾损害患者(PIONEER 5)
在一项为期26周的双盲试验中，324例2型糖尿病伴中度肾损害(eGFR 30-59ml/分钟/1.73m2)患者随机接受司美格鲁肽片14mg或安慰剂每日一次治疗。在患者试验前稳定的抗糖尿病治疗方案中增加试验药物。
表7 在2型糖尿病伴中度肾损害患者中比较司美格鲁肽片与安慰剂的26周试验结果(PIONEER 5)
1不考虑治疗终止或开始补救药物治疗(使用多重插补的模式混合模型)。
*优效性p＜0.001(未校正双侧水平)，多重性控制。
§p＜0.05，未进行多重性控制；对于“达到HbA1c＜7.0%的患者”，p值对应比值比。
本品(诺和忻)的有效性和安全性已在8项全球随机对照Ⅲa期试验中进行了评价。在7项试验中，主要目的是评估血糖控制效果；在一项试验中，主要目的是评估心血管结局。
这些试验纳入了8,842例随机化2型糖尿病患者(5,169例接受司美格鲁肽片治疗)，包括1,165例中度肾损害患者。患者的平均年龄为61岁(范围18-92岁)，40%的患者≥65岁，8%的患者≥75岁。比较了司美格鲁肽片与安慰剂或活性对照药物(西格列汀、恩格列净和利拉鲁肽)的有效性。
另外两项纳入中国2型糖尿病患者的试验比较了本品3mg、7mg和14mg每日一次与安慰剂每日一次(521例)，及西格列汀100mg每日一次(1,441例)相比的有效性和安全性。
司美格鲁肽片的有效性不受基线年龄、性别、人种、种族、体重、BMI、糖尿病病程、上消化道疾病和肾功能水平的影响。
单药治疗
1)以安慰剂为对照研究(PIONEER 1)
在一项为期26周的双盲试验中，703例饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者随机接受司美格鲁肽片3mg、司美格鲁肽片7mg、司美格鲁肽片14mg或安慰剂每日一次治疗。
表2 一项比较司美格鲁肽片与安慰剂的26周单药治疗试验结果(PIONEER 1)
| 司美格鲁肽片7mg | 司美格鲁肽片14mg | 安慰剂 | |
| 全分析集(N) | 175 | 175 | 178 |
| HbA1c(%) | |||
| 基线 | 8.0 | 8.0 | 7.9 |
| 较基线的变化1 | -1.2 | -1.4 | -0.3 |
| 与安慰剂的差异1[95%CI] | -0.9[-1.1;-0.6]* | -1.1[-1.3;-0.9]* | - |
| 达到HbA1c＜7.0%的患者(%) | 69§ | 77§ | 31 |
| FPG(mmol/L) | |||
| 基线 | 9.0 | 8.8 | 8.9 |
| 较基线的变化1 | -1.5 | -1.8 | -0.2 |
| 与安慰剂的差异1[95%CI] | -1.4[-1.9;-0.8]§ | -1.6[-2.1;-1.2]§ | - |
| 体重(kg) | |||
| 基线 | 89.0 | 88.1 | 88.6 |
| 较基线的变化1 | -2.3 | -3.7 | -1.4 |
| 与安慰剂的差异1[95%CI] | -0.9[-1.9；0.1] | -2.3[-3.1;-1.5]* | - |
*优效性p＜0.001(未校正双侧水平)，多重性控制。
§p＜0.05，未进行多重性控制；对于“达到HbA1c＜7.0%的患者”，p值对应比值比。
2)以安慰剂为对照研究(PIONEER 11)
在一项为期26周的双盲试验中，521例经饮食和运动控制不佳的2型糖尿病患者(包括390例中国患者)在经过4周导入期后随机接受司美格鲁肽片3mg、司美格鲁肽片7mg、司美格鲁肽片14mg或安慰剂每日一次治疗。
表3 一项比较司美格鲁肽片与安慰剂的26周单药治疗试验结果(PIONEER 11)
| 司美格鲁肽片7mg | 司美格鲁肽片14mg | 安慰剂 | |
