环孢素软胶囊

本品主要成份为环孢素。

化学名称为：环[[(E)-(2 S，3R，4R)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)-6-辛烯酰]-L-2 氨基丁酰-N-甲基甘氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-L-丙氨酰-D-丙氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-亮氨酰-N-甲基-L-缬氨酰]。

1．已确认的适应症

1．1、移植

a．器官移植

——预防异体移植物的排斥反应，包括肾、肝、心、肺、心肺联合和胰移植。

——治疗曾接受其它免疫抑制剂的患者所发生的移植物排斥反应。

b．骨髓移植

——预防骨髓移植排斥反应。

——预防和治疗 GVHD。

1．2、非移植性适应症

诊断和决定处方本品者，应是具有应用免疫抑制剂，特别是环孢素经验的医师(参阅【注意事项】)。

a．内源性葡萄膜炎

——活动性有致盲危险的中部或后部非感染性葡萄膜炎，而常规疗法无效或产生不可接受的不良反应者。

——7～70 岁肾功能正常的伴复发性视网膜炎的贝切特氏(Behcet’s)葡萄膜炎患者。

b．银屑病 交替疗法无效或不适用的严重病例。

c．异位性皮炎 传统疗法无效或不适用的严重病例。

d．类风湿性关节炎

2．其它可能用途

肾病综合征

——特发性皮质激素依赖性和拮抗性肾病综合征(活检证实大多数病例为微小病变型肾病[MCD]或局灶性节段性肾小球硬化症[FSGS])，传统细胞抑制剂治疗无效、但至少尚存在 50% 以上的正常肾功能的患者。应用本品后，可缓解病情，或维持由其它药物包括皮质激素所产生的缓解作用，从而停用其它药物。

除了某些情况需静脉滴注环孢素浓缩液外，对大部分病例，推荐口服本品治疗。本品较环孢素非微乳化口服液吸收更快(平均达峰时间提早 1 小时，平均峰浓度提高 59%)，在接受维持量的肾移植患者中，其生物利用度(AUC)平均提高 29%。在口服非微乳化环孢素吸收极差的患者(尤其是口服大剂量者)中，以等量转换本品后，他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过 100%。

本品的每日总用量应分两次服用(早上和晚上)。

1．移植

下列剂量范围仅作为用药的指南。环孢素血浓度的常规监测是很重要的，可用单克隆抗体的放射免疫法来测定。该结果可用来决定本品的剂量，以达到预期的血药浓度。

1．1、器官移植

本品的治疗应于移植手术前 12 小时开始，10-15 毫克/公斤/天，分二次给药。此用量应维持至术后 1-2 周。再根据血药浓度逐渐减量至 2-6 毫克/公斤/天，分两次口服。

·在肾移植的受者中，当接受低于 3-4 毫克/公斤/天的较低剂量时，可因环孢素血浓度低于 50-100 纳克/毫升，从而增加发生排斥反应的危险。

·当本品与其它免疫抑制剂合用时(如与皮质激素合用，作为三联或四联用药的一部分)，开始用量为 3-6 毫克/公斤/天，分两次口服。

1．2、骨髓移植

移植前一天开始用药，最好采用静脉滴注。如果开始时即准备口服本品，则应于移植前一天给药，推荐用量为 12.5-15 毫克/公斤/天。维持剂量约为 12.5 毫克/公斤/天，应持续 3-6 个月(最好为 6 个月)。然后逐渐减量，直至移植后 1 年停药。胃肠道疾患可能减少药物吸收，该类患者需加大本品剂量或经静脉给药。

·本品的每日总用量应分两次口服(早上和晚上)。

·部分患者在停用环孢素后可能发生 GVHD，但通常对再次用药反应良好。治疗慢性轻度 GVHD 时，宜采用较小剂量的本品。

2．非器官移植适应症

在非移植性适应症患者中，暂无不经肠道给药的经验。

2．1、内源性葡萄膜炎

剂量

——开始剂量为 5 毫克/公斤/天，分两次口服，直至炎症缓解和视力改善。疗效不显著者，其短期剂量可增至 7 毫克/公斤/天。

·如果单用本品不能有效地控制病情，为加速缓解和/或控制眼部炎症，可配合皮质激素全身给药(例如泼尼松 0.2-0.6 毫克/公斤/天)。若病情在 3 个月内仍无改善，则停用本品。

