注射用磷酸氟达拉滨

·神经毒性
在急性白血病患者的剂量范围研究中，发现使用高剂量的磷酸氟达拉滨与重度的神经作用相关，包括失明、昏迷和死亡。症状出现于最后一次用药后21至60天。在静脉内应用约比推荐治疗剂量高4倍的磷酸氟达拉滨(96mg/m²/天，5－7天)的患者中，36%的患者出现了重度的中枢神经系统毒性。而在接受CLL和Lg-NHL推荐剂量范围治疗的患者中，重度的中枢神经系统毒性罕见(昏迷癫痫发作和焦虑不安)或少见(意识模糊)。
在上市后的使用经验中，报告的神经毒性发生时间可早于或晚于临床试验中神经毒性的发生时间。
还不清楚长期使用磷酸氟达拉滨对中枢神经系统的作用。但是在一些相当长时间治疗的研究中(使用时间长达26个疗程)，患者仍能够耐受推荐的治疗剂量。应该严密观察患者的神经系统反应的征象。
·健康状况差
对于健康状况差的患者，使用磷酸氟达拉滨应谨慎，并且在给药前应认真权衡利弊。这一点尤其适用于那些严重骨髓功能障碍(血小板减少、贫血、和/或粒细胞减少)、免疫缺陷或有机会性感染病史的患者。对于发生机会性感染风险增高的患者应考虑预防性治疗。(参见“不良反应”)。
·骨髓抑制
用磷酸氟达拉滨治疗的病例中有报导严重的骨髓抑制，主要是贫血、血小板减少和中性粒细胞减少。在实体瘤患者的Ⅰ期临床研究中发现，粒细胞数目降到最低计数的中位时间是13天(范围是第3－25天)，血小板是16天(范围是2－32天)。大多数患者的治疗前基础造血功能有损伤，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制药物治疗的结果。可以看到骨髓抑制的累积效应。虽然化疗引起的骨髓抑制往往是可逆的，应用磷酸氟达拉滨时仍需要严密的血液学监测。
磷酸氟达拉滨是一种可能有明显毒副作用的有效的抗肿瘤药物。应严密监测用药患者的血液系统和非血液系统毒性征象。推荐定期检测外周血细胞计数，以了解贫血、粒细胞减少和血小板减少的进展。在成年患者中有多例三系骨髓再生不良或发育不全从而导致全血细胞减少症，有时可导致死亡的报告。在所报告的病例中有临床意义的细胞减少持续的时间约为两个月至一年。这些事件在过去进行过或未经治疗的患者中都有发生。
·疾病进展
在CLL患者中常见报告疾病进展和转化(例如Richter’s综合征)。
·输血相关的移植物抗宿主病
接受磷酸氟达拉滨治疗的患者在输注未经照射处理的血液后，已经发现与输血相关的移植物抗宿主病(GVHD)(由输入的具有免疫活性的淋巴细胞对宿主的反应)。有报告这种病的死亡率非常高。因此，为了将输血相关移植物抗宿主病的风险降到最低，正在接受或已经接受磷酸氟达拉滨治疗的患者，在需要输血时应该只接受经过照射处理过的血液。
·皮肤癌
一些患者在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，加重的或突然加重的既往的皮肤癌与新发生的皮肤癌均有报道。
·肿瘤溶解综合征
在负荷大肿瘤的患者中有出现该综合征的报导。因为磷酸氟达拉滨可以早在治疗的第1周就诱发这一综合征。所以对这种合并症的高危患者应采取预防措施。
·自身免疫现象
有报告，不论有无自身免疫疾病既往史或Coombs实验的结果如何，在磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，会出现威胁生命，有时甚至致死的自身免疫现象(如自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、血小板减少性紫癜、天疱疮、Evan's综合征)。大多数经历过溶血性贫血的患者在再次接受磷酸氟达拉滨治疗后出现溶血性病程的复发。
应该严密监测接受磷酸氟达拉滨治疗的患者出现溶血的征象。
一旦发生溶血，建议中断磷酸氟达拉滨的治疗。输血(血液经照射处理，见上述)和应用肾上腺皮质激素制剂是治疗自身免疫性溶血性贫血最常用的方法。
·肾功能减低
血浆中主要代谢产物2F－ara－A的机体总清除率与肌酐清除率相关，提示肾脏排泄途径对此化合物清除的重要性。肾功能减低的患者的总暴露量(2F－ara－A的AUC)升高。对于肾功能不全(肌酐清除率＜70ml/min)的患者只有有限的临床资料。
肾功能不全的患者须慎用磷酸氟达拉滨。对于肾功能中度受损的患者(肌酐清除率在30－70ml/min之间)，药物的剂量应该减半并对患者进行严密监测。如果肌酐清除率小于30ml/min，应禁用磷酸氟达拉滨治疗。
·妊娠
除非出现明确的必须用药的情形(例如，疾病已危及患者生命，且没有具有同等治疗效果和更有安全性的替代疗法可供选择时，无法避免使用本品治疗)，否则不得在妊娠期内使用磷酸氟达拉滨。本品可能会对胎儿造成危害。(见“孕妇及哺乳妇女用药”部分及“临床前安全性资料”部分)。仅在治疗获益可能超过药物对胎儿造成的潜在危害的情况下，方可考虑使用本品进行治疗。
育龄妇女在治疗期间应注意避孕。
如在孕期应用磷酸氟达拉滨，应告知患者药物对胎儿产生潜在危害的可能性(见“孕妇与哺乳期妇女用药”部分及“临床前安全性资料”部分)。
·避孕
有生育功能的女性或男性在接受治疗期间和治疗停止后至少6个月必须采取有效地避孕措施(见“孕期及哺乳期妇女用药”部分)。
·接种疫苗
在接受磷酸氟达拉滨治疗期间或治疗后，应该避免接种活疫苗。
·初次磷酸氟达拉滨治疗后的再次治疗选择
再次使用磷酸氟达拉滨单一疗法很可能对初次使用其治疗有效的患者仍然有效。应当避免对初次使用磷酸氟达拉滨治疗无效的患者改用苯丁酸氮芥，因为大多数对磷酸氟达拉滨具有耐药性的患者也表现出对苯丁酸氮芥具有耐药性。
·配伍禁忌
不可与其他药物混合使用。