| 全分析集(N) | 130 | 130 | 131 |
| HbA1c(%) | |||
| 基线 | 7.9 | 8.0 | 8.0 |
| 较基线的变化1 | -1.5 | -1.6 | 0.0 |
| 与安慰剂的差异1[95%CI] | -1.4[-1.6;-1.2]* | -1.5[-1.8;-1.3]* | - |
| 达到HbA1c＜7.0%的患者(%) | 85§ | 79§ | 25 |
| FPG(mmol/L) | |||
| 基线 | 8.7 | 8.5 | 9.0 |
| 较基线的变化1 | -1.7 | -1.9 | 0.3 |
| 与安慰剂的差异1[95%CI] | -2.1[-2.4;-1.7]§ | -2.2[-2.6;-1.8]§ | - |
| 体重(kg) | |||
| 基线 | 80.8 | 79.7 | 81.1 |
| 较基线的变化1 | -2.2 | -3.0 | -1.0 |
| 与安慰剂的差异1[95%CI] | -1.2[-2.0;-0.4]* | -2.0[-2.8;-1.2]* | - |
*优效性p＜0.05(未校正双侧水平)，多重性控制。
§p＜0.05，未进行多重性控制； 对于HbA1c＜7.0%的患者，p值对应比值比。
本品与二甲双胍联合治疗
1)与恩格列净比较，均与二甲双胍联合使用(PIONEER 2)
在一项为期52周的开放性试验中，822例2型糖尿病患者随机接受司美格鲁肽片14mg每日一次或恩格列净25mg每日一次治疗(均与二甲双胍联合)。
表4 比较司美格鲁肽片与恩格列净的52周试验结果(PIONEER 2)
| ` | 司美格鲁肽片14mg | 恩格列净25mg |
| 全分析集(N) | 411 | 410 |
| 第26周 | ||
| HbA1c(%) | ||
| 基线 | 8.1 | 8.1 |
| 较基线的变化1 | -1.3 | -0.9 |
| 与恩格列净的差异1[95%CI] | -0.4[-0.6;-0.3]* | - |
| 达到HbA1c＜7.0%的患者(%) | 67§ | 40 |
| FPG(mmol/L) | ||
| 基线 | 9.5 | 9.7 |
| 较基线的变化1 | -2.0 | -2.0 |
| 与恩格列净的差异1[95%CI] | 0.0[-0.2;0.3] | - |
| 体重(kg) | ||
| 基线 | 91.9 | 91.3 |
| 较基线的变化1 | -3.8 | -3.7 |
| 与恩格列净的差异1[95%CI] | -0.1[-0.7;0.5] | - |
| 第52周 | ||
| HbA1c(%) | ||
| 较基线的变化1 | -1.3 | -0.9 |
| 与恩格列净的差异1[95%CI] | -0.4[-0.5;-0.3]§ | - |
| 达到HbA1c＜7.0%的患者(%) | 66§ | 43 |
| 体重(kg) | ||
| 较基线的变化1 | -3.8 | -3.6 |
| 与恩格列净的差异1[95%CI] | -0.2[-0.9;0.5] | - |
*优效性p＜0.001(未校正双侧水平)，多重性控制。
§p＜0.05，未进行多重性控制；对于“达到HbA1c＜7.0%的患者”，p值对应比值比。
2)与西格列汀比较，均与二甲双胍联合使用(PIONEER 12)
在一项为期26周的双盲双模拟试验中，1,441例2型糖尿病患者(包括1,084例中国患者)随机接受司美格鲁肽片3mg、司美格鲁肽片7mg、司美格鲁肽片14mg或西格列汀100mg每日一次，均与二甲双胍联合使用。
表5 比较司美格鲁肽片与西格列汀的26周试验结果(PIONEER 12)
| 司美格鲁肽片7mg | 司美格鲁肽片14mg | 西格列汀100mg | |
| 全分析集(N) | 360 | 361 | 359 |