·为维持疗效，本品剂量应逐步减至最小有效量。在缓解期内，本品的剂量不应超过 5 毫克/公斤/天。

肾功能监测

——本品可能损害肾功能。因此，在治疗开始前，至少应测定血清肌酐两次，以取得可靠的血清肌酐基线值，再以适当方法(如 DETTLI)，根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率，且其值均应在正常范围内。在治疗开始的 4 周内，应每周测定一次血清肌酐和血压，以后每月测定一次。若提高本品剂量，则应增加测定次数。若患者的血清肌酐值超过基线值的 30%，即使该值仍属正常范围，亦应将剂量降低 25-50%。如果在 1 个月内，该肌酐值仍不降低，则停用本品。某些短时间肌酐值超过基线值 20-30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。若无法控制，则应停用本品。

2．2、皮肤病学适应症

银屑病

剂量：

——为缓解病情，推荐的初始剂量为 2.5 毫克/公斤/天，分两次口服。若治疗 4 周后病情无改善，可逐步每月增加 0.5-1.0 毫克/公斤，但不应超过 5 毫克/公斤/天。5 毫克/公斤/天的剂量使用 4 周后仍不能改善皮损，或有效剂量不符合下列安全指南，则均应停药。对某些需快速改善病情的病例，可将初始剂量调整为 5 毫克/公斤/天。

——为了维持疗效，各患者的剂量应分别调整至最小有效量，但不应超过 5 毫克/公斤/天。如果症状持续缓解 6 个月以上，应停用本品，尽管停药后复发可能增加。

异位性皮炎

剂量

——在成人和 16 岁以上的青年中，推荐剂量范围为 2.5-5.0 毫克/公斤/天，分两次口服。若采用 2.5 毫克/公斤/天的初始剂量在 2 周内未获得满意疗效，则可迅速提高至 5 毫克/公斤/天的最高剂量。在非常严重的病例中，可能需用 5 毫克/公斤/天的初始剂量，才能迅速而有效地控制病情。

——长期应用环孢素治疗异位性皮炎的经验不多。故建议治疗用期最长不应超过 8 周。

若采用 5 毫克/公斤/天的剂量，在 1 个月内仍未获满意疗效者，则停用本品。

警告

——在治疗前，应向患者充分说明有关本品的治疗好处和可能的风险，以及停药后较易复发的问题。

——肾功能不全、未能控制的高血压或感染，以及除皮肤以外的其它任何恶性肿瘤患者，均不应接受本品治疗。而高尿酸血症患者则应慎用本品。

——在使用本品期间发生高血压而降压治疗又无法控制者，亦应停用本品。

——肾功能监测：请参阅前面的“内源性葡萄膜炎”。

——银屑病和皮肤肿瘤：在接受环孢素治疗的病例中，与那些接受传统治疗者一样，也见发生恶性肿瘤(特别是皮肤癌)的报告。在应用本品前，若患者的皮肤损害并非典型的银屑病，或怀疑为癌变或癌前变者，应作活检。对伴有皮肤癌变或癌前变者，只有在对此类病变进行治疗后，以及在无其它有效疗法可供选择时，才可采用本品。

——异位性皮炎和皮肤感染：对活动性单纯性疱疹感染，应先清理皮肤，然后再开始使用本品。若在使用本品期间发生上述情况，除非感染严重，否则不必停药。金黄色葡萄球菌皮肤感染并非本品的绝对禁忌症，但需给予适当的抗生素治疗。不过，不要口服红霉素，因为它能提高环孢素的血浓度(请参阅“药物相互作用”)。如果无其它抗生素代替红霉素的话，则必须对环孢素的血浓度、肾功能、不良反应的症状作密切监测。

2．3、类风湿性关节炎

剂量：

最初 6 周的推荐剂量为 3 毫克/公斤/天，分两次口服。

若疗效不明显，剂量可逐渐增加至 5 毫克/公斤/天的最高量。若调整剂量后，3 个月内疗效仍不显著，则停用本品。

此外，必须根据各人的耐受程度，分别调整维持剂量。本品可以与小剂量皮质激素和/或非甾体类抗炎药联合应用。

警告：

——在治疗前，应向患者充分说明有关本品的治疗好处及可能的风险。

——肾功能不全、未能控制的高血压或感染，以及任何恶性肿瘤患者，均不应接受本品治疗(请参阅【禁忌】)。而高尿酸血症或高血钾症患者则应慎用本品。

肾功能监测

——环孢素可能损害肾功能。因此，在治疗开始前，应至少测定血清肌酐两次，以取得可靠的血清肌酐基线值，再以适当方法(如 DETTLI)，根据两次血清肌酐值分别计算得到相应的肌酐清除率，且其值均应在正常范围内。在治疗开始的 4 周内，应每周测定一次血清肌酐和血压，以后每月测定一次。但是，若提高本品剂量，开始与非甾体类抗炎药合用或提高其剂量时，则有必要增加测定次数。若患者的血清肌酐值不止一次地超过基线值的 30%，即使该值仍属于正常范围，也应降低剂量。

