盐酸艾司洛尔注射液

本品为无色至微黄色的澄明液体。

表 2 中，不良反应是以一项使用盐酸艾司洛尔治疗围手术期室上性心动过速/快速性心律失常的临床试验数据为基础列出的。入组该研究的包括 369 例室上性心动过速的患者和超过 600 例术中和术后患者。在有对照的临床试验中所观察到大多数不良反应都是轻度和暂时的。最重要的不良反应为低血压(参见【注意事项】)。在上市后数据有在复杂的临床状态时出现死亡的报道，其中盐酸艾司洛尔仅被用来控制室性心律(参见【注意事项】心力衰竭)。

表 2.基于一项室上性心动过速/快速性心律失常临床试验的不良反应临床试验不良反应

系统器官分类(SOC)	MedDRA 首选术语	频率	患者数量(百分比) N = 417
代谢和营养疾病	厌食 高钾血症	偶见 --*	1(0.24)
精神疾病	抑郁 思维异常 焦虑 易怒	偶见 偶见 偶见 偶见	1(0.24) 1(0.24) 1(0.24) 1(0.24)
神经系统疾病	意识模糊状态 头痛 嗜睡 躁动 惊厥 感觉异常 疲劳 语言障碍	常见 常见 常见 常见 偶见 偶见 偶见 偶见	5(1.2) 9(2.2) 14(3.4) 7(1.7) 1(0.24) 3(0.72) 3(0.7) 1(0.24)
眼部疾病	视觉障碍	偶见	2(0.48)
心脏疾病	头晕 心力衰竭 肺动脉血压增加 心动过缓 室性期外收缩1 非阵发性室性心动过速 结性节律 房室传导阻滞 胸痛 心绞痛	常见 偶见 偶见 偶见 偶见 --* 偶见 --* 偶见 偶见	14(3.4) 1(0.24) 2(0.48) 1(0.24) 4(0.96) 1(0.24) 3(0.72) 1(0.24)
血管疾病	低血压2 无症状性低血压 症状性低血压 外周缺血 苍白 潮红	十分常见 十分常见 常见 偶见 偶见 偶见	149(35.7) 108(25.9) 41(9.8%) 2(0.48) 2(0.48) 2(0.48)
呼吸、胸廓及纵膈疾病	呼吸困难 支气管痉挛 喘息 呼吸音异常 鼻充血	常见 偶见 偶见 偶见 偶见	6(1.4) 1(0.24) 2(0.48) 3(0.72) 1(0.24)
胃肠疾病	恶心 呕吐 消化不良 腹痛3 便秘 口干 味觉异常	常见 偶见 偶见 偶见 偶见 偶见 --*	21(5.0) 3(0.72) 1(0.24) 3(0.72) 1(0.24) 3(0.72)
肌肉骨骼和结缔组织疾病	肌肉骨骼疼痛(肩胛中区疼痛) 肋软骨炎	偶见 --*	1(0.6)
肾脏和泌尿系统疾病	尿潴留	偶见	3(0.72)
全身性疾病及给药部位反应	多汗 给药部位反应(未细分)4 给药部位静脉炎和血栓性静脉炎 给药部位硬结 给药部位炎症 给药部位灼烧感 给药部位瘀斑 给药部位水肿 给药部位红斑 给药部位疼痛 虚弱 寒战 发热	常见 常见 --* 常见 常见 偶见 偶见 偶见 偶见 偶见 偶见 偶见 偶见	34(8.2) 24(5.8) 8(1.9) 10(2.4) 1(0.24) 1(0.24) 1(0.24) 4(0.96) 1(0.24) 2(0.48) 1(0.24) 1(0.24)

说明：ADR 频率基于以下范围：十分常见( ≥ 1/10)；常见( ≥ 1/100-＜1/10)，偶见( ≥ 1/1,000-＜1/100)，罕见( ≥ 1/10,000-＜1/1,000)，十分罕见(＜1/10,000)

