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达格列净片
核准日期： 2023-12-13
修改日期： 2024-01-10
通用名称: 达格列净片
英文名称: Dapagliflozin Tablets
【成分】 本品活性成份为达格列净。
化学名称：(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇
化学结构式：
分子式：C21H25ClO6
分子量：408.87
辅料：无水乳糖，微晶纤维素，交联聚维酮，二氧化硅，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂(胃溶型)。
化学名称：(1S)-1,5-酐-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇
化学结构式：
分子式：C21H25ClO6
分子量：408.87
辅料：无水乳糖，微晶纤维素，交联聚维酮，二氧化硅，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂(胃溶型)。
【性状】 本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。
【适应症】 1、用于2型糖尿病成人患者：
单药治疗
可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
联合治疗
当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
当单独使用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳时，可与胰岛素联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
2、重要的使用限制
本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
单药治疗
可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
联合治疗
当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
当单独使用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳时，可与胰岛素联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
2、重要的使用限制
本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
开始本品治疗前
在开始本品治疗前应评估肾功能，之后在有临床指征时进行评估(参见注意事项)。
开始本品治疗前评估血容量状态，必要时纠正血容量不足(参见注意事项和老年用药)。
推荐剂量
根据估算肾小球滤过率(eGFR)的推荐剂量见表1。
表1：推荐剂量
*不建议将本品用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的2型糖尿病成年患者以改善血糖控制。
基于本品的作用机制，在该条件下本品的降糖作用可能会降低。
hHF：因心力衰竭住院，CV：心血管，ESKD：终末期肾病。
肝功能受损患者
对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是，尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效，因此应单独评估该人群使用本品的获益风险(参见药代动力学)。
在开始本品治疗前应评估肾功能，之后在有临床指征时进行评估(参见注意事项)。
开始本品治疗前评估血容量状态，必要时纠正血容量不足(参见注意事项和老年用药)。
推荐剂量
根据估算肾小球滤过率(eGFR)的推荐剂量见表1。
表1：推荐剂量
| eGFR (ml/min/1.73m2) | 推荐剂量 |
| eGFR 45或更高 | 用于改善血糖控制，推荐起始剂量为5mg，每日一次，口服。对于需要额外增加血糖控制*的患者，剂量可增加至10mg，口服，每日一次*。 对于其他适应症，推荐起始剂量为10mg，口服，每日一次。 |
| eGFR 25至低于45 | 10mg，口服，每日一次*。 |
| eGFR低于25 | 不推荐起始治疗，但患者如果正在使用本品治疗，可继续口服10mg，每日一次，以降低eGFR下降、ESKD、CV死亡和hHF风险。 |
基于本品的作用机制，在该条件下本品的降糖作用可能会降低。
hHF：因心力衰竭住院，CV：心血管，ESKD：终末期肾病。
肝功能受损患者
对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是，尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效，因此应单独评估该人群使用本品的获益风险(参见药代动力学)。
【不良反应】
重要不良反应描述见如下及说明书相应部分(参见注意事项)：
·糖尿病患者的酮症酸中毒
·血容量不足
·尿脓毒症和肾盂肾炎
·与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖
·会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)
·生殖器真菌感染
临床试验
因临床试验实施的条件大不相同，一种药物临床试验中观测到的不良反应发生率无法与另一种药物临床试验中观测到的发生率直接比较，并且无法反映临床实践中观测到的发生率。
已在2型糖尿病患者和心力衰竭患者的临床试验中对达格列净进行评估。本品的总体安全性特征在所研究的适应症中保持一致。仅在糖尿病患者中观察到重度低血糖症和糖尿病酮症酸中毒(DKA)。
2型糖尿病患者的临床试验
汇总12项安慰剂对照研究中达格列净5mg和10mg用于血糖控制的数据(汇总组Ⅰ)
表2数据来自12项在2型糖尿病患者中进行的为期12至24周的血糖控制安慰剂对照研究。包括4项达格列净单药治疗研究以及另外8项研究中达格列净联合基础抗糖尿病治疗或与二甲双胍联合治疗。
这些数据反映了2338例平均服用达格列净时间达21周的患者的暴露量。患者接受安慰剂(N=1393)、达格列净5mg(N=1145)或达格列净10mg(N=1193)，每日一次。该人群平均年龄55岁，其中2%在75岁以上。该人群50%为男性；81%为白人，14%为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。基线时，该人群糖尿病病史平均达6年，平均糖化血红蛋白(HbA1c)为8.3%，其中21%已发现糖尿病微血管并发症。基线时92%的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，8%的患者中度肾功能不全(平均eGFR为86mL/min/1.73m2)。
达格列净常见不良反应见表2。这些不良反应在基线时未发现，达格列净组比安慰剂组更常见，达格列净5mg或达格列净10mg治疗患者中2%以上出现这些不良反应。
表2：血糖控制安慰剂对照研究中≥2%达格列净治疗患者报告的不良反应
* 女性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：外阴阴道真菌感染、阴道感染、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外阴炎、泌尿生殖道感染、外阴脓肿和细菌性阴道炎。(各组女性患者数：安慰剂组=677、达格列净5mg组=581、达格列净10mg组=598)。
+ 尿路感染包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、肾盂肾炎、膀胱三角区炎、尿道炎、肾感染、前列腺炎。
++ 排尿增加包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿频、多尿和尿量增加。
§男性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：龟头炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龟头炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、阴茎感染、龟头包皮炎、感染性龟头包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各组男性患者数：安慰剂组=716、达格列净5mg组=564、达格列净10mg组=595)。
汇总关于达格列净10mg用于血糖控制的13项安慰剂对照研究(汇总组Ⅱ)
在2型糖尿病患者的一项大型血糖控制安慰剂对照研究汇总分析中评价达格列净10mg。该汇总分析共纳入13项安慰剂对照研究，包括3项单药治疗研究、9项联合基础抗糖尿病治疗的研究以及1项与二甲双胍起始联合研究。13项研究中，共2360例患者使用达格列净10mg治疗，每日一次，平均暴露时间22周。该人群平均年龄59岁，其中4%在75岁以上。该人群58%为男性，84%为白人，9%为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。基线时，该人群糖尿病病史平均达9年，平均HbA1c为8.2%，其中30%已发现微血管病变。基线时88%的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，11%的患者中度肾功能不全(平均eGFR为82mL/min/1.73m2)。
血容量不足
达格列净可引起渗透性利尿，可能导致血容量减少。汇总12项和13项短期、安慰剂对照研究以及DECLARE研究中发生的与2型糖尿病患者血容量不足相关的不良反应(包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告)，见表3(参见注意事项)。
表3：在2型糖尿病患者的达格列净临床研究中的血容量不足*不良反应
* 血容量不足包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告。
低血糖症
低血糖发生频率按2型糖尿病患者研究总结见表4，达格列净与磺脲类药物或胰岛素合用时低血糖更常见(参见注意事项)。
表4：2型糖尿病患者对照血糖控制临床研究中重度低血糖症*和血糖值＜54mg/dL低血糖症+的发生率
* 重度低血糖发作是指因意识或行为重度受损而需要外部(第三方)援助的症状性发作，无论血糖水平如何，干预后均迅速恢复。
+ 血糖值＜54mg/dL(3mmol/L)的低血糖发作是指发作符合相应血糖标准但不符合上述重度发作。
++ OAD=口服降糖治疗。
在DECLARE研究中，使用本品治疗的8574例患者中有58例(0.7%)报告了重度低血糖事件，使用安慰剂治疗的8569例患者中有83例(1.0%)报告了重度低血糖事件。
生殖器真菌感染