某些病例的血清肌酐超过基线值的 20-30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性血清肌酐增高的可能。若超过基线值的 50%，应将剂量减少 50%。若减量后的 1 个月内未见改善，则应停用本品。

若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。无法控制者，则应减量或停用本品。

与其它长期应用的免疫抑制剂相同，本品有增加淋巴组织增生紊乱的危险，应予以重视。

2．4、肾病综合征

剂量

——为缓解症状，推荐剂量为：成人 5 毫克/公斤/天，儿童 6 毫克/公斤/天，分两次口服。对肾功能不全却又处于允许程度的患者，其初始剂量不应超过 2.5 毫克/公斤/天(成人血清肌酐超过 200 微摩尔/升，儿童超过 140 微摩尔/升时，则禁用本品)。

——若单用本品的疗效不够满意，特别是耐皮质激素的患者，推荐本品与小剂量皮质激素联合应用。若 3 个月后，疗效仍不满意，则停用本品。

患者所用剂量应根据疗效(蛋白尿)和安全性(主要根据血清肌酐)作个别调整。但成人不应超过 5 毫克/公斤/天，儿童不应超过 6 毫克/公斤/天。

——为维持疗效，剂量应逐渐减至最小有效量。

肾功能监测：

——环孢素可能损害肾功能。因此，在治疗开始前，应至少测定血清肌酐两次，以取得可靠的血清肌酐值。在治疗开始的 4 周内，应每周测一次血清肌酐和血压，以后每月测定一次。若提高本品剂量，则应增加测定次数。若患者的血清肌酐值超过基线值的 30%，应将剂量降低 25-50%。某些患者的血清肌酐值超过基线值的 20-30%，应反复测定以排除暂时性非肾源性肌酐增高的可能。

——若血压明显超过基线值，应给予降压治疗。无法控制者，则应减量或停用本品。

——对肾功能不全却又处于允许程度的患者，其初始剂量不应超过 2.5 毫克/公斤/天，并给予严密的监测。若成人血清肌酐超过 200 微摩尔/升，儿童超过 140 微摩尔/升时，则禁用本品。

对原已有肾功能损害的肾病综合征患者，很难判断其肾组织的改变是否由本品所致。这就是为什么罕见关于“本品引起肾组织结构改变却不伴血清肌酐升高”的报告的原因。故应用本品超过一年的耐皮质激素的轻微变化型肾病患者，应考虑作肾脏活检。

暂无本品用于幼儿的资料。而环孢素非微乳化制剂用于该年龄组的资料亦有限，不过有报告显示，1 岁以上的儿童接受标准剂量是安全的。一些儿科研究显示，儿童需要和可耐受的每公斤体重剂量较成人高。此外，应对严重肝功能失调患者的血清肌酐值(最好连同环孢素血浓度)作严密监测。必要时，作剂量调整。

环孢素非微乳化制剂与本品的转换

现有资料表明，环孢素非微乳化制剂与本品以 1：1 转换后，全血环孢素谷值无明显改变。然而，在多数病例中，其峰值浓度(Cmax)和药物暴露(AUC)均有所提高。在少数病例中，这些变化更为显著且具临床意义。因环孢素的生物利用度变异性较大，这些变化的程度与患者以前使用的环孢素剂型的吸收程度密切相关。(请参阅【药代动力学】和【注意事项】2.)。

某些患者(例如胆囊纤维化患者，胆汁郁积和胆汁分泌减少的肝移植患者，小儿或某些肾移植受者)因环孢素吸收不良或不稳定，而造成环孢素非微乳化制剂谷值变化大或用量极高。这类患者转换本品后，吸收程度可能获明显的改善。因此，当他们以 1：1 由环孢素非微乳化制剂转换成本品后，其环孢素生物利用度所提高的幅度可能比其它患者更为显著。故本品的剂量应根据目标谷值浓度作相应的降低。

需要强调的是，与环孢素非微乳化制剂比较，本品的环孢素吸收变异性较小，且其谷浓度与药物暴露(AUC)之间的相关性亦较密切。这就使环孢素谷浓度成为一种更稳定和更可靠的治疗药物监测参数。

