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注射用右雷佐生
核准日期： 2006-06-24
修改日期： 2013-06-03;2014-04-22;2016-11-04;2018-08-24;2021-03-12;2021-12-17;2022-10-04;2022-11-29;2023-02-06
通用名称: 注射用右雷佐生
英文名称: Dexrazoxane for Injection
商品名称: 奥诺先
【成分】 本品活性成份为右雷佐生。
化学名称：(S)-(+)-4,4'-(1-甲基-1,2-联亚甲基)-双(2,6-哌嗪二酮)
化学结构式：
分子式：C11H16N4O4
分子量：268.27
辅料：稀盐酸
化学名称：(S)-(+)-4,4'-(1-甲基-1,2-联亚甲基)-双(2,6-哌嗪二酮)
化学结构式：
分子式：C11H16N4O4
分子量：268.27
辅料：稀盐酸
【性状】 本品为类白色至粉红色的疏松块状物或(和)粉末。
【适应症】 本品可减少多柔比星引起的心脏毒性的发生率和严重程度，适用于接受多柔比星治疗累积量达300mg/m2，并且医生认为继续使用多柔比星有利的女性转移性乳腺癌患者。对刚开始使用多柔比星者不推荐用此药。
【规格】 暂无权限
【用法用量】 推荐剂量
静脉滴注给药15分钟以上。不得使用静脉推注方式给药。
右雷佐生与多柔比星推荐剂量比为10：1(右雷佐生500mg/m2：多柔比星50mg/m2)。不得在右雷佐生使用前给予多柔比星。在给予多柔比星药物前30min静脉输注右雷佐生。
调整剂量
肾功能不全患者
本品在肾功能不全患者体内有更高的暴露量。中度至重度肾功能不全患者(肌酐清除率小于40ml/min)需减少50%的右雷佐生用量(右雷佐生与多柔比星剂量比降为5:1，右雷佐生250mg/m2：多柔比星50mg/m2)。
肝功能不全患者
在高胆红素血症的情况下，建议减少多柔比星的剂量。对于肝功能受损的患者，应按比例减少右雷佐生的剂量(保持10:1的比例)。
溶解和配制：
(1)使用50ml无菌注射用水将500mg规格注射用右雷佐生复溶，或使用25ml无菌注射用水将250mg规格注射用右雷佐生复溶，复溶溶液浓度为10mg/ml。进一步使用乳酸钠林格注射液将复溶溶液稀释至浓度为1.3-3.0mg/ml，并转移至输液袋中。复溶溶液在室温条件下30min内稳定，在2-8℃条件下3h内稳定。稀释后溶液在室温条件下1h内稳定，在2-8C条件下4h内稳定。不得将注射用右雷佐生与其他药物混合使用。应使用无菌注射用水作为右雷佐生的复溶溶剂。
(2)使用50ml无菌注射用水将500mg规格注射用右雷佐生复溶，或使用25ml无菌注射用水将250mg规格注射用右雷佐生复溶，复溶溶液浓度为10mg/ml。进一步使用0.9%氯化钠注射液将复溶溶液稀释至浓度为1.3-3.0mg/ml，并转移至输液袋中。复溶溶液在室温条件下30min内稳定，在2-8℃条件下3h内稳定。稀释后溶液在室温条件下1h内稳定，在2-8C条件下4h内稳定。不得将注射用右雷佐生与其他药物混合使用。应使用无菌注射用水作为右雷佐生的复溶溶剂。
在给药前，应注意检查有无颗粒物和变色；如有颗粒物出现，或者溶液颜色改变不得使用。
处理和配制溶液时要谨慎。建议使用手套。如果本品粉末或溶液接触皮肤和粘膜，立即用肥皂和水彻底清洗。
本品不能与其他药物混合使用。
给予多柔比星前静脉滴注该输液，滴注时间超过15分钟。本品不能静脉推注。本品输注完毕后30分钟内给予多柔比星。
静脉滴注给药15分钟以上。不得使用静脉推注方式给药。
右雷佐生与多柔比星推荐剂量比为10：1(右雷佐生500mg/m2：多柔比星50mg/m2)。不得在右雷佐生使用前给予多柔比星。在给予多柔比星药物前30min静脉输注右雷佐生。
调整剂量
肾功能不全患者