在血糖控制研究中，生殖器真菌感染更常见于达格列净治疗组。12项安慰剂对照研究汇总显示，安慰剂组0.9%患者报告生殖器真菌感染，而达格列净5mg组和达格列净10mg组分别有5.7%和4.8%。因生殖器感染而中止研究的安慰剂治疗患者和达格列净10mg治疗患者比例分别为0%和0.2%。女性报告感染事件频率高于男性(见表2)。最常见的生殖器真菌感染包括女性外阴阴道真菌感染和男性龟头炎。具有生殖器真菌感染史的患者相对既往无此类感染史患者在研究期间更容易发生生殖器真菌感染(相应的安慰剂、达格列净5mg和达格列净10mg组发生率分别为10.0%、23.1%和25.0%对0.8%、5.9%和5.0%)。在DECLARE研究中，接受达格列净治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，报告严重生殖器真菌感染的患者均＜0.1%。接受达格列净治疗的患者中有0.9%的患者，而接受安慰剂治疗的患者中有＜0.1%的患者报告了导致研究药物治疗中止的生殖器真菌感染。
超敏反应
达格列净治疗组有报告超敏反应(如血管性水肿、荨麻疹、超敏)。在血糖控制研究中，0.2%对照药治疗患者和0.3%达格列净治疗患者报告了严重过敏反应、重度皮肤不良反应和血管性水肿。若出现超敏反应，应停用达格列净；并按照标准疗法治疗，监测直至体征和症状恢复。
糖尿病患者的酮症酸中毒
在DECLARE研究中，达格列净治疗组8574例患者中有27例患者和安慰剂组8569例患者中有12例患者报告了糖尿病酮症酸中毒(DKA)事件。DKA事件在研究期间均匀分布。
实验室检查
血清肌酐升高和eGFR降低
开始SGLT2抑制剂(包括达格列净)治疗可导致血清肌酐小幅升高和eGFR降低。血清肌酐和eGFR的上述变化通常发生在治疗开始后2周内，之后的变化较为缓慢，与基线肾功能无关。如果不符合这种变化模式，则应进行进一步评价，以排除急性肾损伤的可能。在纳入中度肾功能不全的2型糖尿病患者的两项研究中，对eGFR的急性作用在治疗中止后逆转，表明急性血液动力学变化可能在本品治疗中观察到的肾功能变化中具有重要作用。
红细胞压积升高
汇总13项血糖控制安慰剂对照研究显示，达格列净治疗患者的平均红细胞压积值自第1周至第16周相对基线持续增加，且在第16周观察到相对基线最大平均差异。第24周时，安慰剂组和达格列净10mg组红细胞压积相对基线平均差异分别为-0.33%和2.30%。第24周时，0.4%安慰剂治疗患者和1.3%达格列净10mg治疗患者报告红细胞压积值＞55%。
血清无机磷升高
汇总13项安慰剂对照研究显示，达格列净治疗患者与安慰剂治疗患者相比，第24周平均血清磷水平相对基线升高(分别为平均增加0.13和-0.04mg/dL)。第24周时，有明显实验室检查异常的高磷血症(17～65岁：≥5.6mg/dL；≥66岁：≥5.1mg/dL)的患者比例在达格列净组更高(安慰剂和达格列净10mg组分别为0.9%和1.7%)。
低密度脂蛋白胆固醇升高
汇总13项血糖控制安慰剂对照研究显示，与安慰剂治疗患者相比，达格列净治疗患者平均血脂水平有相对基线的变化。安慰剂组和达格列净10mg组的第24周总胆固醇相对基线变化分别为0.0%和2.5%；第24周LDL-C相对基线变化分别为-1.0%和2.9%。在DECLARE研究中，达格列净治疗组和安慰剂组4年后总胆固醇相对基线平均变化分别为0.4mg/dL和-4.1mg/dL，而低密度脂蛋白胆固醇相对基线平均变化则为-2.5mg/dL和-4.4mg/dL。
血清碳酸氢盐降低
在一项二甲双胍基础上达格列净10mg与注射用艾塞那肽微球联合治疗的研究中，联合治疗组中有4例患者(1.7%)的血清碳酸氢盐浓度值小于或等于13mEq/L，在达格列净治疗组和注射用艾塞那肽微球治疗组中各有1例患者(0.4%)的血清碳酸氢盐浓度值小于或等于13mEq/L(参见注意事项)。
上市后经验
糖尿病患者在本品上市后使用的过程中，报告了其它的不良反应。这些反应来自未知数量人群的自发报告，因此无法确切估计其发生频率或判定是否与药物暴露存在因果关系。
·酮症酸中毒(参见注意事项)
·急性肾损伤
·尿脓毒症和肾盂肾炎(参见注意事项)
·会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)
·皮疹
·糖尿病患者的酮症酸中毒
·血容量不足
·尿脓毒症和肾盂肾炎
·与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖
·会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)
·生殖器真菌感染
临床试验
因临床试验实施的条件大不相同，一种药物临床试验中观测到的不良反应发生率无法与另一种药物临床试验中观测到的发生率直接比较，并且无法反映临床实践中观测到的发生率。
已在2型糖尿病患者和心力衰竭患者的临床试验中对达格列净进行评估。本品的总体安全性特征在所研究的适应症中保持一致。仅在糖尿病患者中观察到重度低血糖症和糖尿病酮症酸中毒(DKA)。
2型糖尿病患者的临床试验
汇总12项安慰剂对照研究中达格列净5mg和10mg用于血糖控制的数据(汇总组Ⅰ)
表2数据来自12项在2型糖尿病患者中进行的为期12至24周的血糖控制安慰剂对照研究。包括4项达格列净单药治疗研究以及另外8项研究中达格列净联合基础抗糖尿病治疗或与二甲双胍联合治疗。
这些数据反映了2338例平均服用达格列净时间达21周的患者的暴露量。患者接受安慰剂(N=1393)、达格列净5mg(N=1145)或达格列净10mg(N=1193)，每日一次。该人群平均年龄55岁，其中2%在75岁以上。该人群50%为男性；81%为白人，14%为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。基线时，该人群糖尿病病史平均达6年，平均糖化血红蛋白(HbA1c)为8.3%，其中21%已发现糖尿病微血管并发症。基线时92%的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，8%的患者中度肾功能不全(平均eGFR为86mL/min/1.73m2)。
达格列净常见不良反应见表2。这些不良反应在基线时未发现，达格列净组比安慰剂组更常见，达格列净5mg或达格列净10mg治疗患者中2%以上出现这些不良反应。
表2：血糖控制安慰剂对照研究中≥2%达格列净治疗患者报告的不良反应
| 不良反应 | 患者百分比% | ||
| 汇总12项安慰剂对照研究 | |||
| 安慰剂 N=1393 | 达格列净5mg N=1145 | 达格列净10mg N=1193 | |
| 女性生殖器真菌感染* | 1.5 | 8.4 | 6.9 |
| 鼻咽炎 | 6.2 | 6.6 | 6.3 |
| 尿路感染+ | 3.7 | 5.7 | 4.3 |
| 背痛 | 3.2 | 3.1 | 4.2 |
| 排尿增加++ | 1.7 | 2.9 | 3.8 |
| 男性生殖器真菌感染§ | 0.3 | 2.8 | 2.7 |
| 恶心 | 2.4 | 2.8 | 2.5 |
| 流感 | 2.3 | 2.7 | 2.3 |
| 血脂异常 | 1.5 | 2.1 | 2.5 |
| 便秘 | 1.5 | 2.2 | 1.9 |
| 排尿不适 | 0.7 | 1.6 | 2.1 |
| 肢体疼痛 | 1.4 | 2.0 | 1.7 |
+ 尿路感染包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、肾盂肾炎、膀胱三角区炎、尿道炎、肾感染、前列腺炎。
++ 排尿增加包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿频、多尿和尿量增加。
§男性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：龟头炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龟头炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、阴茎感染、龟头包皮炎、感染性龟头包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各组男性患者数：安慰剂组=716、达格列净5mg组=564、达格列净10mg组=595)。
汇总关于达格列净10mg用于血糖控制的13项安慰剂对照研究(汇总组Ⅱ)
在2型糖尿病患者的一项大型血糖控制安慰剂对照研究汇总分析中评价达格列净10mg。该汇总分析共纳入13项安慰剂对照研究，包括3项单药治疗研究、9项联合基础抗糖尿病治疗的研究以及1项与二甲双胍起始联合研究。13项研究中，共2360例患者使用达格列净10mg治疗，每日一次，平均暴露时间22周。该人群平均年龄59岁，其中4%在75岁以上。该人群58%为男性，84%为白人，9%为亚洲人，3%为黑人或非裔美国人。基线时，该人群糖尿病病史平均达9年，平均HbA1c为8.2%，其中30%已发现微血管病变。基线时88%的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，11%的患者中度肾功能不全(平均eGFR为82mL/min/1.73m2)。
血容量不足
达格列净可引起渗透性利尿，可能导致血容量减少。汇总12项和13项短期、安慰剂对照研究以及DECLARE研究中发生的与2型糖尿病患者血容量不足相关的不良反应(包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告)，见表3(参见注意事项)。
表3：在2型糖尿病患者的达格列净临床研究中的血容量不足*不良反应
| 汇总12项安慰剂对照研究 | 汇总13项安慰剂对照研究 | DECLARE研究 | |||||
| 安慰剂 | 达格列净 5mg | 达格列净 10mg | 安慰剂 | 达格列净 10mg | 安慰剂 | 达格列净 10mg | |
| 总人群N | N=1393 | N=1145 | N=1193 | N=2295 | N=2360 | N=8569 | N=8574 |
| (%) | 5(0.4%) | 7(0.6%) | 9(0.8%) | 17(0.7%) | 27(1.1%) | 207(2.4%) | 213(2.5%) |
| 患者亚组n(%) | |||||||
| 正在服用髓袢利尿剂的患者 | n=55 1(1.8%) | n=40 0 | n=31 3(9.7%) | n=267 4(1.5%) | n=236 6(2.5%) | n=934 57(6.1%) | n=866 57(6.6%) |
| eGFR≥30且 ＜60mL/min/1.73m2的中度肾功能不全患者 | n=107 2(1.9%) | n=107 1(0.9%) | n=89 1(1.1%) | n=268 4(1.5%) | n=265 5(1.9%) | N=658 30(4.6%) | n=604 35(5.8%) |
| ≥65岁患者 | n=276 1(0.4%) | n=216 1(0.5%) | n=204 3(1.5%) | n=711 6(0.8%) | n=665 11(1.7% ) | n=3950 121(3.1%) | n=3948 117(3.0%) |