由于环孢素非乳化制剂转换成本品可能导致药物暴露量增加，因此必须对下列结果进行观察：

·移植

本品的起始剂量应与以前应用的环孢素非微乳化制剂相同，转换后的 4-7 天内应开始监测环孢素谷浓度。此外，在转换后 2 个月内亦需对临床安全性指标如血清肌酐和血压进行监测。若环孢素谷浓度处于治疗剂量范围之外，以及/或临床安全性指标发生变化，则必须相应地调整剂量。

·非移植性适应症

本品的起始剂量应与以前应用的环孢素非微乳化制剂相同。在转换后的 2、4 和 8 周期间里应监测血清肌酐水平和血压。如果在 1 次以上的测定中血清肌酐水平，或者血压明显超过转换前水平或血清肌酐水平比山地明治疗前增加 30% 以上，应降低给药剂量。如果发生意外毒性或环孢素无效，也应监测环孢素谷浓度。

其它资料

一般须知

——在某些病例(特别是体重轻的人)中，他们的全天总用量不能被精确地分成早晚各一份，则采用下列方法：

·早晚给予不同的剂量；

·若上述方法不成功，则患者可能需转用口服液。

对环孢素及其任何赋形剂过敏者禁用。

类风湿性关节炎患者

肾功能异常，患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的类风湿性关节炎患者禁用本品。

银屑病患者

接受本品治疗的银屑病患者不能联合采用 PUVA 或 UVB 疗法、甲氨喋呤或其它免疫抑制剂治疗、煤焦油或放射性治疗。肾功能异常，患高血压未经控制或患有恶性肿瘤的银屑病患者禁用本品。

妊娠期

动物试验证明对大鼠和家兔有生殖毒性(见【药理毒理】)。

孕妇使用环孢素的经验有限。正在使用免疫抑制剂治疗的怀孕移植受者早产的风险增加。正在使用免疫抑制剂(包括环孢素和含环孢素的联合治疗方案)治疗的怀孕移植受者早产(＜37 周)的风险增加。

目前可获得的有限的从胎儿至大约 7 岁儿童暴露于环孢素的临床观察数据来看，这些儿童的肾功能和血压正常。

然而，尚未在孕妇中进行充分和严格的对照试验，因此，怀孕期间不应使用本品，除非能证明对母体的潜在利益大于对胎儿潜在的风险。

哺乳期

环孢素可排入母乳。因此正在接受本品治疗的哺乳期妇女不应授乳。

老年患者使用环孢素治疗的经验有限，但按推荐的剂量用药后尚未报告有特殊的问题。

在使用环孢素治疗类风湿性关节炎的临床试验中，17.5% 的患者 ≥ 65 岁。这些患者在治疗期间更易出现收缩期高血压，且其血清肌酐水平在治疗后 3-4 个月更易于比基线值升高 ≥ 50% 在用本品治疗移植和银屑病患者的临床试验中没有包括足够数量的年龄 ≥ 65 岁、旨在确定与年轻受试者反应差别的受试者。其它报道的临床经验亦未显示老年患者与年轻患者之间存在反应差别。通常，对老年患者的剂量选择应谨慎，通常一般应从给药剂量范围的低端开始给药，因为老年患者更容易出现肝、肾或心功能下降及伴随疾病或其它药物治疗的情况。

口服给药环孢素的 LD₅₀，小鼠为 2329 mg/kg，大鼠为 1480 mg/kg，家兔为 ＞ 1000 mg/kg。静脉给药环孢素的 LD₅₀，小鼠为 148 mg/kg，大鼠为 104 mg/kg，家兔为 46 mg/kg。

症状

目前有关急性环孢素药物过量的经验是有限。环孢素口服最大耐受剂量为 10 g(大约 150 毫克/公斤)伴随一些相对轻度的临床后果，例如呕吐，嗜睡，头痛，心跳过速，以及少数患者出现中度严重的可逆性肾功能损伤。但是，曾报道过早产新生儿因偶然环孢素注射过量后，出现严重中毒症状。

治疗处理

在所有用药过量的病例中，应采取一般支持措施和对症治疗。在口服后数小时内进行催吐和洗胃可能有效。环孢素不可完全被透析，也不能通过活性炭血液灌流被完全清除。

与环孢素非微乳化制剂相比，本品可获得更好的环孢素药物暴露(AUC)和剂量的线性关系、更稳定的吸收。同时也很少受同时进餐以及昼夜节律的影响。从而降低了药代动力学的个体差异以及使环孢素谷值与药物暴露(AUC)的相关性更好。