本品在肾功能不全患者体内有更高的暴露量。中度至重度肾功能不全患者(肌酐清除率小于40ml/min)需减少50%的右雷佐生用量(右雷佐生与多柔比星剂量比降为5:1，右雷佐生250mg/m2：多柔比星50mg/m2)。
肝功能不全患者
在高胆红素血症的情况下，建议减少多柔比星的剂量。对于肝功能受损的患者，应按比例减少右雷佐生的剂量(保持10:1的比例)。
溶解和配制：
(1)使用50ml无菌注射用水将500mg规格注射用右雷佐生复溶，或使用25ml无菌注射用水将250mg规格注射用右雷佐生复溶，复溶溶液浓度为10mg/ml。进一步使用乳酸钠林格注射液将复溶溶液稀释至浓度为1.3-3.0mg/ml，并转移至输液袋中。复溶溶液在室温条件下30min内稳定，在2-8℃条件下3h内稳定。稀释后溶液在室温条件下1h内稳定，在2-8C条件下4h内稳定。不得将注射用右雷佐生与其他药物混合使用。应使用无菌注射用水作为右雷佐生的复溶溶剂。
(2)使用50ml无菌注射用水将500mg规格注射用右雷佐生复溶，或使用25ml无菌注射用水将250mg规格注射用右雷佐生复溶，复溶溶液浓度为10mg/ml。进一步使用0.9%氯化钠注射液将复溶溶液稀释至浓度为1.3-3.0mg/ml，并转移至输液袋中。复溶溶液在室温条件下30min内稳定，在2-8℃条件下3h内稳定。稀释后溶液在室温条件下1h内稳定，在2-8C条件下4h内稳定。不得将注射用右雷佐生与其他药物混合使用。应使用无菌注射用水作为右雷佐生的复溶溶剂。
在给药前，应注意检查有无颗粒物和变色；如有颗粒物出现，或者溶液颜色改变不得使用。
处理和配制溶液时要谨慎。建议使用手套。如果本品粉末或溶液接触皮肤和粘膜，立即用肥皂和水彻底清洗。
本品不能与其他药物混合使用。
给予多柔比星前静脉滴注该输液，滴注时间超过15分钟。本品不能静脉推注。本品输注完毕后30分钟内给予多柔比星。
【不良反应】
临床试验经验
由于临床试验是在各种条件下进行的，不良反应率相差很大，观察到的不良反应发生率不能与其他药物不良反应的发生率进行直接比较，并且也可能不能完全反映临床应用中的不良反应发生率。
本节中描述的不良反应是在恶性乳腺癌患者随机双盲安慰剂对照临床试验研究中，接受FAC方案(氟尿嘧啶、多柔比星，环磷酰胺)加右雷佐生或安慰剂的不良反应发生情况，试验中多柔比星用量是50mg/m2，疗程为每3周给药一次，直至疾病进展或产生心脏毒性。
采用FAC方案的患者加用右雷佐生比不加右雷佐生会引起更多的严重白细胞减少，中性粒细胞减少和血小板减少。
表1列出了乳腺癌患者接受FAC治疗中使用右雷佐生或安慰剂的不良反应发生率，第1及第3列分别表示：FAC+右雷佐生、FAC+安慰剂第1-6个疗程时的不良反应，第2、4列分别表示：FAC+右雷佐生、FAC+安慰剂第7个及以上疗程时的不良反应。
表1所列的不良反应发生率是右雷佐生与安慰剂相比较，右雷佐生手臂注射部位疼痛出现频率更高些。
表1 不良反应
由于临床试验是在各种条件下进行的，不良反应率相差很大，观察到的不良反应发生率不能与其他药物不良反应的发生率进行直接比较，并且也可能不能完全反映临床应用中的不良反应发生率。
本节中描述的不良反应是在恶性乳腺癌患者随机双盲安慰剂对照临床试验研究中，接受FAC方案(氟尿嘧啶、多柔比星，环磷酰胺)加右雷佐生或安慰剂的不良反应发生情况，试验中多柔比星用量是50mg/m2，疗程为每3周给药一次，直至疾病进展或产生心脏毒性。
采用FAC方案的患者加用右雷佐生比不加右雷佐生会引起更多的严重白细胞减少，中性粒细胞减少和血小板减少。
表1列出了乳腺癌患者接受FAC治疗中使用右雷佐生或安慰剂的不良反应发生率，第1及第3列分别表示：FAC+右雷佐生、FAC+安慰剂第1-6个疗程时的不良反应，第2、4列分别表示：FAC+右雷佐生、FAC+安慰剂第7个及以上疗程时的不良反应。
表1所列的不良反应发生率是右雷佐生与安慰剂相比较，右雷佐生手臂注射部位疼痛出现频率更高些。
表1 不良反应
| 不良反应 | 乳腺癌病人不良反应百分比(%) | |||