| HbA1c(%) | |||
| 基线 | 8.1 | 8.1 | 8.2 |
| 较基线的变化1 | -1.3 | -1.6 | -0.6 |
| 与西格列汀的差异1[95%CI] | -0.7[-0.8;-0.6]* | -1.0[-1.1;-0.8]* | - |
| 达到HbA1c＜7.0%的患者(%) | 68§ | 76§ | 37 |
| FPG(mmol/L) | |||
| 基线 | 9.0 | 9.0 | 9.1 |
| 较基线的变化1 | -1.7 | -2.1 | -0.5 |
| 与西格列汀的差异1[95%CI] | -1.3[-1.6;-1.0]§ | -1.6[-1.9;-1.3]§ | - |
| 体重(kg) | |||
| 基线 | 80.1 | 79.0 | 78.3 |
| 较基线的变化1 | -2.8 | -3.8 | -0.5 |
| 与西格列汀的差异1[95%CI] | -2.3[-2.8;-1.8]* | -3.3[-3.8;-2.8]* | - |
*优效性p＜0.05(未校正双侧水平)，多重性控制。
§p＜0.05，未进行多重性控制；对于HbA1c＜7.0%的患者，p值对应比值比。
本品与二甲双胍和/或磺脲类药物联合治疗
以西格列汀为对照研究(PIONEER 3)
在一项78周、双盲、双模拟试验中，1,864例2型糖尿病患者随机接受司美格鲁肽片3mg、司美格鲁肽片7mg、司美格鲁肽片14mg或西格列汀100mg每日一次治疗(均与二甲双胍单药或二甲双胍和磺脲类药物联合治疗)。HbA1c和体重在整个78周试验期间持续下降。
表6 比较司美格鲁肽片与西格列汀的78周试验结果(PIONEER 3)
| 司美格鲁肽片7mg | 司美格鲁肽片14mg | 西格列汀100mg | |
| 全分析集(N) | 465 | 465 | 467 |
| 第26周 | |||
| HbA1c(%) | |||
| 基线 | 8.4 | 8.3 | 8.3 |
| 较基线的变化1 | -1.0 | -1.3 | -0.8 |
| 与西格列汀的差异1[95%CI] | -0.3[-0.4;-0.1]* | -0.5[-0.6;-0.4]* | - |
| 达到HbA1c＜7.0%的患者(%) | 44§ | 56§ | 32 |
| FPG(mmol/L) | |||
| 基线 | 9.4 | 9.3 | 9.5 |
| 较基线的变化1 | -1.2 | -1.7 | -0.9 |
| 与西格列汀的差异1[95%CI] | -0.3[-0.6;0.0]§ | -0.8[-1.1;-0.5]§ | - |
| 体重(kg) | |||
| 基线 | 91.3 | 91.2 | 90.9 |
| 较基线的变化1 | -2.2 | -3.1 | -0.6 |
| 与西格列汀的差异1[95%CI] | -1.6[-2.0;-1.1]* | -2.5[-3.0;-2.0]* | - |
| 第78周 | |||
| HbA1c(%) | |||
| 较基线的变化1 | -0.8 | -1.1 | -0.7 |
| 与西格列汀的差异1[95%CI] | -0.1[-0.3；0.0] | -0.4[-0.6;-0.3]§ | - |
| 达到HbA1c＜7.0%的患者(%) | 39§ | 45§ | 29 |
| 体重(kg) | |||
| 较基线的变化1 | -2.7 | -3.2 | -1.0 |
| 与西格列汀的差异1[95%CI] | -1.7[-2.3;-1.0]§ | -2.1[-2.8;-1.5]§ | - |
*优效性p＜0.001(未校正双侧水平)，多重性控制。
§p＜0.05，未进行多重性控制；对于“达到HbA1c＜7.0%的患者”，p值对应比值比。