低血糖症
低血糖发生频率按2型糖尿病患者研究总结见表4，达格列净与磺脲类药物或胰岛素合用时低血糖更常见(参见注意事项)。
表4：2型糖尿病患者对照血糖控制临床研究中重度低血糖症*和血糖值＜54mg/dL低血糖症+的发生率
| 安慰剂/活性对照 | 达格列净 5mg | 达格列净 10mg | |
| 单药治疗(24周) | N=75 | N=64 | N=70 |
| 重度[n(%)] | 0 | 0 | 0 |
| 血糖值＜54mg/dL[n(%)] | 0 | 0 | 0 |
| 联合二甲双胍(24周) | N=137 | N=137 | N=135 |
| 重度[n(%)] | 0 | 0 | 0 |
| 血糖值＜54mg/dL[n(%)] | 0 | 0 | 0 |
| 联合格列美脲(24周) | N=146 | N=145 | N=151 |
| 重度[n(%)] | 0 | 0 | 0 |
| 血糖值＜54mg/dL[n(%)] | 1(0.7) | 3(2.1) | 5(3.3) |
| 联合二甲双胍和磺脲类(24周) | N=109 | - | N=109 |
| 重度[n(%)] | 0 | - | 0 |
| 血糖值＜54mg/dL[n(%)] | 3(2.8) | - | 7(6.4) |
| 联合吡格列酮(24周) | N=139 | N=141 | N=140 |
| 重度[n(%)] | 0 | 0 | 0 |
| 血糖值＜54mg/dL[n(%)] | 0 | 1(0.7) | 0 |
| 联合DPP4抑制剂(24周) | N=226 | – | N=225 |
| 重度[n(%)] | 0 | – | 1(0.4) |
| 血糖值＜54mg/dL[n(%)] | 1(0.4) | – | 1(0.4) |
| 联合胰岛素伴或不伴其他OAD++ (24周) | N=197 | N=212 | N=196 |
| 重度[n(%)] | 1(0.5) | 2(0.9) | 2(1.0) |
| 血糖值＜54mg/dL[n(%)] | 43(21.8) | 55(25.9) | 45(23.0) |
+ 血糖值＜54mg/dL(3mmol/L)的低血糖发作是指发作符合相应血糖标准但不符合上述重度发作。
++ OAD=口服降糖治疗。
在DECLARE研究中，使用本品治疗的8574例患者中有58例(0.7%)报告了重度低血糖事件，使用安慰剂治疗的8569例患者中有83例(1.0%)报告了重度低血糖事件。
生殖器真菌感染
在血糖控制研究中，生殖器真菌感染更常见于达格列净治疗组。12项安慰剂对照研究汇总显示，安慰剂组0.9%患者报告生殖器真菌感染，而达格列净5mg组和达格列净10mg组分别有5.7%和4.8%。因生殖器感染而中止研究的安慰剂治疗患者和达格列净10mg治疗患者比例分别为0%和0.2%。女性报告感染事件频率高于男性(见表2)。最常见的生殖器真菌感染包括女性外阴阴道真菌感染和男性龟头炎。具有生殖器真菌感染史的患者相对既往无此类感染史患者在研究期间更容易发生生殖器真菌感染(相应的安慰剂、达格列净5mg和达格列净10mg组发生率分别为10.0%、23.1%和25.0%对0.8%、5.9%和5.0%)。在DECLARE研究中，接受达格列净治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，报告严重生殖器真菌感染的患者均＜0.1%。接受达格列净治疗的患者中有0.9%的患者，而接受安慰剂治疗的患者中有＜0.1%的患者报告了导致研究药物治疗中止的生殖器真菌感染。
超敏反应
达格列净治疗组有报告超敏反应(如血管性水肿、荨麻疹、超敏)。在血糖控制研究中，0.2%对照药治疗患者和0.3%达格列净治疗患者报告了严重过敏反应、重度皮肤不良反应和血管性水肿。若出现超敏反应，应停用达格列净；并按照标准疗法治疗，监测直至体征和症状恢复。
糖尿病患者的酮症酸中毒
在DECLARE研究中，达格列净治疗组8574例患者中有27例患者和安慰剂组8569例患者中有12例患者报告了糖尿病酮症酸中毒(DKA)事件。DKA事件在研究期间均匀分布。
实验室检查
血清肌酐升高和eGFR降低
开始SGLT2抑制剂(包括达格列净)治疗可导致血清肌酐小幅升高和eGFR降低。血清肌酐和eGFR的上述变化通常发生在治疗开始后2周内，之后的变化较为缓慢，与基线肾功能无关。如果不符合这种变化模式，则应进行进一步评价，以排除急性肾损伤的可能。在纳入中度肾功能不全的2型糖尿病患者的两项研究中，对eGFR的急性作用在治疗中止后逆转，表明急性血液动力学变化可能在本品治疗中观察到的肾功能变化中具有重要作用。
红细胞压积升高
汇总13项血糖控制安慰剂对照研究显示，达格列净治疗患者的平均红细胞压积值自第1周至第16周相对基线持续增加，且在第16周观察到相对基线最大平均差异。第24周时，安慰剂组和达格列净10mg组红细胞压积相对基线平均差异分别为-0.33%和2.30%。第24周时，0.4%安慰剂治疗患者和1.3%达格列净10mg治疗患者报告红细胞压积值＞55%。
血清无机磷升高
汇总13项安慰剂对照研究显示，达格列净治疗患者与安慰剂治疗患者相比，第24周平均血清磷水平相对基线升高(分别为平均增加0.13和-0.04mg/dL)。第24周时，有明显实验室检查异常的高磷血症(17～65岁：≥5.6mg/dL；≥66岁：≥5.1mg/dL)的患者比例在达格列净组更高(安慰剂和达格列净10mg组分别为0.9%和1.7%)。
低密度脂蛋白胆固醇升高
汇总13项血糖控制安慰剂对照研究显示，与安慰剂治疗患者相比，达格列净治疗患者平均血脂水平有相对基线的变化。安慰剂组和达格列净10mg组的第24周总胆固醇相对基线变化分别为0.0%和2.5%；第24周LDL-C相对基线变化分别为-1.0%和2.9%。在DECLARE研究中，达格列净治疗组和安慰剂组4年后总胆固醇相对基线平均变化分别为0.4mg/dL和-4.1mg/dL，而低密度脂蛋白胆固醇相对基线平均变化则为-2.5mg/dL和-4.4mg/dL。
血清碳酸氢盐降低
在一项二甲双胍基础上达格列净10mg与注射用艾塞那肽微球联合治疗的研究中，联合治疗组中有4例患者(1.7%)的血清碳酸氢盐浓度值小于或等于13mEq/L，在达格列净治疗组和注射用艾塞那肽微球治疗组中各有1例患者(0.4%)的血清碳酸氢盐浓度值小于或等于13mEq/L(参见注意事项)。
上市后经验
糖尿病患者在本品上市后使用的过程中，报告了其它的不良反应。这些反应来自未知数量人群的自发报告，因此无法确切估计其发生频率或判定是否与药物暴露存在因果关系。
·酮症酸中毒(参见注意事项)
·急性肾损伤
·尿脓毒症和肾盂肾炎(参见注意事项)
·会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)
·皮疹
【禁忌】 ·对本品有严重超敏反应史者禁用，如过敏反应或血管性水肿(参见不良反应)。
·透析患者禁用(参见药代动力学中的特殊人群用药)。
·透析患者禁用(参见药代动力学中的特殊人群用药)。
【注意事项】 糖尿病患者的酮症酸中毒
已识别到接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(包括达格列净)的1型和2型糖尿病患者出现酮症酸中毒的报告，酮症酸中毒是一种严重危及生命的疾病，需要紧急住院治疗。在1型糖尿病患者的安慰剂对照试验中，与接受安慰剂的患者相比，接受SGLT2抑制剂的患者酮症酸中毒的风险增加。使用达格列净的患者中有报告出现致死性酮症酸中毒病例。达格列净不适用于治疗1型糖尿病患者。
对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出现达格列净相关酮症酸中毒。如疑似酮症酸中毒，则应停用达格列净，且应对患者进行评估并迅速开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、补液和碳水化合物的补充。
在许多上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此无法立即识别出酮症酸中毒，故而其治疗会有所延迟。出现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已识别出胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致热量摄入量降低、提示缺乏胰岛素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术病史)以及酗酒等酮症酸中毒诱因。
在开始达格列净治疗前，需考虑患者病史中可能导致酮症酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足、热量限制和酗酒等。对于接受达格列净治疗的患者，在已知可能导致酮症酸中毒的临床状况(例如因急症或手术延长禁食)下，应考虑监测酮症酸中毒并暂时停用达格列净。重新开始本品治疗前确保去除酮症酸中毒的风险因素。
告知患者酮症酸中毒的症状和体征，指导患者在出现此类症状和体征的情况下停用本品并立刻就医。
血容量不足
本品可能导致血容量不足。采用本品开始治疗后会发生症状性低血压或急性一过性肌酐变化。在接受SGLT2抑制剂(包括安达唐)的2型糖尿病患者中，已有上市后急性肾损伤的报告，其中一些患者需要住院治疗和透析。肾功能受损患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者血容量不足和低血压风险可能增加。具有以上一种或多种特征的患者在开始本品治疗前，应评估血容量状态和肾功能，并纠正血容量状态。治疗期间应监测低血压的体征和症状以及肾功能。
肾损害患者用药
DAPA-CKD研究在4304例慢性肾脏病(eGFR 25-75mL/min/1.73m2)患者中评价了达格列净。另外，在DAPA-HF研究的1926例eGFR 30-60mL/min/1.73m2的患者中也对达格列净进行了评估。达格列净在这两项研究各eGFR亚组中的安全性特征与已知的安全性特征一致(参见不良反应和临床试验)。
达格列净的有效性和安全性研究未入组eGFR小于25mL/min/1.73m2的患者(参见用法用量)，并且透析患者禁用本品(参见禁忌)。
不建议将本品用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的2型糖尿病成年患者以改善血糖控制。基于本品的作用机制，在该条件下本品的降糖作用可能会降低。
在两项纳入中度肾损害患者(分别为eGFR 45至小于60mL/min/1.73m2(参见临床试验)，和eGFR 30至小于60mL/min/1.73m2)的研究中评价达格列净。糖尿病伴肾损害患者使用达格列净，可能更容易出现低血压，并可能因血容量不足导致急性肾损伤风险增加。在对于eGFR30至小于60mL/min/1.73m2患者的研究中发现，达格列净组有13例患者发生骨折，安慰剂组无骨折发生(参见不良反应)。对eGFR小于45mL/min/1.73m2，且未确诊CV疾病或无CV危险因素的患者不建议使用达格列净进行血糖控制(参见用法用量)。
