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注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠
核准日期： 2009-04-09
修改日期： 2009-06-10;2010-12-05;2012-06-05
通用名称: 注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠
英文名称: Ceftriaxone Sodium and Tazobactam Sodium for Injection
【成分】
本品为复方制剂，其组分为头孢曲松钠和他唑巴坦钠(头孢曲松和他唑巴坦的标示量之比为3:1)。处方中无辅料。
【性状】 本品为白色至类白色粉末或疏松块状物、无臭、有引湿性。
【适应症】
本品用于治疗由对头孢曲松单方耐药、对本复方敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的中、重度感染。
1.下呼吸道感染：由产β-内酰胺酶的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌等敏感菌所致的肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、肺脓肿和其他肺部感染。
2.急性细菌性中耳炎：由产β-内酰胺酶的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、莫拉菌属等敏感菌导致。
3.皮肤和皮肤软组织感染：由产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、表皮链球菌、化脓性链球菌和其它链球菌、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌属、厌氧球菌等敏感菌导致。
4.尿路感染：由产β-内酰胺酶的大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌等敏感菌导致。
5.单纯性淋病：由产β-内酰胺酶的淋球菌导致。
6.盆腔炎：由产β-内酰胺酶的淋球菌导致。
7.细菌性败血症：由产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属等敏感菌导致的菌血症和败血症。
8.骨和/或关节感染：由产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、梭状芽胞杆菌、奇异变形杆菌等敏感菌导致。
9.腹腔内感染：由产β-内酰胺酶的大肠埃希菌、克雷伯菌属、脆弱拟杆菌、梭状芽胞杆菌等敏感菌导致。
10.其他：由产β-内酰胺酶的奈瑟菌属、流感嗜血杆菌等敏感菌导致的脑膜炎，以及外科手术预防感染等。
1.下呼吸道感染：由产β-内酰胺酶的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌等敏感菌所致的肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、肺脓肿和其他肺部感染。
2.急性细菌性中耳炎：由产β-内酰胺酶的肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、莫拉菌属等敏感菌导致。
3.皮肤和皮肤软组织感染：由产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、表皮链球菌、化脓性链球菌和其它链球菌、大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、铜绿假单胞菌属、厌氧球菌等敏感菌导致。
4.尿路感染：由产β-内酰胺酶的大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌等敏感菌导致。
5.单纯性淋病：由产β-内酰胺酶的淋球菌导致。
6.盆腔炎：由产β-内酰胺酶的淋球菌导致。
7.细菌性败血症：由产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属等敏感菌导致的菌血症和败血症。
8.骨和/或关节感染：由产β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌、梭状芽胞杆菌、奇异变形杆菌等敏感菌导致。
9.腹腔内感染：由产β-内酰胺酶的大肠埃希菌、克雷伯菌属、脆弱拟杆菌、梭状芽胞杆菌等敏感菌导致。
10.其他：由产β-内酰胺酶的奈瑟菌属、流感嗜血杆菌等敏感菌导致的脑膜炎，以及外科手术预防感染等。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
静脉滴注给药，用灭菌注射用水或0.9%氯化钠注射液溶解本品后，加到5%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖氯化钠注射液250ml冲静脉滴注。滴注时间为1小时以上。成年人及12岁以上儿童，体重50kg以上儿童圴使用成人剂量，通常剂量每日2.0～4.0g，分1～2次给药。