尚未确定磷酸氟达拉滨用于儿童治疗的安全性和有效性。

在一项临床研究中，磷酸氟达拉滨合用喷司他丁(脱氧柯福霉素)治疗CLL时，出现了致命性肺毒性，其高发生率不可接受。因此，在使用磷酸氟达拉滨时不推荐合用喷司他丁。
双嘧达莫及其他腺苷吸收抑制剂可以减弱磷酸氟达拉滨的治疗效果。
临床研究和体外试验表明，磷酸氟达拉滨和阿糖胞苷联合使用可增加Ara-CTP(阿糖胞苷的活性代谢产物)在白血病细胞内的浓度和细胞外的量。对Ara-C的血液浓度和代谢率无影响。

·药效学特性
注射用磷酸氟达拉滨含磷酸氟达拉滨，为抗病毒药阿糖胞苷的氟化核苷酸类似物，9-β-D-阿拉伯酸－呋喃基腺嘌呤(ara-A)，可相对地低抗腺苷脱氨基酶的脱氨基作用。
磷酸氟达拉滨被快速地去磷酸化成为2F-ara-A，后者可以被细胞摄取，然后被细胞内的脱氧胞苷激酶磷酸化后成为有活性的三磷酸盐2F-ara-ATP。该代谢产物可以通过抑制核苷酸还原酶、DNA聚合酶α、δ和ε，DNA引物酶和DNA连接酶从而抑制DNA的合成。此外，还可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ从而减少蛋白的合成。
虽然对于2F-ara-ATP的作用机理在有些方面还不十分清楚，推测主要是通过影响DNA、RNA和蛋白的合成而抑制细胞生长，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，体外研究显示，慢性淋巴细胞白血病(CLL)的淋巴细胞用2F-ara-A处理后，出现广泛的DNA断裂和以凋亡为特征的细胞死亡。
临床前安全性资料
·全身毒性
在急性毒性研究中，高出治疗剂量两个数量级的单剂量磷酸氟达拉滨可以引起严重的中毒症状或死亡。与细胞毒药物所预测的一样，骨髓、淋巴器官、胃肠道粘膜、肾脏和男性性腺受到影响。在患者中，在接受所推荐的治疗剂量时(3-4倍)曾观察到重度副作用，其中包括重度神经毒性，并且部分可造成致命性的后果(见“药物过量”)。
高于临界剂量的磷酸氟达拉滨多次给药后的全身毒性研究也在快速增殖的组织中显示出预期的作用。随着用药剂量和用药时间的增加，形态学改变加重，但是一般认为观察到的改变是可逆的。原则上，已有的磷酸氟达拉滨治疗经验表明，其在人体具有相似的毒理学特点，尽管在患者身上曾观察到其它的不良反应，例如神经毒性(见“不良反应”)。
·胚胎毒性
对大鼠和兔进行的静脉内胚胎毒性研究的结果提示磷酸氟达拉滨可能具有胚胎致死性和致畸性，表现为骨骼畸形、胎儿重量减轻和胚胎植入后丢失。
鉴于与其它主要是干扰分化过程的抗代谢药物一样，在动物致畸剂量和人体治疗剂量之间只有很小的安全范围，因此磷酸氟达拉滨的治疗使用与其对人体的致畸作用相对风险有关(参见“孕妇及哺乳期妇女用药”)。
·潜在的遗传毒性，致癌性
对磷酸氟达拉滨的研究发现，在姐妹染色体交换实验中其可引起DNA损伤；在体外细胞遗传学实验中其可引起染色体的异常；在小鼠体内微核实验其可增加微核率；但是在基因突变的实验和雄性小鼠的主要致死实验却是阴性结果。因此，磷酸氟达拉滨的致突变可能性主要表现在体细胞，而不是在生殖细胞。
已知的磷酸氟达拉滨在DNA水平的作用和致突变实验的结果，使人们有理由推测磷酸氟达拉滨有致肿瘤的可能性。由于磷酸氟达拉滨治疗导致继发肿瘤风险增加的推测只能用流行病学资料加以证实，因此没有开展直接研究磷酸氟达拉滨致肿瘤的动物实验。
·局部耐受性
静脉注射磷酸氟达拉滨的动物实验结果表明，在注射部位没有明显的局部刺激反应。甚至在注射部位不当的情况下，如静脉旁、动脉内和肌肉内注射含7.5mg/ml磷酸氟达拉滨的水溶液，也没有出现相应的局部刺激反应。
动物实验中，磷酸氟达拉滨静脉给药或胃内给药后均观察到类似的胃肠道损害。这一发现支持磷酸氟达拉滨引起的肠炎是一种全身性作用的假设。