尿脓毒症和肾盂肾炎
已有在接受SGLT2抑制剂(包括达格列净)治疗的患者中发生严重尿路感染的上市后报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理(参见不良反应)。
与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖
已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用可能增加低血糖的风险(参见不良反应)。因此，与达格列净合用时，应使用较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以降低低血糖的风险。
会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)
在接受SGLT2抑制剂(包括本品)的糖尿病患者中上市后监测发现会阴坏死性筋膜炎的报告，该疾病是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预治疗。据报道，女性和男性均有病例出现。严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。
本品治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛、红斑或肿胀，伴有发烧或不适，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。如果怀疑，要立即起用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创术。停用本品，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法进行血糖控制。
生殖器真菌感染
达格列净会增加生殖器真菌感染风险，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(参见不良反应)，所以应监测并给予相应治疗。
已识别到接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(包括达格列净)的1型和2型糖尿病患者出现酮症酸中毒的报告，酮症酸中毒是一种严重危及生命的疾病，需要紧急住院治疗。在1型糖尿病患者的安慰剂对照试验中，与接受安慰剂的患者相比，接受SGLT2抑制剂的患者酮症酸中毒的风险增加。使用达格列净的患者中有报告出现致死性酮症酸中毒病例。达格列净不适用于治疗1型糖尿病患者。
对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出现达格列净相关酮症酸中毒。如疑似酮症酸中毒，则应停用达格列净，且应对患者进行评估并迅速开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、补液和碳水化合物的补充。
在许多上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此无法立即识别出酮症酸中毒，故而其治疗会有所延迟。出现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已识别出胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致热量摄入量降低、提示缺乏胰岛素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术病史)以及酗酒等酮症酸中毒诱因。
在开始达格列净治疗前，需考虑患者病史中可能导致酮症酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足、热量限制和酗酒等。对于接受达格列净治疗的患者，在已知可能导致酮症酸中毒的临床状况(例如因急症或手术延长禁食)下，应考虑监测酮症酸中毒并暂时停用达格列净。重新开始本品治疗前确保去除酮症酸中毒的风险因素。
告知患者酮症酸中毒的症状和体征，指导患者在出现此类症状和体征的情况下停用本品并立刻就医。
血容量不足
本品可能导致血容量不足。采用本品开始治疗后会发生症状性低血压或急性一过性肌酐变化。在接受SGLT2抑制剂(包括安达唐)的2型糖尿病患者中，已有上市后急性肾损伤的报告，其中一些患者需要住院治疗和透析。肾功能受损患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者血容量不足和低血压风险可能增加。具有以上一种或多种特征的患者在开始本品治疗前，应评估血容量状态和肾功能，并纠正血容量状态。治疗期间应监测低血压的体征和症状以及肾功能。
肾损害患者用药
DAPA-CKD研究在4304例慢性肾脏病(eGFR 25-75mL/min/1.73m2)患者中评价了达格列净。另外，在DAPA-HF研究的1926例eGFR 30-60mL/min/1.73m2的患者中也对达格列净进行了评估。达格列净在这两项研究各eGFR亚组中的安全性特征与已知的安全性特征一致(参见不良反应和临床试验)。
达格列净的有效性和安全性研究未入组eGFR小于25mL/min/1.73m2的患者(参见用法用量)，并且透析患者禁用本品(参见禁忌)。
不建议将本品用于eGFR低于45mL/min/1.73m2的2型糖尿病成年患者以改善血糖控制。基于本品的作用机制，在该条件下本品的降糖作用可能会降低。
在两项纳入中度肾损害患者(分别为eGFR 45至小于60mL/min/1.73m2(参见临床试验)，和eGFR 30至小于60mL/min/1.73m2)的研究中评价达格列净。糖尿病伴肾损害患者使用达格列净，可能更容易出现低血压，并可能因血容量不足导致急性肾损伤风险增加。在对于eGFR30至小于60mL/min/1.73m2患者的研究中发现，达格列净组有13例患者发生骨折，安慰剂组无骨折发生(参见不良反应)。对eGFR小于45mL/min/1.73m2，且未确诊CV疾病或无CV危险因素的患者不建议使用达格列净进行血糖控制(参见用法用量)。
尿脓毒症和肾盂肾炎
已有在接受SGLT2抑制剂(包括达格列净)治疗的患者中发生严重尿路感染的上市后报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理(参见不良反应)。
与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖
已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用可能增加低血糖的风险(参见不良反应)。因此，与达格列净合用时，应使用较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以降低低血糖的风险。
会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)
在接受SGLT2抑制剂(包括本品)的糖尿病患者中上市后监测发现会阴坏死性筋膜炎的报告，该疾病是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预治疗。据报道，女性和男性均有病例出现。严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。
本品治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛、红斑或肿胀，伴有发烧或不适，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。如果怀疑，要立即起用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创术。停用本品，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法进行血糖控制。
生殖器真菌感染
达格列净会增加生殖器真菌感染风险，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(参见不良反应)，所以应监测并给予相应治疗。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠
风险总结
在妊娠中期和晚期不推荐使用本品。
孕妇使用本品的数据有限，不足以确定药物相关的重大出生缺陷或流产风险。妊娠期糖尿病控制不佳可导致孕妇和胎儿风险(参见临床考虑)。
在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c大于7%的孕妇中，重大先天缺陷的背景风险预估为6%-10%，在HbA1c大于10%的孕妇中，该风险高达20%至25%。在以上人群中，没有流产的背景风险预估数据。
临床考虑
疾病相关的孕妇和/或胎儿风险
妊娠期糖尿病控制不佳会增加孕妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自发性流产、早产和分娩并发症的风险。控制不佳的糖尿病增加胎儿重大先天缺陷、死胎和巨大儿相关疾病的风险。
哺乳
风险总结
尚不清楚达格列净是否会分泌至人乳汁中，也不清楚达格列净对哺乳婴儿和泌乳量的影响。人肾成熟发生在妊娠期和出生后前2年，此阶段会发生哺乳暴露，所以有发生肾脏不良结果的风险。
达格列净对哺乳婴儿可产生潜在严重不良反应，建议在哺乳期间不得使用本品。
风险总结
在妊娠中期和晚期不推荐使用本品。
孕妇使用本品的数据有限，不足以确定药物相关的重大出生缺陷或流产风险。妊娠期糖尿病控制不佳可导致孕妇和胎儿风险(参见临床考虑)。
在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c大于7%的孕妇中，重大先天缺陷的背景风险预估为6%-10%，在HbA1c大于10%的孕妇中，该风险高达20%至25%。在以上人群中，没有流产的背景风险预估数据。
临床考虑
疾病相关的孕妇和/或胎儿风险
妊娠期糖尿病控制不佳会增加孕妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自发性流产、早产和分娩并发症的风险。控制不佳的糖尿病增加胎儿重大先天缺陷、死胎和巨大儿相关疾病的风险。
哺乳
风险总结
尚不清楚达格列净是否会分泌至人乳汁中，也不清楚达格列净对哺乳婴儿和泌乳量的影响。人肾成熟发生在妊娠期和出生后前2年，此阶段会发生哺乳暴露，所以有发生肾脏不良结果的风险。
达格列净对哺乳婴儿可产生潜在严重不良反应，建议在哺乳期间不得使用本品。
【儿童用药】 尚未确定达格列净在18岁以下儿童患者中的安全性与疗效。
【老年用药】 不建议按年龄调整本品给药剂量。达格列净的21项双盲、对照、为改善血糖控制的临床有效性研究汇总显示，5936例达格列净治疗患者中共1424例(24%)为65岁及65岁以上，其中207例(3.5%)患者为75岁及75岁以上。在对照肾功能(eGFR)水平后，发现65岁以下患者和这些65岁及65岁以上患者的疗效相似。对于≥65岁患者，为控制血糖，接受达格列净治疗后患者发生低血压不良反应的发生率高于安慰剂治疗患者(参见注意事项和不良反应)。