12岁以下儿童，每日40mg/kg，分1～2次给予。
肝、肾功能不全：肝肾功能不全患者一般不需调整剂量，但严重的肝、肾功能障碍者(如透析患者)，应进行血药浓度监测，以决定是否需要调整剂量。
疗程：疗程取决于病程，通常4～14天，严重复杂感染可适当延长。与一般抗菌药物治疗方案一样，在发热消退或得到细菌被消除的证据之后，应继续使用本品至少48～72小时。
12岁以下儿童，每日40mg/kg，分1～2次给予。
肝、肾功能不全：肝肾功能不全患者一般不需调整剂量，但严重的肝、肾功能障碍者(如透析患者)，应进行血药浓度监测，以决定是否需要调整剂量。
疗程：疗程取决于病程，通常4～14天，严重复杂感染可适当延长。与一般抗菌药物治疗方案一样，在发热消退或得到细菌被消除的证据之后，应继续使用本品至少48～72小时。
【不良反应】
使用本品后不良反应多为轻度，停药后会消失。
(1)胃肠道反应：可引起上腹不适、恶心、呕吐、腹泻等β-内酰胺类抗生素常见的胃肠道不良反应。
(2)皮肤反应：可引起过敏反应，表现为皮肤瘙痒、斑丘疹、荨麻疹等。
(3)血液学检查异常：长期使用会导致可逆性中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、凝血酶原时间延长、凝血酶原活力降低等血液学指标异常，可见于个别病例。出血现象罕见，可用维生素K预防和控制。
(4)实验室检查异常：少数病例可引起肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)一过性增高。
(5)其他不良反应：偶有头痛、胸闷、药物热、静脉炎等不良反应。
(1)胃肠道反应：可引起上腹不适、恶心、呕吐、腹泻等β-内酰胺类抗生素常见的胃肠道不良反应。
(2)皮肤反应：可引起过敏反应，表现为皮肤瘙痒、斑丘疹、荨麻疹等。
(3)血液学检查异常：长期使用会导致可逆性中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、凝血酶原时间延长、凝血酶原活力降低等血液学指标异常，可见于个别病例。出血现象罕见，可用维生素K预防和控制。
(4)实验室检查异常：少数病例可引起肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)一过性增高。
(5)其他不良反应：偶有头痛、胸闷、药物热、静脉炎等不良反应。
【禁忌】
对头孢菌素过敏者禁用。
【注意事项】
(1)对头孢菌素类及β-内酰胺酶抑制剂类药物过敏的病人禁用本品。治疗中，如发生过敏反应，应立即停药。严重过敏反应者，应立即给予肾上腺素急救，给氧，静注皮质激素类药物。
(2)有胃肠道疾病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎(头孢菌素类很少产生伪膜性结肠炎)者应慎用。
(3)由于他唑巴坦钠动力学变化与肾功能减退程度相关，在伴有肾功能不全患者使用本品后，T1/2延长，消除率降低，分布容积增大，所以严重肾功能不全患者每日应用本品剂量应少于2g。血液透析清除本品的量不多，透析后无需增补剂量。
(4)由于头孢菌素类毒性低，所以有慢性肝病患者应用本品时不需调整剂量。病人有严重肝损害或肝硬化者应调整降低剂量。
(5)在使用本品进行较长时间治疗时，应定期检查患者肝、肾、血液等系统功能。
(6)本品为钠盐，需要控制盐摄入量的患者使用本品时，应定期检查血清电解质水平；对于同时接受细胞毒药物或利尿剂治疗的患者，要警惕发生低血钾症的可能。
(7)对诊断的干扰：应用本品的患者以硫酸铜法测尿糖时可获得假阳性反应，以葡萄糖酶法则不受影响；血尿素氮和血清肌酐可有暂时性升高；血清胆红质、碱性磷酸酶、丙氧酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)皆可升高。
(8)由于本品药物配伍禁忌较多，联合用药时应注意本说明书【药物相互作用】项下说明。
(2)有胃肠道疾病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎(头孢菌素类很少产生伪膜性结肠炎)者应慎用。
(3)由于他唑巴坦钠动力学变化与肾功能减退程度相关，在伴有肾功能不全患者使用本品后，T1/2延长，消除率降低，分布容积增大，所以严重肾功能不全患者每日应用本品剂量应少于2g。血液透析清除本品的量不多，透析后无需增补剂量。
(4)由于头孢菌素类毒性低，所以有慢性肝病患者应用本品时不需调整剂量。病人有严重肝损害或肝硬化者应调整降低剂量。
(5)在使用本品进行较长时间治疗时，应定期检查患者肝、肾、血液等系统功能。
(6)本品为钠盐，需要控制盐摄入量的患者使用本品时，应定期检查血清电解质水平；对于同时接受细胞毒药物或利尿剂治疗的患者，要警惕发生低血钾症的可能。
(7)对诊断的干扰：应用本品的患者以硫酸铜法测尿糖时可获得假阳性反应，以葡萄糖酶法则不受影响；血尿素氮和血清肌酐可有暂时性升高；血清胆红质、碱性磷酸酶、丙氧酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)皆可升高。