| FAC+右雷佐生 | FAC+安慰剂 | |||
| 疗程1-6 N=413 | 疗程≥7 N=102 | 疗程1-6 N=458 | 疗程≥7 N=99 | |
| 脱发 | 94 | 100 | 97 | 98 |
| 恶心 | 77 | 51 | 84 | 60 |
| 呕吐 | 59 | 42 | 72 | 49 |
| 疲劳 | 61 | 48 | 58 | 55 |
| 厌食 | 42 | 27 | 47 | 38 |
| 胃炎 | 34 | 26 | 41 | 28 |
| 发热 | 34 | 22 | 29 | 18 |
| 感染 | 23 | 19 | 18 | 21 |
| 腹泻 | 21 | 14 | 24 | 7 |
| 注射部疼痛 | 12 | 13 | 3 | 0 |
| 败血症 | 17 | 12 | 14 | 9 |
| 神经毒性 | 17 | 10 | 13 | 5 |
| 红斑 | 5 | 4 | 4 | 2 |
| 静脉炎 | 6 | 3 | 3 | 5 |
| 食道炎 | 6 | 3 | 7 | 4 |
| 吞咽困难 | 8 | 0 | 10 | 5 |
| 出血 | 2 | 3 | 2 | 1 |
| 外渗 | 1 | 3 | 1 | 2 |
| 荨麻疹 | 2 | 2 | 2 | 0 |
| 皮肤反应 | 1 | 1 | 2 | 0 |
【禁忌】 禁用于不含有蒽环类药物的化疗方案。
【注意事项】 1.骨髓抑制
右雷佐生可能会加重化疗药物引起的骨髓抑制。在治疗前和治疗期间要做血常规检查，结果正常才能使用本品和继续化疗。
2.伴随化疗
只有那些接受多柔比星累积剂量为300mg/m2并继续接受多柔比星治疗的患者才可以使用本品。不要在化疗开始时使用，因为本品可能会干扰化疗方案的抗肿瘤活性。在一项试验中，对转移性乳腺癌患者接受氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺(FAC)治疗，在第一个FAC治疗周期开始即联用右雷佐生的有效率低于不加用右雷佐生的有效率(48%:63%)，且疾病进展时间缩短。
3.心脏毒性
本品治疗也不能完全消除蒽环类药物诱导心脏毒性的风险。在治疗前和治疗期间定期监测左心室射血分数(LVEF)以便评估心脏功能。通常，如果测试结果表明心脏功能衰退与多柔比星相关，是否继续治疗应权衡利弊。只有继续治疗可为病人带来的益处大于产生不可逆心脏损害时方可应用。
4.继发恶性肿瘤
在接受本品联合化疗的儿科患者研究中已有报道继发性恶性肿瘤，如急性髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。本品不适用于儿科患者。一些成年患者接受本品联合已知具有致癌性的抗癌药物治疗时也会产生继发性恶性肿瘤，包括AML和MDS。
雷佐生是外消旋混合物，右雷佐生是雷佐生的S(+)对映体，已有报道长期口服雷佐生患者可发生继发性恶性肿瘤，主要为急性髓性白血病，用雷佐生治疗42-319周，总累积剂量达26-480g，发生1例T细胞淋巴瘤，1例B细胞淋巴瘤病例，6-8例皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
5.胚胎-胎儿毒性
当孕期妇女服用本品时，可对胎儿造成伤害，在器官形成期服用本品导致大鼠和家兔的母体毒性，胚胎毒性和致畸性的剂量明显低于临床推荐剂量。如果是在怀孕期间服用该药物，或者患者在服用该药物期间怀孕，则应告知患者药物对胎儿的潜在伤害。
需告知育龄期妇女患者在治疗期间避免怀孕并使用有效的避孕措施。
右雷佐生可能会加重化疗药物引起的骨髓抑制。在治疗前和治疗期间要做血常规检查，结果正常才能使用本品和继续化疗。
2.伴随化疗