在DAPA-CKD，DAPA-HF和DELIVER研究中，65岁及以下患者和65岁以上患者的安全性和有效性相似。在DAPA-HF研究中，4744例HFrEF患者中有2714(57%)例患者年龄大于65岁。在DELIVER研究中，6263例心力衰竭患者(LVEF＞40%)中有4759(76%)例患者年龄大于65岁。在DAPA-CKD研究中，4304例CKD患者中有1818(42%)例患者年龄大于65岁。
在DAPA-CKD，DAPA-HF和DELIVER研究中，65岁及以下患者和65岁以上患者的安全性和有效性相似。在DAPA-HF研究中，4744例HFrEF患者中有2714(57%)例患者年龄大于65岁。在DELIVER研究中，6263例心力衰竭患者(LVEF＞40%)中有4759(76%)例患者年龄大于65岁。在DAPA-CKD研究中，4304例CKD患者中有1818(42%)例患者年龄大于65岁。
【药物相互作用】 阳性尿糖试验
对于正服用SGLT2抑制剂的患者，不建议采用尿糖试验监测血糖控制，因SGLT2抑制剂可增加尿糖排泄，将会导致尿糖试验结果呈阳性。建议采用其他方法监测血糖控制。
与1,5脱水葡萄糖醇(1,5-AG)的相互作用试验
不建议用1,5-AG来监测血糖，因为对使用SGLT2抑制剂治疗的患者来说1,5-AG测量值不太可靠。建议采用其他方法监测血糖。
对于正服用SGLT2抑制剂的患者，不建议采用尿糖试验监测血糖控制，因SGLT2抑制剂可增加尿糖排泄，将会导致尿糖试验结果呈阳性。建议采用其他方法监测血糖控制。
与1,5脱水葡萄糖醇(1,5-AG)的相互作用试验
不建议用1,5-AG来监测血糖，因为对使用SGLT2抑制剂治疗的患者来说1,5-AG测量值不太可靠。建议采用其他方法监测血糖。
【药物过量】 临床试验期间无达格列净过量给药的报告。
过量给药时，应根据患者临床状况，采取适当的支持疗法。尚未研究通过血液透析清除达格列净。
健康志愿者单次口服高达500mg达格列净(50倍最大推荐人用剂量)，在剂量相关时间(500mg剂量至少服用5天)内，可在这些受试者尿液中检出葡萄糖，未报告脱水、低血压或电解质失衡，对QTc间期没有临床意义影响。低血糖发生率与安慰剂相似。临床研究中，健康志愿者和2型糖尿病受试者连续2周服用每日一次高达100mg(10倍最大推荐人用剂量)达格列净，其低血糖发生率略高于安慰剂组，与剂量无相关性。治疗组中不良事件(包括脱水或低血压)发生率与安慰剂组相似，实验室参数包括血清电解质和肾功能指标，无具有临床意义的剂量相关变化。
过量给药时，应根据患者临床状况，采取适当的支持疗法。尚未研究通过血液透析清除达格列净。
健康志愿者单次口服高达500mg达格列净(50倍最大推荐人用剂量)，在剂量相关时间(500mg剂量至少服用5天)内，可在这些受试者尿液中检出葡萄糖，未报告脱水、低血压或电解质失衡，对QTc间期没有临床意义影响。低血糖发生率与安慰剂相似。临床研究中，健康志愿者和2型糖尿病受试者连续2周服用每日一次高达100mg(10倍最大推荐人用剂量)达格列净，其低血糖发生率略高于安慰剂组，与剂量无相关性。治疗组中不良事件(包括脱水或低血压)发生率与安慰剂组相似，实验室参数包括血清电解质和肾功能指标，无具有临床意义的剂量相关变化。
【临床试验】
达格列净在2型糖尿病患者中开展了单药治疗、与二甲双胍及胰岛素联合治疗的试验，也在中度肾功能不全的2型糖尿病患者中进行了达格列净的研究。达格列净也在HFrEF人群中开展了DAPA-HF研究和DELIVER研究，以及在慢性肾脏病患者中开展了DAPA-CKD研究。
2型糖尿病
单药治疗
在全球开展的达格列净单药治疗临床研究中，共840例控制不良的2型糖尿病初治患者参加了这2项安慰剂对照研究，以评价达格列净单药治疗的安全性和疗效。
在一项单药治疗研究中，共558例糖尿病未完全控制的初治患者参加为期24周研究。在2周饮食与锻炼的安慰剂导入期结束后，485例HbA1c≥7%且≤10%的患者随机接受达格列净5mg或达格列净10mg，每日一次，早上服用(QAM，主队列)或晚上服用(QPM)，或安慰剂治疗。
第24周，与安慰剂组相比，达格列净10mg QAM治疗组的HbA1c和空腹血糖(FPG)得到显著改善(见表7)。
表7：达格列净单药治疗安慰剂对照研究第24周的结果(LOCFa，主队列-早上服用组)
在亚洲也进行了单药治疗3期临床研究，研究设计与全球开展的单药治疗相似。共计393例受试者随机接受治疗，其中326例为中国患者。在亚洲患者中，与对照组相比，达格列净5mg/天和10mg/天治疗24周后的HbA1c、血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化。达格列净5mg和10mg治疗组第24周HbA1c自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.04%和-1.11%，相比之下，安慰剂治疗组为-0.29%(表8)。
表8：亚洲人群中达格列净单药治疗安慰剂对照研究第24周的结果(LOCFa)
在中国队列中，与对照组相比，达格列净5mg/天和10mg/天治疗24周后的HbA1c和FPG、餐后血糖(PPG)、血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化。
达格列净5mg和10mg治疗组第24周HbA1c自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.06%和-1.16%，相比之下，安慰剂治疗组为-0.36%；第24周FPG自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-24.8mg/dL和-32.9mg/dL，而安慰剂治疗组为2.0mg/dL。第24周餐后2小时血糖水平自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-47.2mg/dL和-54.1mg/dL，安慰剂治疗组平均升高3.00mg/dL；第24周体重自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.44kg和-2.33kg，而安慰剂治疗组为-0.23kg；血糖控制达标率分别为45.7%和52.5%，安慰剂治疗组为20.3%。
联合二甲双胍治疗
在全球的达格列净联合二甲双胍治疗的试验中，共546例2型糖尿病未完全控制(HbA1c≥7%且≤10%)患者入组1项为期24周、安慰剂对照研究，以评价达格列净与二甲双胍联合治疗的情况。接受二甲双胍剂量≥1500mg/天的患者在完成为期2周、单盲、安慰剂导入期后随机分配治疗。导入期之后，除当前剂量的二甲双胍外，合格患者将随机接受达格列净5mg、达格列净10mg或安慰剂。
作为二甲双胍的添加治疗，与安慰剂相比，达格列净10mg治疗第24周，HbA1c和FPG得到有统计学显著意义的改善，体重出现有统计学显著意义的下降(见表9)。达格列净5mg和10mg+二甲双胍治疗后，收缩压相对基线的平均变化与安慰剂+二甲双胍组的差异具有统计学显著意义(2种剂量的p值均小于0.05)，分别为-4.5mmHg和-5.3mmHg。
表9：达格列净联合二甲双胍治疗安慰剂对照研究第24周的结果(LOCFa)
在亚洲也进行了达格列净联合二甲双胍治疗3期临床研究，研究设计与全球开展的联合二甲双胍治疗相似。共444名受试者随机接受治疗，其中，382名受试者是中国人。在亚洲患者中，与对照组相比，达格列净5mg/天和10mg/天组的患者接受治疗24周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制达标率及体重均有显著改善(表10)。另外，第24周时，达格列净+二甲双胍组的收缩压减少(-2.5至-4.1mmHg)而安慰剂+二甲双胍组的收缩压增加(+1.8mmHg)。
表10：亚洲人群达格列净联合二甲双胍安慰剂对照研究第24周结果(LOCFa)
在中国队列中，与对照组相比，达格列净5mg/天和10mg/天组患者接受治疗24周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制率、体重和收缩压发生显著改善。
联合胰岛素治疗
在全球开展的联合胰岛素治疗试验是一项为期24周、安慰剂对照研究，以评价达格列净作为胰岛素添加药物的疗效。共808例血糖未完全控制(HbA1c≥7.5%且≤10.5%)的2型糖尿病患者随机入组。对于入组研究前已经接受稳定胰岛素治疗方案(每天平均注射至少30IU胰岛素至少治疗8周)，并且最多接受2种其它口服抗糖尿病药物(OAD，包括二甲双胍)治疗的患者，在完成2周导入期后，在其目前使用的胰岛素和其他OAD(如果有)上，分别接受达格列净5mg、10mg或安慰剂作为添加治疗药物治疗。按照患者有或无OAD治疗背景进行分层。治疗期间，仅允许未达到降血糖目标的患者可以增加或减少胰岛素剂量。治疗期间不得调整盲态研究药物或OAD的剂量，除外在停止胰岛素治疗后因担心低血糖事件而对OAD减量。
本研究中，50%患者在基线时接受胰岛素单药治疗，另外50%接受一种或2种OAD加胰岛素治疗。第24周，与安慰剂+胰岛素(不加或最多加2种OAD)联合治疗组相比，达格列净10mg联合治疗组可使HbA1c显著改善，胰岛素平均剂量显著减少，体重显著下降(表11)；无论在胰岛素单用的受试者，还是胰岛素+OAD联合治疗的受试者中，达格列净在HbA1c的疗效相似。与安慰剂+胰岛素相比，达格列净10mg+胰岛素治疗后，收缩压相对基线的平均变化具有显著统计学意义(p＜0.05)，为-3.0mmHg。
与安慰剂+胰岛素联合治疗组相比，达格列净5mg(-5.7IU，相对安慰剂差异)与10mg(-6.2IU，相对安慰剂差异)每日一次导致胰岛素平均日剂量具有统计学显著意义的下降(2种剂量的p＜0.0001)，且达格列净10mg治疗组(19.6%)降低其胰岛素剂量的患者比例在统计学上显著高于安慰剂组(11.0%)。
表11：达格列净联合胰岛素治疗安慰剂对照研究的第24周治疗结果(LOCFa)
在亚洲也进行了达格列净联合胰岛素治疗的3期临床研究，研究设计与全球开展的联合胰岛素治疗相似。共272名受试者随机接受对其目前剂量胰岛素和其他OAD(适用时)的达格列净10mg或安慰剂联合治疗，其中217名受试者为中国人。在亚洲患者人群中，与对照组相比，治疗24周的达格列净10mg/日组患者的HbA1c、空腹血糖、血糖控制达标率和体重得到显著改善(表12)。达格列净10mg+胰岛素组治疗后，收缩压相对基线的平均变化与安慰剂+胰岛素组的差异为-5.1mmHg(95%CI：-8.0，-2.1)，具有显著统计学意义。
表12：亚洲人群达格列净联合胰岛素治疗安慰剂对照研究的第24周治疗结果(LOCFa)
在中国队列中，与对照组相比，达格列净10mg/天组患者接受治疗24周后，HbA1c、空腹血糖、血糖控制达标率、体重和收缩压均发生显著改善。
亚洲患者及中国队列研究的有效性和安全性结果与在全球开展的达格列净单药治疗研究、达格列净联合二甲双胍治疗研究和达格列净联合胰岛素治疗研究结果相似，且与达格列净研发项目中所有临床研究中得出的达格列净的总体产品特性一致。各治疗组之间出现不良事件的受试者比例相似。在中国队列中达格列净是安全的且耐受性良好。