(8)由于本品药物配伍禁忌较多，联合用药时应注意本说明书【药物相互作用】项下说明。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇和哺乳期妇女应用头孢菌素类虽尚未见发生问题的报告，其应用仍须权衡利弊。
【儿童用药】
儿童应用本品需仔细权衡利弊，具体见【用法用量】。头孢曲松可将胆红素从血清白蛋白上置换下来，患有高胆红素血症的新生儿(尤其是早产儿)可能发展成核黄疸，应慎用或避免使用本品。
【老年用药】
除体质虚弱、营养不良或严重肾功能不全的老年患者用药量每日少于2g外，老年人应用本品一般不需作剂量调整。
【药物相互作用】
由于本品的配伍禁忌药物甚多，所以应单独给药。
(1)头孢菌素类静脉输液中加入红霉素、四环素、两性霉素B、血管活性药(间羟胺、去甲肾上腺素等)、苯妥英钠、氯丙嗪、异丙嗪、维生素B族、维生素C等时将出现混浊。
(2)应用本品期间饮酒或服含酒精药物时在个别病人可出现双硫仑样反应，故在应用本品期间和以后数天内，应避免饮酒和服含酒精的药物。
(3)本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有钙的溶液中使用。
(1)头孢菌素类静脉输液中加入红霉素、四环素、两性霉素B、血管活性药(间羟胺、去甲肾上腺素等)、苯妥英钠、氯丙嗪、异丙嗪、维生素B族、维生素C等时将出现混浊。
(2)应用本品期间饮酒或服含酒精药物时在个别病人可出现双硫仑样反应，故在应用本品期间和以后数天内，应避免饮酒和服含酒精的药物。
(3)本品不能加入哈特曼氏以及林格氏等含有钙的溶液中使用。
【药物过量】
一旦发生药物过量，血液透析或腹膜透析方法不会降低头孢曲松血药浓度。亦无特殊解毒剂，应给予对症治疗。
【临床试验】
本品临床试验由南京医科大学第一附属医院负责，参加单位有海南省人民医院、南京大学附属鼓楼医院、东南大学附属中大医院、海南医学院附属医院、广州市第一人民医院、暨南大学医学院第一附属医院、苏州大学第一附属医院、常州市第一人民医院、南京胸科医院、江苏省中西医结合医院等。采用多中心、随机、盲法、阳性药对照试验。经统计，Ⅱ、Ⅲ、期临床试验中以“2～4g/日，1～2次/日”用法用量应用本品的患者共504例，其中对头孢曲松耐药，对复方敏感的患者共有179例。
试验结果：
临床疗效 对头孢曲松耐药，对复方敏感的患者共179例，临床研究有效性分析结果表明，临床综合疗效：ITT分析结果，痊愈率52.63%，有效率88.30%，PPS分析结果，痊愈率53.90%，有效率90.42%。
细菌学疗效 消除率93.04%，替换4.43%，未消除2.53%。结果表明，本品按“2～4g/日，1～2次/日”用法用量治疗对头孢曲松单药耐药而对本品敏感的细菌感染是有效的。
安全性504例(“2～4g/日，1～2次/日”用法用量)患者临床研究安全性分析结果表明，不良反应发生率为8.13%，不良反应主要表现为皮疹、ALT升高、腹泻等，未见严重不良反应，与对照药的不良反应相比无明显差异。(见表1)
表1注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠(2～4g/日，1～2次/日用法用量)患者用药后发生不良反应之症状、体征分析
试验结果：
临床疗效 对头孢曲松耐药，对复方敏感的患者共179例，临床研究有效性分析结果表明，临床综合疗效：ITT分析结果，痊愈率52.63%，有效率88.30%，PPS分析结果，痊愈率53.90%，有效率90.42%。
细菌学疗效 消除率93.04%，替换4.43%，未消除2.53%。结果表明，本品按“2～4g/日，1～2次/日”用法用量治疗对头孢曲松单药耐药而对本品敏感的细菌感染是有效的。
安全性504例(“2～4g/日，1～2次/日”用法用量)患者临床研究安全性分析结果表明，不良反应发生率为8.13%，不良反应主要表现为皮疹、ALT升高、腹泻等，未见严重不良反应，与对照药的不良反应相比无明显差异。(见表1)
表1注射用头孢曲松钠他唑巴坦钠(2～4g/日，1～2次/日用法用量)患者用药后发生不良反应之症状、体征分析
| 症状、体征 | 有 | 无 | 计 | 发生率(%) |
| 皮疹、荨麻疹、皮肤搔痒、药疹 | 9 | 495 | 504 | 1.79 |
| ALT升高 | 13 | 491 | 504 | 2.58 |
| 恶心、呕吐 | 2 | 502 | 504 | 0.40 |
| 胃肠不适、上腹不适 | 2 | 502 | 504 | 0.40 |
| 腹泻、排便次数增多 | 4 | 500 | 504 | 0.79 |
| 腹痛 | 1 | 503 | 504 | 0.20 |
| 心慌 | 1 | 503 | 504 | 0.20 |
| 心电图异常 | 3 | 501 | 504 | 0.60 |
| 头晕 | 1 | 503 | 504 | 0.20 |
| 乏力浑身不适 | 1 | 503 | 504 | 0.20 |
| 低热 | 1 | 503 | 504 | 0.20 |
| WBC升高 | 2 | 502 | 504 | 0.40 |
| PLT增高 | 2 | 502 | 504 | 0.40 |