心血管评估
在一项双盲试验(PIONEER 6)中，3,183例心血管高危的2型糖尿病患者在标准治疗的基础上随机接受司美格鲁肽片14mg每日一次或安慰剂治疗。中位观察时间为16个月。主要终点为从随机化到首次发生主要心血管不良事件(MACE)的时间：心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。
有资格进入试验的患者为：50岁或以上且确诊为心血管疾病和/或慢性肾病的患者，或60岁或以上且仅有心血管危险因素的患者。共1,797例患者(56.5%)患有确诊的心血管疾病且无慢性肾病，354例(11.1%)仅患有慢性肾病，544例(17.1%)同时患有心血管疾病和肾病。488例患者(15.3%)仅有心血管危险因素。基线时的平均年龄为66岁，68%的患者为男性。糖尿病的平均持续时间为14.9年，平均BMI为32.3kg/m2。病史包括卒中(11.7%)和心肌梗死(36.1%)。
首次MACE总数为137起：司美格鲁肽片组61起(3.8%)，安慰剂组76起(4.8%)。至首次MACE时间的分析结果显示HR为0.79[0.57;1.11]95%CI。
主要结局(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点)的累积发生率图，以非心血管死亡作为竞争风险。
缩略语：CI：置信区间，HR：风险比。
图1 PIONEER 6中首次发生MACE的累积发生率
PIONEER 6试验中主要复合终点及其组分的治疗效应见图2。
图2 主要复合终点及其组分和全因死亡的治疗效应(PIONEER 6)
体重
治疗结束时，司美格鲁肽片组27%-45%的患者体重减轻≥5%，6%-16%的患者体重减轻≥10%，而活性对照药物组分别为12%-39%和2%-8%。
血压
司美格鲁肽片治疗使收缩压降低了2-7mmHg。
特殊人群
肾功能损害患者用药
以安慰剂为对照研究(均联合基础胰岛素单药、二甲双胍及基础胰岛素，或二甲双胍和/或磺脲类药物)，中度肾损害患者(PIONEER 5)
在一项为期26周的双盲试验中，324例2型糖尿病伴中度肾损害(eGFR 30-59ml/分钟/1.73m2)患者随机接受司美格鲁肽片14mg或安慰剂每日一次治疗。在患者试验前稳定的抗糖尿病治疗方案中增加试验药物。
表7 在2型糖尿病伴中度肾损害患者中比较司美格鲁肽片与安慰剂的26周试验结果(PIONEER 5)
| 司美格鲁肽片14mg | 安慰剂 | |
| 全分析集(N) | 163 | 161 |
| HbA1c(%) | ||
| 基线 | 8.0 | 7.9 |
| 较基线的变化1 | -1.0 | -0.2 |
| 与安慰剂的差异1[95%CI] | -0.8[-1.0;-0.6]* | - |
| 达到HbA1c＜7.0%的患者(%) | 58§ | 23 |
| FPG(mmol/L) | ||
| 基线 | 9.1 | 9.1 |
| 较基线的变化1 | -1.5 | -0.4 |
| 与安慰剂的差异1[95%CI] | -1.2[-1.7;-0.6]§ | - |
| 体重(kg) | ||
| 基线 | 91.3 | 90.4 |
| 较基线的变化1 | -3.4 | -0.9 |
| 与安慰剂的差异1[95%CI] | -2.5[-3.2;-1.8]* | - |
*优效性p＜0.001(未校正双侧水平)，多重性控制。
§p＜0.05，未进行多重性控制；对于“达到HbA1c＜7.0%的患者”，p值对应比值比。
【药理毒理】 药理作用