只有那些接受多柔比星累积剂量为300mg/m2并继续接受多柔比星治疗的患者才可以使用本品。不要在化疗开始时使用，因为本品可能会干扰化疗方案的抗肿瘤活性。在一项试验中，对转移性乳腺癌患者接受氟尿嘧啶、多柔比星和环磷酰胺(FAC)治疗，在第一个FAC治疗周期开始即联用右雷佐生的有效率低于不加用右雷佐生的有效率(48%:63%)，且疾病进展时间缩短。
3.心脏毒性
本品治疗也不能完全消除蒽环类药物诱导心脏毒性的风险。在治疗前和治疗期间定期监测左心室射血分数(LVEF)以便评估心脏功能。通常，如果测试结果表明心脏功能衰退与多柔比星相关，是否继续治疗应权衡利弊。只有继续治疗可为病人带来的益处大于产生不可逆心脏损害时方可应用。
4.继发恶性肿瘤
在接受本品联合化疗的儿科患者研究中已有报道继发性恶性肿瘤，如急性髓性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。本品不适用于儿科患者。一些成年患者接受本品联合已知具有致癌性的抗癌药物治疗时也会产生继发性恶性肿瘤，包括AML和MDS。
雷佐生是外消旋混合物，右雷佐生是雷佐生的S(+)对映体，已有报道长期口服雷佐生患者可发生继发性恶性肿瘤，主要为急性髓性白血病，用雷佐生治疗42-319周，总累积剂量达26-480g，发生1例T细胞淋巴瘤，1例B细胞淋巴瘤病例，6-8例皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
5.胚胎-胎儿毒性
当孕期妇女服用本品时，可对胎儿造成伤害，在器官形成期服用本品导致大鼠和家兔的母体毒性，胚胎毒性和致畸性的剂量明显低于临床推荐剂量。如果是在怀孕期间服用该药物，或者患者在服用该药物期间怀孕，则应告知患者药物对胎儿的潜在伤害。
需告知育龄期妇女患者在治疗期间避免怀孕并使用有效的避孕措施。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 妊娠期妇女
当孕期妇女服用本品时，可能对胎儿造成伤害。在剂量显著低于临床推荐剂量的情况下，服用本品可导致大鼠和家兔的母体毒性，胚胎毒性和致畸性。如果在怀孕期间服用该药物，或患者在服用该药物期间怀孕，则应告知患者药物对胎儿的潜在伤害。
哺乳期妇女
目前尚不清楚右雷佐生或其代谢物是否通过乳计分泌。因为许多药物可由母乳中排出以及右雷佐生对哺乳期婴儿有潜在的严重不良反应，哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。
当孕期妇女服用本品时，可能对胎儿造成伤害。在剂量显著低于临床推荐剂量的情况下，服用本品可导致大鼠和家兔的母体毒性，胚胎毒性和致畸性。如果在怀孕期间服用该药物，或患者在服用该药物期间怀孕，则应告知患者药物对胎儿的潜在伤害。
哺乳期妇女
目前尚不清楚右雷佐生或其代谢物是否通过乳计分泌。因为许多药物可由母乳中排出以及右雷佐生对哺乳期婴儿有潜在的严重不良反应，哺乳期妇女使用本品期间应停止哺乳。
【儿童用药】 对儿童患者的安全性和有效性尚不明确。
【老年用药】 本品的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们的反应是否与年轻的受试者不同，在总体上并未观察到上述受试者与年龄低于65岁的受试者在安全性和有效性方面存在差异，一般情况下，老年患者常伴有肝、肾、心功能不全等疾病，常伴随其他药物治疗。故本品剂量选择应谨慎，从低剂量开始。
【药物相互作用】 在癌症患者的交叉研究中，右雷佐生500mg/m2时，多柔比星50mg/m2及其主要代谢物多柔比星醇的药代动力学没有显著影响。
【药物过量】 在临床研究过程中没有观察到右雷佐生过量的情况，对心脏保护性试验中的右雷佐生用到的最大剂量为1000mg/m2，每周3次。
未在透析的癌症患者中进行右雷佐生的药代动力学研究。右雷佐生组织分布或结合量很少，大部分药物(＞40%)以原型的形式存在于血浆中，系统未结合的药物水平大于90%，这提示可用常规的腹膜或血液透析方法来清除右雷佐生。