2型糖尿病患者的心血管结局研究
达格列净评估心血管事件的结局研究(DECLARE研究)是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在评估达格列净与安慰剂相比添加到标准治疗后对心血管结局的影响。所有的患者均为2型糖尿病患者，伴有已确诊的心血管疾病或至少两种心血管风险因素(男性年龄≥55岁，女性年龄≥60岁，伴有一种或多种以下情况：血脂异常、高血压或目前吸烟)。研究者可根据判断自行进行调整抗糖尿病和动脉硬化症的合并治疗，以确保参与者能够按照这些疾病的标准疗法接受治疗。
17160例随机患者中，6974例(40.6%)伴有确诊的心血管疾病，10186例(59.4%)不伴有确诊的心血管疾病。共有8582例患者随机分配至达格列净10mg组，8578例患者随机分配至安慰剂治疗组，患者中位随访时间为4.2年。其中，中国入组215例患者，中位随访时间为3.1年。
大约80%的试验人群为白人，4%为黑人或非裔美国人，13%为亚洲人。平均年龄为64岁，约63%为男性。
糖尿病病程平均为11.9年；22.4%患者的糖尿病病程少于5年。平均eGFR为85.2mL/min/1.73m2。基线时，23.5%的患者存在微量白蛋白尿(30mg/g≤UACR≤300mg/g)和6.8%的患者存在大量白蛋白尿(UACR＞300mg/g)。平均HbA1c为8.3%，平均BMI为32.1kg/m2。基线时，10%患者具有心衰病史。
大多数患者(98.1%)在基线时使用一种或多种糖尿病药物。82.0%的患者接受二甲双胍治疗、40.9%接受胰岛素治疗、42.7%接受磺脲类药物治疗、16.8%接受DPP4抑制剂治疗、4.4%接受GLP-1受体激动剂治疗。
大约81.3%的患者接受血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗、75.0%接受他汀类药物治疗、61.1%接受抗血小板治疗、55.5%接受乙酰水杨酸治疗、52.6%接受β受体阻滞剂治疗、34.9%接受钙通道阻滞剂治疗、22.0%接受噻嗪类利尿剂治疗、10.5%接受髓袢利尿剂治疗。
主要终点是首次发生心血管死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中中风(MACE)复合终点事件的时间，以及首次发生因心力衰竭住院或心血管死亡复合终点事件的时间。次要终点是肾脏复合终点和全因死亡率。
采用Cox比例风险模型对心血管死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中[MACE]的复合终点进行非劣效性检验，预先规定的风险比(HR)的非劣效界值是1.3；如果非劣效性被确证，则对两个主要终点的优效性进行检验：即因心衰住院或心血管死亡的复合终点，以及MACE的复合终点。两个治疗组中MACE发生率相似：达格列净组2.3起MACE事件/100-患者年，而安慰剂组每2.46起MACE事件/100-患者年。与安慰剂相比，与达格列净相关的MACE风险比预估值为0.93，置信区间为95.38%(0.84，1.03)。该置信区间的上限1.03排除了大于1.3的风险界值。
达格列净在降低因心衰而住院或心血管死亡的主要复合终点发生率方面也优于安慰剂(HR 0.83[95%CI 0.73，0.95]。
该治疗效果是由于随机接受达格列净的受试者因心衰而住院的风险显著降低(HR 0.73[95%CI 0.61,0.88])引起的，而心血管死亡的风险没有变化(图2，图3和表13)。
表13：DECLARE研究中复合终点*及其组分的治疗作用
N=患者数量，CI=置信区间，CV=心血管，MI=心肌梗死，
*全分析集。
+与安慰剂组相比，p-值=0.005。
++复合终点各组分发生的事件总数。
图2：DECLARE研究中首次因心衰而住院或发生心血管死亡的时间
图3：DECLARE研究中首次因心衰而住院的时间
中度肾功能不全的2型糖尿病患者用药
在中度肾功能不全的2型糖尿病患者中实施的两项安慰剂对照研究中评估了达格列净。
患有2型糖尿病且eGFR在45至小于60mL/min/1.73m2之间对当前糖尿病治疗反应不佳的患者参与了为期24周、双盲、安慰剂对照的临床研究(NCT02413398)。患者随机分入达格列净10mg或安慰剂组，每日口服一次。在第24周时，与安慰剂相比，达格列净在统计学上显著降低了HbA1c(表14)。
表14：安慰剂对照研究达格列净治疗2型糖尿病伴肾功能不全(eGFR 45至小于60mL/min/1.73m2)患者的第24周结果
* 最小二乘平均值调整的基线值；第24周，接受达格列净和安慰剂治疗后分别有5.6%和6.8%的患者缺失HbA1c值。采用恢复脱落的值，即中止治疗的受试者第24周观察到的HbA1C值来填补HbA1c的缺失值。
+ 与安慰剂相比p=0.008
2型糖尿病
单药治疗
在全球开展的达格列净单药治疗临床研究中，共840例控制不良的2型糖尿病初治患者参加了这2项安慰剂对照研究，以评价达格列净单药治疗的安全性和疗效。
在一项单药治疗研究中，共558例糖尿病未完全控制的初治患者参加为期24周研究。在2周饮食与锻炼的安慰剂导入期结束后，485例HbA1c≥7%且≤10%的患者随机接受达格列净5mg或达格列净10mg，每日一次，早上服用(QAM，主队列)或晚上服用(QPM)，或安慰剂治疗。
第24周，与安慰剂组相比，达格列净10mg QAM治疗组的HbA1c和空腹血糖(FPG)得到显著改善(见表7)。
表7：达格列净单药治疗安慰剂对照研究第24周的结果(LOCFa，主队列-早上服用组)
| 单药治疗 | |||
| 达格列净 10mg | 达格列净 5mg | 安慰剂 | |
| Nb | 70 | 64 | 75 |
| 糖化血红蛋白(%) 基线平均值 相对基线的变化c 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | 8.0 -0.9 -0.7* (-1.0,-0.4) | 7.8 -0.8 -0.5 (-0.8,-0.2) | 7.8 -0.2 |
| 受试者(%)达到：糖化血红蛋白＜7%经基线校正 | 50.8§ | 44.2§ | 31.6 |
| 空腹血糖(mg/dL) | |||
| 基线平均值 | 166.6 | 157.2 | 159.9 |
| 相对基线的变化c | -28.8 | -24.1 | -4.1 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -24.7* (-35.7,-13.6) | -19.9 (-31.3,-8.5) | |
| 体重(kg) 基线平均值 相对基线的变化c 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | 94.1 -3.2 -1.0 (-2.2,0.3) | 87.2 -2.8 -0.7 (-1.9,0.6) | 88.8 -2.2 |
| a LOCF：末次观察(挽救受试者于挽救前)结转法 b 在短期双盲研究期间，至少服用一次双盲研究药物的所有随机受试者 c 校正基线值的最小二乘法均数 * 与安慰剂比p值＜0.0001 § 因为对次要终点进行了序贯检验分析，未评估统计学意义 | |||
表8：亚洲人群中达格列净单药治疗安慰剂对照研究第24周的结果(LOCFa)
| 单药治疗 | |||
| 达格列净 10mg | 达格列净 5mg | 安慰剂 | |
| Nb | 133 | 128 | 132 |
| 糖化血红蛋白(%) 基线平均值 相对基线的变化c 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | 8.3 -1.1 -0.8* (-1.0,-0.6) | 8.2 -1.0 -0.8* (-0.9,-0.6) | 8.3 -0.3 |
| 空腹血糖(mg/dL) | |||
| 基线平均值 | 161.8 | 154.2 | 166.6 |
| 相对基线的变化c | -31.6 | -25.1 | -2.5 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -34.2* (-40.4,-27.9) | -27.7* (-34.0,-21.4) | |
| 餐后2小时血糖(mg/dL) | |||
| 基线平均值 | 230.3 | 224.0 | 250.4 |
| 相对基线的变化c | -54.9 | -46.8 | 1.1 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -56.0* (-68.7,-43.3) | -47.9* (-60.8,-35.0) | |
| 体重(kg) 基线平均值 相对基线的变化c 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | 70.8 -2.3 -2.0* (-2.6,-1.3) | 68.9 -1.6 -1.4* (-2.0,-0.7) | 72.2 -0.3 |
| 受试者(%)达到：糖化血红蛋白＜7%经基线校正 | 49.8* | 42.6* | 21.3 |
| a LOCF：末次观察(挽救受试者于挽救前)结转法 b 在短期双盲研究期间，至少服用一次双盲研究药物的所有随机受试者 c 最小二乘法 * 与安慰剂比p值＜0.0001 | |||
达格列净5mg和10mg治疗组第24周HbA1c自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.06%和-1.16%，相比之下，安慰剂治疗组为-0.36%；第24周FPG自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-24.8mg/dL和-32.9mg/dL，而安慰剂治疗组为2.0mg/dL。第24周餐后2小时血糖水平自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-47.2mg/dL和-54.1mg/dL，安慰剂治疗组平均升高3.00mg/dL；第24周体重自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.44kg和-2.33kg，而安慰剂治疗组为-0.23kg；血糖控制达标率分别为45.7%和52.5%，安慰剂治疗组为20.3%。
联合二甲双胍治疗
在全球的达格列净联合二甲双胍治疗的试验中，共546例2型糖尿病未完全控制(HbA1c≥7%且≤10%)患者入组1项为期24周、安慰剂对照研究，以评价达格列净与二甲双胍联合治疗的情况。接受二甲双胍剂量≥1500mg/天的患者在完成为期2周、单盲、安慰剂导入期后随机分配治疗。导入期之后，除当前剂量的二甲双胍外，合格患者将随机接受达格列净5mg、达格列净10mg或安慰剂。
作为二甲双胍的添加治疗，与安慰剂相比，达格列净10mg治疗第24周，HbA1c和FPG得到有统计学显著意义的改善，体重出现有统计学显著意义的下降(见表9)。达格列净5mg和10mg+二甲双胍治疗后，收缩压相对基线的平均变化与安慰剂+二甲双胍组的差异具有统计学显著意义(2种剂量的p值均小于0.05)，分别为-4.5mmHg和-5.3mmHg。