司美格鲁肽是一种GLP-1类似物，与人GLP-1有94%的序列同源性。司美格鲁肽作为GLP-1受体激动剂，可选择性地结合并激活GLP-1受体，GLP-1受体是天然GLP-1的靶点。GLP-1是一种通过GLP-1受体介导而对葡萄糖代谢产生多种作用的生理激素。司美格鲁肽通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌的机制来降低血糖，两者均为葡萄糖依赖性。因此当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激而胰高血糖素分泌受到抑制。司美格鲁肽降低血糖的机制还涉及轻微延迟餐后早期胃排空。
司美格鲁肽半衰期延长的主要机制是与白蛋白结合，使其肾清除率降低和保护其不被代谢降解；此外，司美格鲁肽能抵抗DPP-4酶的降解而保持稳定。
沙波立沙钠为司美格鲁肽片剂中的辅料，是一种促吸收剂。
毒理研究
遗传毒性
司美格鲁肽Ames试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠生育力和胚胎-胎仔发育组合试验中，大鼠皮下注射给予司美格鲁肽0.01mg/kg/天、0.03mg/kg/天、0.09mg/kg/天[以AUC计，相当于人最大推荐剂量(MRHD)14mg/天的0.2、0.7、2.1倍]，雄性大鼠从交配前4周至交配期间给药，雌性大鼠从交配前2周至妊娠第17天给药。各剂量下未见对雄性大鼠生育力的影响。雌性母体大鼠在所有剂量下均可见药理作用介导的体重增重和摄食量减少，所有剂量下均可见动情周期延长，≥0.03mg/kg/天剂量下可见黄体数小幅减少，这些影响可能是继发于司美格鲁肽对摄食量和体重的药理作用的适应性反应；在子代中，在人体暴露量下可见胎仔生长减缓、内脏(心血管)和骨骼(颅骨、椎骨、肋骨)异常。机制评价表明，胚胎毒性涉及GLP-1受体介导的大鼠卵黄囊内胚胎营养供应受损。由于卵黄囊的解剖和功能的种属差异，以及由于GLP-1受体在非人灵长类动物的卵黄囊中缺乏表达，因此认为该机制不太可能与人类相关。但是，不能排除司美格鲁肽对胎儿的直接影响。兔胚胎-胎仔发育试验中，兔于妊娠第6天至第19天皮下注射给予司美格鲁肽0.0010mg/kg/天、0.0025mg/kg/天、0.0075mg/kg/天(相当于MRHD的0.06、0.6、4.4倍)。在所有剂量下均可见药理作用介导的母体体重增重和摄食量减少；≥0.0025mg/kg/天剂量下可见早期妊娠丢失及胎仔内脏(肾脏、肝脏)和骨骼(胸骨)轻微异常的发生率增加。
食蟹猴胚胎-胎仔发育试验中，于妊娠第16天至第50天每周两次皮下注射给予司美格鲁肽0.015mg/kg、0.075mg/kg、0.15mg/kg(相当于MRHD的1.9、9.9、29倍)。≥0.075mg/kg剂量下可见药理作用介导的母体初始体重明显降低、体重增重和摄食量减少，与胎仔的散发性异常(椎骨、胸骨、肋骨)的发生相一致。
食蟹猴围产期发育试验中，于妊娠第16天至第140天每周两次皮下注射给予司美格鲁肽0.015mg/kg、0.075mg/kg、0.15mg/kg(相当于MRHD的1.3、6.4、14倍)。
≥0.075mg/kg剂量下可见药理作用介导的母体初始体重明显降低、体重增重和摄食量减少，与早期妊娠丢失的升高相一致，并导致子代略微偏小。
在幼年大鼠中，司美格鲁肽可导致雄性和雌性动物的性成熟延迟。这些延迟对两种性别动物的生育力和生殖能力或雌性动物维持妊娠的能力均无影响。
大鼠围产期发育试验中，于妊娠第7天至哺乳第20天每天一次经口给予沙波立沙钠1000mg/kg(未检测暴露水平)，可见妊娠时间延长、死胎数量增加和子代存活率降低。沙波立沙钠可通过胎盘到达大鼠胎仔组织。
哺乳大鼠乳汁中检测出的司美格鲁肽浓度比母体血浆低3-12倍。大鼠于哺乳期第10天单次给予沙波立沙钠，乳汁中可检测出沙波立沙钠和/或其代谢产物，乳汁中沙波立沙钠和/或其代谢产物的平均浓度比母体血浆高约2-12倍。
致癌性