尚不清楚右雷佐生的解毒剂。对怀疑右雷佐生过量患者，可采取支持疗法，以改善骨髓抑制和控制其他相关疾病。对右雷佐生过量的处理应包括控制感染、体液调节及补充必须的营养。
未在透析的癌症患者中进行右雷佐生的药代动力学研究。右雷佐生组织分布或结合量很少，大部分药物(＞40%)以原型的形式存在于血浆中，系统未结合的药物水平大于90%，这提示可用常规的腹膜或血液透析方法来清除右雷佐生。
尚不清楚右雷佐生的解毒剂。对怀疑右雷佐生过量患者，可采取支持疗法，以改善骨髓抑制和控制其他相关疾病。对右雷佐生过量的处理应包括控制感染、体液调节及补充必须的营养。
【药理毒理】 毒理研究
遗传毒性
右雷佐生Ames试验结果阴性，体外人淋巴细胞和体内小鼠骨髓红细胞(微核试验)结果为阳性。
生殖毒性
重复给药毒性试验结果提示，右雷佐生有可能损伤男性患者生育力。大鼠给予右雷佐生6周，在剂量低至每周30mg/kg(以mg/m2计为人用量的1/3)时即可引起睾丸萎缩。犬给予右雷佐生13周，剂量低至每周20mg/kg(以mg/m2计约与人用量相当)时即可引起睾丸萎缩。
右雷佐生在明显低于临床推荐剂量时，即可在大鼠和兔中导致母体毒性、胚胎毒性和致畸性。妊娠大鼠在器官形成期给予右雷佐生，剂量≥2mg/kg/日(以mg/m2计为人用量的1/40)时可见母体毒性，剂量8mg/kg/日(以mg/m2计约为人用量的1/10)时可见胚胎毒性和致畸作用。大鼠中的致畸作用包括肛门闭锁、小眼和无眼。在器官形成期子宫内给予右雷佐生8mg/kg，可损伤雌性、雄性子代大鼠发育成熟后的生育力。妊娠兔在器官形成期给予右雷佐生5mg/kg/日或以上剂量(以mg/m2计约为人用量的1/10)时可引起母体毒性，20mg/kg/日(以mg/m2计为人用量的1/2)剂量时可见胚胎毒性和致畸作用。兔中致畸作用包括骨骼畸形(如短尾、肋骨及胸骨畸形)、软组织异常(皮下、眼和心脏出血)以及胆囊和肺中叶发育不良。
致癌性
右雷佐生尚未进行动物长期致癌研究。美国国立癌症研究所一项研究报告称，长期给予雷佐生(外消旋混合物、右雷佐生ICRF-187、其对映体ICRF-186)在大鼠中有恶性肿瘤发展的相关性，在小鼠中也可能存在类似情况。
遗传毒性
右雷佐生Ames试验结果阴性，体外人淋巴细胞和体内小鼠骨髓红细胞(微核试验)结果为阳性。
生殖毒性
重复给药毒性试验结果提示，右雷佐生有可能损伤男性患者生育力。大鼠给予右雷佐生6周，在剂量低至每周30mg/kg(以mg/m2计为人用量的1/3)时即可引起睾丸萎缩。犬给予右雷佐生13周，剂量低至每周20mg/kg(以mg/m2计约与人用量相当)时即可引起睾丸萎缩。
右雷佐生在明显低于临床推荐剂量时，即可在大鼠和兔中导致母体毒性、胚胎毒性和致畸性。妊娠大鼠在器官形成期给予右雷佐生，剂量≥2mg/kg/日(以mg/m2计为人用量的1/40)时可见母体毒性，剂量8mg/kg/日(以mg/m2计约为人用量的1/10)时可见胚胎毒性和致畸作用。大鼠中的致畸作用包括肛门闭锁、小眼和无眼。在器官形成期子宫内给予右雷佐生8mg/kg，可损伤雌性、雄性子代大鼠发育成熟后的生育力。妊娠兔在器官形成期给予右雷佐生5mg/kg/日或以上剂量(以mg/m2计约为人用量的1/10)时可引起母体毒性，20mg/kg/日(以mg/m2计为人用量的1/2)剂量时可见胚胎毒性和致畸作用。兔中致畸作用包括骨骼畸形(如短尾、肋骨及胸骨畸形)、软组织异常(皮下、眼和心脏出血)以及胆囊和肺中叶发育不良。
致癌性
右雷佐生尚未进行动物长期致癌研究。美国国立癌症研究所一项研究报告称，长期给予雷佐生(外消旋混合物、右雷佐生ICRF-187、其对映体ICRF-186)在大鼠中有恶性肿瘤发展的相关性，在小鼠中也可能存在类似情况。
【贮藏】 遮光，密闭，不超过25℃保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 36个月
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