表9：达格列净联合二甲双胍治疗安慰剂对照研究第24周的结果(LOCFa)
| 联合二甲双胍治疗 | |||
| 达格列净10mg +二甲双胍 | 达格列净5mg +二甲双胍 | 安慰剂 +二甲双胍 | |
| Nb | 135 | 137 | 137 |
| 糖化血红蛋白(%)基线平均值 | 7.9 | 8.2 | 8.1 |
| 相对基线的变化c | -0.8 | -0.7 | -0.3 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -0.5d (-0.7,-0.3) | -0.4d (-0.6,-0.2) | |
| 受试者(%)达到：糖化血红蛋白＜7%经基线校正 | 40.6%e | 37.5%e | 25.9% |
| 空腹血糖(mg/dL) | |||
| 基线平均值 | 156.0 | 169.2 | 165.6 |
| 第24周时相对基线的变化c | -23.5 | -21.5 | -6.0 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -17.5d (-25.0,-10.0) | -15.5d (-22.9,-8.1) | |
| 第1周时相对基线的变化c | -16.5d (N=115) | -12.0d (N=121) | 1.2 (N=126) |
| 体重(kg) | |||
| 基线平均值 | 86.3 | 84.7 | 87.7 |
| 相对基线的变化c | -2.9 | -3.0 | -0.9 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -2.0d (-2.6,-1.3) | -2.2d (-2.8,-1.5) | |
| a LOCF：末次观察(挽救受试者于挽救前)结转法 b 在短期双盲研究期间，至少服用一次双盲研究药物的所有随机受试者 c 校正基线值的最小二乘法均数 d 与安慰剂+二甲双胍比p值＜0.0001 e 与安慰剂+二甲双胍比p值＜0.05 | |||
表10：亚洲人群达格列净联合二甲双胍安慰剂对照研究第24周结果(LOCFa)
| 联合二甲双胍治疗 | |||
| 达格列净10mg +二甲双胍 | 达格列净5mg +二甲双胍 | 安慰剂 +二甲双胍 | |
| Nb | 152 | 147 | 145 |
| 糖化血红蛋白(%)基线平均值 | 8.17 | 8.09 | 8.10 |
| 相对基线的变化c | -0.85 | -0.82 | -0.23 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -0.62* (-0.79,-0.45) | -0.59* (-0.76,-0.42) | |
| 空腹血糖(mg/dL) | |||
| 基线平均值 | 161.8 | 161.2 | 163.4 |
| 相对基线的变化c | -26.6 | -21.6 | 0.5 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -27.1* (-33.5,-15.7) | -22.1* (-28.6,-15.6) | |
| 餐后2小时血糖(mg/dL) | |||
| 基线平均值 | 254.1 | 253.5 | 254.9 |
| 相对基线的变化c | -64.6 | -57.8 | -15.5 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -49.1* (-60.53,-37.74) | -42.3* (-53.84,-30.73) | |
| 体重(kg)基线平均值 | 71.43 | 70.78 | 71.16 |
| 相对基线的变化c | -2.56 | -1.84 | -0.74 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -1.82* (-2.36,-1.28) | -1.10* (-1.65，-0.56) | |
| 受试者(%)达到：糖化血红蛋白＜7%经基线校正 | 33.0# | 32.9# | 17.5 |
| a LOCF：末次观察(挽救受试者于挽救前)结转法 b 在短期双盲研究期间，至少服用一次双盲研究药物的所有随机受试者 c 几何最小二乘值平均值(校正基线值) * 与安慰剂组比p值＜0.0001 # 与安慰剂组比P值＜0.001 | |||
联合胰岛素治疗
在全球开展的联合胰岛素治疗试验是一项为期24周、安慰剂对照研究，以评价达格列净作为胰岛素添加药物的疗效。共808例血糖未完全控制(HbA1c≥7.5%且≤10.5%)的2型糖尿病患者随机入组。对于入组研究前已经接受稳定胰岛素治疗方案(每天平均注射至少30IU胰岛素至少治疗8周)，并且最多接受2种其它口服抗糖尿病药物(OAD，包括二甲双胍)治疗的患者，在完成2周导入期后，在其目前使用的胰岛素和其他OAD(如果有)上，分别接受达格列净5mg、10mg或安慰剂作为添加治疗药物治疗。按照患者有或无OAD治疗背景进行分层。治疗期间，仅允许未达到降血糖目标的患者可以增加或减少胰岛素剂量。治疗期间不得调整盲态研究药物或OAD的剂量，除外在停止胰岛素治疗后因担心低血糖事件而对OAD减量。
本研究中，50%患者在基线时接受胰岛素单药治疗，另外50%接受一种或2种OAD加胰岛素治疗。第24周，与安慰剂+胰岛素(不加或最多加2种OAD)联合治疗组相比，达格列净10mg联合治疗组可使HbA1c显著改善，胰岛素平均剂量显著减少，体重显著下降(表11)；无论在胰岛素单用的受试者，还是胰岛素+OAD联合治疗的受试者中，达格列净在HbA1c的疗效相似。与安慰剂+胰岛素相比，达格列净10mg+胰岛素治疗后，收缩压相对基线的平均变化具有显著统计学意义(p＜0.05)，为-3.0mmHg。
与安慰剂+胰岛素联合治疗组相比，达格列净5mg(-5.7IU，相对安慰剂差异)与10mg(-6.2IU，相对安慰剂差异)每日一次导致胰岛素平均日剂量具有统计学显著意义的下降(2种剂量的p＜0.0001)，且达格列净10mg治疗组(19.6%)降低其胰岛素剂量的患者比例在统计学上显著高于安慰剂组(11.0%)。
表11：达格列净联合胰岛素治疗安慰剂对照研究的第24周治疗结果(LOCFa)
| 联合胰岛素治疗，或联合胰岛素和1种或2种口服降糖药治疗 | |||
| 达格列净10mg +胰岛素 | 达格列净5mg +胰岛素 | 安慰剂 +胰岛素 | |
| Nb | 194 | 211 | 193 |
| 糖化血红蛋白(%)基线平均值 | 8.6 | 8.6 | 8.5 |
| 相对基线的变化c | -0.9 | -0.8 | -0.3 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -0.6d (-0.7,-0.5) | -0.5d (-0.7,-0.4) | |
| 空腹血糖(mg/dL) | |||
| 基线平均值 | 173.7 | NTe | 170.0 |
| 相对基线的变化c | -21.7 | NTe | 3.3 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -25.0d (-34.3,-15.8) | NTe | |
| 体重(kg) | |||
| 基线平均值 | 94.6 | 93.2 | 94.2 |
| 相对基线的变化c | -1.7 | -1.0 | 0.0 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -1.7d (-2.2,-1.2) | -1.0d (-1.5,-0.5) | |
| a LOCF：末次观察(挽救受试者于挽救前)结转法 b 具有基线时和基线后至少一次疗效检测数据的随机入组治疗患者。 c ANCOVA模型的校正基线值的最小二乘法均数 d 与安慰剂+胰岛素比p值＜0.0001 e 未进行正式检验，因为在早期序列检验中，终点未达到具有统计学意义的差异。 | |||
表12：亚洲人群达格列净联合胰岛素治疗安慰剂对照研究的第24周治疗结果(LOCFa)
| 联合胰岛素治疗，或联合胰岛素和1种或2种口服降糖药治疗 | ||
| 达格列净10mg +胰岛素 | 安慰剂 +胰岛素 | |
| Nb | 139 | 133 |
| 糖化血红蛋白(%)基线平均值 | 8.50 | 8.57 |
| 相对基线的变化c | -0.87 | 0.03 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -0.90* (-1.09,-0.71) | |
| 空腹血糖(mg/dL) | ||
| 基线平均值 | 179.0 | 167.7 |
| 相对基线的变化c | -30.6 | 0.1 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -30.7* (-39.8,-21.6) | |
| 体重(kg) | ||
| 基线平均值 | 71.12 | 72.43 |
| 相对基线的变化c | -1.00 | 0.37 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -1.38* (-1.98,-0.77) | |
| 胰岛素平均日总剂量(TDDI) | ||
| 基线平均值 | 39.29 | 40.96 |
| 相对基线的变化c | -0.70 | 0.74 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | -1.43** (-2.42,-0.42) | |
| 受试者(%)达到：糖化血红蛋白＜7% | ||
| 经基线校正 | 24.7 | 2.4 |
| 与安慰剂的差异c (95%置信区间) | 22.3% (14.9,29.6) | |
| a LOCF：末次观察(挽救受试者于挽救前)结转法 b 在短期双盲研究期间，至少服用一次双盲研究药物的所有随机受试者 c 最小二乘法 * 与安慰剂组比p值＜0.0001 **P值＜0.01 | ||
亚洲患者及中国队列研究的有效性和安全性结果与在全球开展的达格列净单药治疗研究、达格列净联合二甲双胍治疗研究和达格列净联合胰岛素治疗研究结果相似，且与达格列净研发项目中所有临床研究中得出的达格列净的总体产品特性一致。各治疗组之间出现不良事件的受试者比例相似。在中国队列中达格列净是安全的且耐受性良好。
2型糖尿病患者的心血管结局研究
达格列净评估心血管事件的结局研究(DECLARE研究)是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在评估达格列净与安慰剂相比添加到标准治疗后对心血管结局的影响。所有的患者均为2型糖尿病患者，伴有已确诊的心血管疾病或至少两种心血管风险因素(男性年龄≥55岁，女性年龄≥60岁，伴有一种或多种以下情况：血脂异常、高血压或目前吸烟)。研究者可根据判断自行进行调整抗糖尿病和动脉硬化症的合并治疗，以确保参与者能够按照这些疾病的标准疗法接受治疗。