CD-1小鼠2年致癌性试验中，雄性小鼠皮下注射给予司美格鲁肽0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天[以AUC计，相当于人最大推荐剂量(MRHD)14mg/天的9、33、113倍]，雌性小鼠皮下注射给予司美格鲁肽0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天(相当于MRHD的3、9、33倍)。所有剂量组雄性和雌性动物均可见甲状腺C细胞腺瘤有统计学意义上的增加和C细胞癌数量上的增加。
SD大鼠2年致癌性试验中，皮下注射给予司美格鲁肽0.0025mg/kg/天、0.01mg/kg/天、0.025mg/kg/天、0.1mg/kg/天(0.0025mg/kg/天的暴露量低于定量下限；其余剂量的暴露量分别相当于MRHD的0.8、1.8、11倍)，所有剂量组雄性和雌性动物均可见甲状腺C细胞腺瘤有统计学意义上的增加，≥0.01mg/kg/天组雄性可见甲状腺C细胞癌有统计学意义上的增加。大鼠甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性尚不清楚，也无法通过临床研究或非临床研究来确定其相关性。
其他毒性
沙波立沙钠大鼠机制研究中可见血浆、脑脊液中乳酸水平升高和葡萄糖水平下降。在接近临床暴露量时，少数动物观察到乳酸水平有小幅但具有统计学意义的升高(达2倍)。在更高暴露量下可见中度-重度不良临床体征(包括嗜睡、呼吸异常、共济失调和活动减少、身体张力和反射减弱)以及血浆和脑脊液葡萄糖水平明显降低。上述结果与细胞呼吸抑制相一致，且沙波立沙钠浓度≥临床Cmax的100倍时可导致动物死亡。
司美格鲁肽是一种GLP-1类似物，与人GLP-1有94%的序列同源性。司美格鲁肽作为GLP-1受体激动剂，可选择性地结合并激活GLP-1受体，GLP-1受体是天然GLP-1的靶点。GLP-1是一种通过GLP-1受体介导而对葡萄糖代谢产生多种作用的生理激素。司美格鲁肽通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌的机制来降低血糖，两者均为葡萄糖依赖性。因此当血糖升高时，胰岛素分泌受到刺激而胰高血糖素分泌受到抑制。司美格鲁肽降低血糖的机制还涉及轻微延迟餐后早期胃排空。
司美格鲁肽半衰期延长的主要机制是与白蛋白结合，使其肾清除率降低和保护其不被代谢降解；此外，司美格鲁肽能抵抗DPP-4酶的降解而保持稳定。
沙波立沙钠为司美格鲁肽片剂中的辅料，是一种促吸收剂。
毒理研究
遗传毒性
司美格鲁肽Ames试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
大鼠生育力和胚胎-胎仔发育组合试验中，大鼠皮下注射给予司美格鲁肽0.01mg/kg/天、0.03mg/kg/天、0.09mg/kg/天[以AUC计，相当于人最大推荐剂量(MRHD)14mg/天的0.2、0.7、2.1倍]，雄性大鼠从交配前4周至交配期间给药，雌性大鼠从交配前2周至妊娠第17天给药。各剂量下未见对雄性大鼠生育力的影响。雌性母体大鼠在所有剂量下均可见药理作用介导的体重增重和摄食量减少，所有剂量下均可见动情周期延长，≥0.03mg/kg/天剂量下可见黄体数小幅减少，这些影响可能是继发于司美格鲁肽对摄食量和体重的药理作用的适应性反应；在子代中，在人体暴露量下可见胎仔生长减缓、内脏(心血管)和骨骼(颅骨、椎骨、肋骨)异常。机制评价表明，胚胎毒性涉及GLP-1受体介导的大鼠卵黄囊内胚胎营养供应受损。由于卵黄囊的解剖和功能的种属差异，以及由于GLP-1受体在非人灵长类动物的卵黄囊中缺乏表达，因此认为该机制不太可能与人类相关。但是，不能排除司美格鲁肽对胎儿的直接影响。兔胚胎-胎仔发育试验中，兔于妊娠第6天至第19天皮下注射给予司美格鲁肽0.0010mg/kg/天、0.0025mg/kg/天、0.0075mg/kg/天(相当于MRHD的0.06、0.6、4.4倍)。在所有剂量下均可见药理作用介导的母体体重增重和摄食量减少；≥0.0025mg/kg/天剂量下可见早期妊娠丢失及胎仔内脏(肾脏、肝脏)和骨骼(胸骨)轻微异常的发生率增加。