| 尿WBC异常 | 1 | 503 | 504 | 0.20 |
| 尿蛋白异常 | 1 | 503 | 504 | 0.20 |
| 脉管炎 | 1 | 503 | 504 | 0.20 |
【药理毒理】
本品为β-内酰胺类抗生素头孢曲松钠和β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦钠按3:1组成的复方制剂。
头孢曲松为第三代头孢菌素类抗生素，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用；对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.12～0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对本品的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌对本品耐药。多数脆弱拟杆菌对本品耐药。
他唑巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂，具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等优点，对各种类型的β-内酰胺酶(特别是超广谱β-内酰胺酶)有不可逆的抑制作用。
头孢曲松与他唑巴坦合用时，由于他唑巴坦有效抑制β-内酰胺酶的活性，保护了头孢曲松在人体内不被酶水解和破坏，使因产酶而对头孢曲松耐药的感染菌的MIC降到敏感范围之内。
头孢曲松为第三代头孢菌素类抗生素，通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用；对肠杆菌科细菌有强大活性。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、氟劳地枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌、普鲁威登菌属和沙雷菌属的MIC90介于0.12～0.25mg/L之间。阴沟肠杆菌、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对本品的敏感性差。对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌有较强抗菌作用，对溶血性链球菌和肺炎球菌亦有良好作用。对金黄色葡萄球菌的MIC为2～4mg/L。耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌对本品耐药。多数脆弱拟杆菌对本品耐药。
他唑巴坦是一种β-内酰胺酶抑制剂，具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等优点，对各种类型的β-内酰胺酶(特别是超广谱β-内酰胺酶)有不可逆的抑制作用。
头孢曲松与他唑巴坦合用时，由于他唑巴坦有效抑制β-内酰胺酶的活性，保护了头孢曲松在人体内不被酶水解和破坏，使因产酶而对头孢曲松耐药的感染菌的MIC降到敏感范围之内。
【药代动力学】
1、健康受试者分别静脉滴注本品1.0g和2.0g后，两种剂量的他唑巴坦钠的消除相半衰期(t1/2β)分别为(0.91±0.42)h和(0.95±0.55)h，平均0.93h，比文献报道的略有延长，且头孢曲松钠的血药峰值浓度时间与他唑巴坦钠基本相同，分布相半衰期(t1/2α)均较短。
2、体外试验显示，本品头孢曲松钠和他唑巴坦钠两组分按体内药代动力学的浓度变化时，其杀菌活性与两组分始终按3:1之比变化(其中头孢曲松钠的变化与体内药代动力学过程相同)的杀菌活性基本相同。
3、体外试验中，本品高剂量(10×MIC)作用于致病菌后，当细菌继续处于亚抑菌浓度(0.1或0.2MIC)的作用时，显示了亚抑菌浓度下的抗菌素后效应，特别在浓度等于或大于0.2MIC时。
头孢曲松钠的血清蛋白结合率为95%，他唑巴坦钠的血清蛋白结合率为20%～30%，静脉滴注本品后，能较好的分布在各组织和体液中。
本品两种组分均有50%左右的原形药物从肾脏排出。
2、体外试验显示，本品头孢曲松钠和他唑巴坦钠两组分按体内药代动力学的浓度变化时，其杀菌活性与两组分始终按3:1之比变化(其中头孢曲松钠的变化与体内药代动力学过程相同)的杀菌活性基本相同。
3、体外试验中，本品高剂量(10×MIC)作用于致病菌后，当细菌继续处于亚抑菌浓度(0.1或0.2MIC)的作用时，显示了亚抑菌浓度下的抗菌素后效应，特别在浓度等于或大于0.2MIC时。
头孢曲松钠的血清蛋白结合率为95%，他唑巴坦钠的血清蛋白结合率为20%～30%，静脉滴注本品后，能较好的分布在各组织和体液中。
本品两种组分均有50%左右的原形药物从肾脏排出。
【贮藏】 避光，密闭，在阴凉(不超过20℃)干燥处保存。
【包装】 暂无权限
【有效期】 24个月
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
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