17160例随机患者中，6974例(40.6%)伴有确诊的心血管疾病，10186例(59.4%)不伴有确诊的心血管疾病。共有8582例患者随机分配至达格列净10mg组，8578例患者随机分配至安慰剂治疗组，患者中位随访时间为4.2年。其中，中国入组215例患者，中位随访时间为3.1年。
大约80%的试验人群为白人，4%为黑人或非裔美国人，13%为亚洲人。平均年龄为64岁，约63%为男性。
糖尿病病程平均为11.9年；22.4%患者的糖尿病病程少于5年。平均eGFR为85.2mL/min/1.73m2。基线时，23.5%的患者存在微量白蛋白尿(30mg/g≤UACR≤300mg/g)和6.8%的患者存在大量白蛋白尿(UACR＞300mg/g)。平均HbA1c为8.3%，平均BMI为32.1kg/m2。基线时，10%患者具有心衰病史。
大多数患者(98.1%)在基线时使用一种或多种糖尿病药物。82.0%的患者接受二甲双胍治疗、40.9%接受胰岛素治疗、42.7%接受磺脲类药物治疗、16.8%接受DPP4抑制剂治疗、4.4%接受GLP-1受体激动剂治疗。
大约81.3%的患者接受血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗、75.0%接受他汀类药物治疗、61.1%接受抗血小板治疗、55.5%接受乙酰水杨酸治疗、52.6%接受β受体阻滞剂治疗、34.9%接受钙通道阻滞剂治疗、22.0%接受噻嗪类利尿剂治疗、10.5%接受髓袢利尿剂治疗。
主要终点是首次发生心血管死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中中风(MACE)复合终点事件的时间，以及首次发生因心力衰竭住院或心血管死亡复合终点事件的时间。次要终点是肾脏复合终点和全因死亡率。
采用Cox比例风险模型对心血管死亡、心肌梗死或缺血性脑卒中[MACE]的复合终点进行非劣效性检验，预先规定的风险比(HR)的非劣效界值是1.3；如果非劣效性被确证，则对两个主要终点的优效性进行检验：即因心衰住院或心血管死亡的复合终点，以及MACE的复合终点。两个治疗组中MACE发生率相似：达格列净组2.3起MACE事件/100-患者年，而安慰剂组每2.46起MACE事件/100-患者年。与安慰剂相比，与达格列净相关的MACE风险比预估值为0.93，置信区间为95.38%(0.84，1.03)。该置信区间的上限1.03排除了大于1.3的风险界值。
达格列净在降低因心衰而住院或心血管死亡的主要复合终点发生率方面也优于安慰剂(HR 0.83[95%CI 0.73，0.95]。
该治疗效果是由于随机接受达格列净的受试者因心衰而住院的风险显著降低(HR 0.73[95%CI 0.61,0.88])引起的，而心血管死亡的风险没有变化(图2，图3和表13)。
表13：DECLARE研究中复合终点*及其组分的治疗作用
| 发生事件的患者n(%) | |||
| 疗效变量 (至第一次发生的时间) | 达格列净 10mg N=8582 | 安慰剂 N=8578 | 风险比 (95%CI) |
| 主要终点 | |||
| 因心力衰竭住院、CV死亡的复合终点+ | 417(4.9) | 496(5.8) | 0.83(0.73,0.95) |
| CV死亡、MI及缺血性脑卒中的复合终点 | 756(8.8) | 803(9.4) | 0.93(0.84,1.03) |
| 复合终点的组分++ | |||
| 因心力衰竭而住院 | 212(2.5) | 286(3.3) | 0.73(0.61,0.88) |
| CV死亡 | 245(2.9) | 249(2.9) | 0.98(0.82,1.17) |
| 心肌梗死 | 393(4.6) | 441(5.1) | 0.89(0.77,1.01) |
| 缺血性脑卒中 | 235(2.7) | 231(2.7) | 1.01(0.84,1.21) |
*全分析集。
+与安慰剂组相比，p-值=0.005。
++复合终点各组分发生的事件总数。
图2：DECLARE研究中首次因心衰而住院或发生心血管死亡的时间
图3：DECLARE研究中首次因心衰而住院的时间
中度肾功能不全的2型糖尿病患者用药
在中度肾功能不全的2型糖尿病患者中实施的两项安慰剂对照研究中评估了达格列净。
患有2型糖尿病且eGFR在45至小于60mL/min/1.73m2之间对当前糖尿病治疗反应不佳的患者参与了为期24周、双盲、安慰剂对照的临床研究(NCT02413398)。患者随机分入达格列净10mg或安慰剂组，每日口服一次。在第24周时，与安慰剂相比，达格列净在统计学上显著降低了HbA1c(表14)。
表14：安慰剂对照研究达格列净治疗2型糖尿病伴肾功能不全(eGFR 45至小于60mL/min/1.73m2)患者的第24周结果
| 达格列净10mg | 安慰剂 | |
| 患者数量： | N=160 | N=161 |
| HbA1c(%) | ||
| 基线(平均值) | 8.3 | 8.0 |
| 相对基线变化(调整后平均值*) | -0.4+ | -0.1 |
| 与安慰剂之间的差异(调整后平均值*) (95%CI) | -0.3+ (-0.5，-0.1) | |
+ 与安慰剂相比p=0.008
【药理毒理】 毒理研究
遗传毒性
达格列净Ames试验结果为阴性；达格列净在有S9活化且浓度≥100μg/mL的体外染色体畸变试验中结果为阳性；在大鼠体内微核或DNA修复的试验中，达格列净在高于临床剂量2100倍的暴露量下，结果为阴性。
生殖毒性
达格列净分别在雄性和雌性≤1708倍和998倍人体最大推荐剂量的暴露量下，对大鼠的交配行为、生育力或早期胚胎发育未见影响。
在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在高达75mg/kg/天剂量下(临床最大剂量10mg的1441倍)，未见胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg剂量下(临床最大剂量10mg的2344倍)，胎仔可见血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改变。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在所有给药剂量下均未见胚胎-胎仔发育毒性。
在大鼠围产期毒性试验中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天给予达格列净1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天剂量下(母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的1415和137倍)，成年子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加。在≥1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下，幼仔可见剂量相关的体重降低。在1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下，未见对发育终点的不良反应。
达格列净可通过大鼠乳汁分泌，浓度可达母鼠血浆水平的0.49倍。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雄性和雌性小鼠经口给药剂量分别为5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天，雄性和雌性大鼠经口给药剂量为0.5、2和10mg/kg/天达格列净各给药剂量下均未诱发肿瘤。按AUC计算，小鼠最高给药剂量约为人临床剂量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性)，大鼠约为131倍(雄性)和186倍(雌性)。
遗传毒性
达格列净Ames试验结果为阴性；达格列净在有S9活化且浓度≥100μg/mL的体外染色体畸变试验中结果为阳性；在大鼠体内微核或DNA修复的试验中，达格列净在高于临床剂量2100倍的暴露量下，结果为阴性。
生殖毒性
达格列净分别在雄性和雌性≤1708倍和998倍人体最大推荐剂量的暴露量下，对大鼠的交配行为、生育力或早期胚胎发育未见影响。
在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在高达75mg/kg/天剂量下(临床最大剂量10mg的1441倍)，未见胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg剂量下(临床最大剂量10mg的2344倍)，胎仔可见血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改变。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在所有给药剂量下均未见胚胎-胎仔发育毒性。
在大鼠围产期毒性试验中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天给予达格列净1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天剂量下(母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的1415和137倍)，成年子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加。在≥1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下，幼仔可见剂量相关的体重降低。在1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下，未见对发育终点的不良反应。
达格列净可通过大鼠乳汁分泌，浓度可达母鼠血浆水平的0.49倍。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雄性和雌性小鼠经口给药剂量分别为5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天，雄性和雌性大鼠经口给药剂量为0.5、2和10mg/kg/天达格列净各给药剂量下均未诱发肿瘤。按AUC计算，小鼠最高给药剂量约为人临床剂量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性)，大鼠约为131倍(雄性)和186倍(雌性)。
【贮藏】 密闭，不超过30℃保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 24个月
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
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