食蟹猴胚胎-胎仔发育试验中，于妊娠第16天至第50天每周两次皮下注射给予司美格鲁肽0.015mg/kg、0.075mg/kg、0.15mg/kg(相当于MRHD的1.9、9.9、29倍)。≥0.075mg/kg剂量下可见药理作用介导的母体初始体重明显降低、体重增重和摄食量减少，与胎仔的散发性异常(椎骨、胸骨、肋骨)的发生相一致。
食蟹猴围产期发育试验中，于妊娠第16天至第140天每周两次皮下注射给予司美格鲁肽0.015mg/kg、0.075mg/kg、0.15mg/kg(相当于MRHD的1.3、6.4、14倍)。
≥0.075mg/kg剂量下可见药理作用介导的母体初始体重明显降低、体重增重和摄食量减少，与早期妊娠丢失的升高相一致，并导致子代略微偏小。
在幼年大鼠中，司美格鲁肽可导致雄性和雌性动物的性成熟延迟。这些延迟对两种性别动物的生育力和生殖能力或雌性动物维持妊娠的能力均无影响。
大鼠围产期发育试验中，于妊娠第7天至哺乳第20天每天一次经口给予沙波立沙钠1000mg/kg(未检测暴露水平)，可见妊娠时间延长、死胎数量增加和子代存活率降低。沙波立沙钠可通过胎盘到达大鼠胎仔组织。
哺乳大鼠乳汁中检测出的司美格鲁肽浓度比母体血浆低3-12倍。大鼠于哺乳期第10天单次给予沙波立沙钠，乳汁中可检测出沙波立沙钠和/或其代谢产物，乳汁中沙波立沙钠和/或其代谢产物的平均浓度比母体血浆高约2-12倍。
致癌性
CD-1小鼠2年致癌性试验中，雄性小鼠皮下注射给予司美格鲁肽0.3mg/kg/天、1mg/kg/天、3mg/kg/天[以AUC计，相当于人最大推荐剂量(MRHD)14mg/天的9、33、113倍]，雌性小鼠皮下注射给予司美格鲁肽0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、1mg/kg/天(相当于MRHD的3、9、33倍)。所有剂量组雄性和雌性动物均可见甲状腺C细胞腺瘤有统计学意义上的增加和C细胞癌数量上的增加。
SD大鼠2年致癌性试验中，皮下注射给予司美格鲁肽0.0025mg/kg/天、0.01mg/kg/天、0.025mg/kg/天、0.1mg/kg/天(0.0025mg/kg/天的暴露量低于定量下限；其余剂量的暴露量分别相当于MRHD的0.8、1.8、11倍)，所有剂量组雄性和雌性动物均可见甲状腺C细胞腺瘤有统计学意义上的增加，≥0.01mg/kg/天组雄性可见甲状腺C细胞癌有统计学意义上的增加。大鼠甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性尚不清楚，也无法通过临床研究或非临床研究来确定其相关性。
其他毒性
沙波立沙钠大鼠机制研究中可见血浆、脑脊液中乳酸水平升高和葡萄糖水平下降。在接近临床暴露量时，少数动物观察到乳酸水平有小幅但具有统计学意义的升高(达2倍)。在更高暴露量下可见中度-重度不良临床体征(包括嗜睡、呼吸异常、共济失调和活动减少、身体张力和反射减弱)以及血浆和脑脊液葡萄糖水平明显降低。上述结果与细胞呼吸抑制相一致，且沙波立沙钠浓度≥临床Cmax的100倍时可导致动物死亡。
【贮藏】 贮藏于原始泡罩包装中，以避光和防潮。30℃以下储存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 3mg：24个月
7mg：30个月
14mg：30个月
7mg：30个月
14mg：30个月
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