1．吸收

现有资料显示环孢素非微乳化制剂与本品等量转换后，全血谷值浓度基本相同，仍维持在所预期的(即较低的)治疗剂量范围的下限内。与环孢素非微乳化口服液相比，本品吸收快，平均达峰时间提高 1 小时，平均峰浓度提高 59%。在接受维持量的肾移植患者中，其生物利用度(AUC)平均提高 29%。在口服环孢素非微乳化制剂吸收极差的患者(尤其是口服大剂量者)中，以等量转换本品后，他们所获得的环孢素生物利用度增加幅度可能超过 100%。

2．分布

大部分环孢素以 3.5 升/公斤的平均表观分布容积分布于血液之外。在血液中，其分布取决于活性成份的浓度：33-47% 存在于血浆，4-9% 于淋巴细胞，41-58% 于红细胞。在高环孢素浓度下白细胞和红细胞的摄取达饱和状态。在血浆中，大约 90% 与蛋白质(主要是脂蛋白)结合。

3．代谢

环孢素的生物转化形式广泛，至今测得的代谢物超过 15 种。其主要的代谢部位是肝内细胞色素 P-450，NF(细胞色素 3A 酶属)依赖的单胺氧化酶系所在的部位，它们的主要代谢通路是在各种细胞内进行的单羟基化、双羟基化和 N-去甲基化。现已发现凡抑制或诱导细胞色素 P-450，NF-依赖的酶系的药物，它们能提高或降低环孢素的血药浓度(请参阅“相互作用”)。所有现已确认的代谢物均含有活性成分的完整肽结构，其中有些有极弱的免疫抑制作用(为母药的十分之一)。

4．消除

环孢素终末消除半衰期的变异性较大，可能与检测方法及用药人群的不同有关。健康志愿者的终末消除半衰期为 6.3 小时，而严重肝病患者为 20.4 小时。

代谢物主要由胆汁排泄，仅有口服剂量的 6% 由尿中排泄，少于 1% 经尿以原形排出。

特殊人群

老年患者

将健康老年志愿者(N = 18，平均年龄为 69 岁)和类风湿性关节炎老年患者(N = 16，平均年龄为 68 岁)单剂次给药的数据与青年成人志愿者(N = 16，平均年龄为 26 岁)单剂次给药数据进行比较，结果显示药代动力学参数无显著差异。

儿童

儿童服用本品或环孢素后的药代动力学资料有限。15 名年龄为 3-16 岁的肾移植患者在静脉注射环孢素后，环孢素血浆清除率为 10.6±3.7 ml/min/kg(检测方法：Cycto-trac 特异性单克隆放免法)。在一顼 7 名年龄为 2-16 岁的肾移植患者研究中，环孢素血浆清除率为 9.8-15.5 ml/min/kg。在 9 名年龄为 0.6-5.6 岁的肝移植患者中，环孢素血浆清除率为 9.3±5.4 ml/min/kg(检测方法：HPLC)。

已证明在儿童中，本品的生物学利用度高于环孢素。在 7 名年龄为 1.4-10 岁的首次肝移植患者中，本品的绝对生物利用度为 43%(范围为 30-68%)，而对于相同个体环孢素的绝对生物利用度为 28%(范围为 17%-42%)。儿童药代动力学(平均值±SD)稳定肝移植患者²稳定肝移植患者³稳定肝移植患者³

患者群	剂量/天 (mg/d)	剂量/体重 (mg/kg/d)	AUC1 (ng.hr/mL)	Cmax (ng/mL)	CL/F (mL/min)	CL/F (mL/min/kg)
年龄 2-8，TID 给药(N = 9)	101±25	5.95±1.32	2163±801	629±219	285±94	16.6±4.3
年龄 8-15，BID 给药(N = 8)	188±55	4.96±2.09	4272±1462	975±281	378±80	10.2±4.0
年龄 3，BID 给药(N = 1)	120	8.33	5832	1050	171	11.9
年龄 8-15，BID 给药(N = 5)	158±55	5.51±1.91	4452±2475	1031±635	328±121	11.0±1.9
年龄 7-15，BID 给药(N = 5)	328±83	7.37±4.11	6922±1988	1827±487	418±143	8.7±2.9

¹在每个给药间期测定 AUC

²检测方法：Cycto-trac 特异性单克隆放免法

³检测方法：TDx 特异性单克隆荧光免疫偏振法