¹.包括室性期外收缩和成对室性期外收缩频率增加。

².基于 8 项安慰剂对照的围手术期研究报告的低血压事件，在围手术期接受本品的患者中，低血压的频率低于接受本品治疗室上性心动过速/快速性心律失常的患者。此外，在这 8 项研究中，接受本品和全身麻醉患者的低血压发生率(或频率)与接受安慰剂和全身麻醉的患者相似。

³.包括腹部不适和胃痛。

⁴.(参见上市后不良反应中的注射部位坏死和水疱，同时参见【注意事项】中的声明)

*.数据不足以估算频率。

上市后不良反应

除了临床试验中报告的不良反应外，上市后研究中也报告了下述不良反应。由于这些反应来自患者的自发报告且报告人群大小不确定，故不能可靠地估计其发生频率，也无法确立与药物暴露水平之间的因果关系。

代谢和营养疾病：代谢性酸中毒

心脏疾病：心脏骤停，肺水肿、冠状动脉痉挛

皮肤和皮下组织疾病：血管神经性水肿、荨麻疹、银屑病

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉无力

全身性疾病及给药部位反应：注射部位坏死、输注部位囊泡、水疱

同类药物不良反应：

其他与使用β受体阻滞剂相关的不良反应(包含长期使用和使用亲脂性β受体阻滞剂)包括：

·幻觉

·生动的梦

·睡眠障碍

·记忆受损

·四肢发冷

·关节痛

·过敏反应加重

·泪液减少

以下反应频率较低：

·银屑病样皮炎，银屑病发展和恶化

·导致紧张症的抑郁

·血小板减少

·血小板减少性紫癜

·非血小板减少性紫癜

·抗核抗体增加

·系统性红斑狼疮

·嗜酸性粒细胞增多

·肺炎

·胸膜炎

警告：

·在接受本品治疗时，应对患者的血压和心电图进行密切监测。

·对血压、心率、心律和心肌收缩力的影响

β受体阻滞剂(包括盐酸艾司洛尔)的心血管不良反应可能会很严重，尤其是对于血流动力学受损的患者和正使用能够增加心血管反应风险药物的患者。严重不良反应可能包括：意识丧失、心源性休克、心脏骤停，而且可能具有致死性。在血流动力学受损和由于可能的药物相互作用而导致风险增加的患者中，如无禁忌症(参见【禁忌】)，本品只能在仔细评估个体风险和预期获益之后谨慎使用。

低血压

○与使用本品相关的低血压(包括重度低血压)已有报告。

○低血压可以在任何剂量出现，但是为剂量相关的

○用于控制心室率时，维持剂量不宜超过 200 μg/kg/min。

○对患者应该进行密切监控，特别是如果治疗前的血压就比较低时。

○当出现无法接受的血压降低时，应减少本品剂量或者停用。通常在减少剂量或停用后的 30 分钟内，即可逆转低血压。有时，可能要采取额外的干预措施。

心动过缓

○在使用本品的患者中已经报告了心动过缓，包括窦性停搏、心脏传导阻滞、重度心动过缓和心脏停搏。Ⅰ度房室传导阻滞患者、窦房结功能异常患者或传导障碍患者可能具有更高的风险。在患者接受本品期间，须监测心率和心律。

○治疗前心率较低的患者使用本品时应特别谨慎，并且只有认为潜在获益超过风险时才能使用本品。本品禁用于已存在重度窦性心动过缓的患者(参见【禁忌】)。

○如果出现重度心动过缓，应该减少本品剂量或停用。有时，可能要采取额外的干预措施。

心力衰竭

○β阻滞剂能降低心肌收缩力且可能促发或加重心力衰竭和心源性休克。在出现心力衰竭的首个体征或症状时，应停用盐酸艾司洛尔并开始支持性治疗(参见药物过量)。在充血性心衰的治疗中，尽管长期口服个体耐受剂量的β受体阻滞剂已经获得了充分的肯定，但是心脏功能受损的患者使用本品时仍需谨慎。

○在患有室上性心律失常的患者中使用盐酸艾司洛尔控制心室反应时需谨慎，当患者血流动力学不稳定或者正在服用其他药物降低下列任一或所有参数时：外周阻力，心肌灌注，心肌收缩或者心肌电冲动传播。尽管盐酸艾司洛尔的起效和作用的消失很迅速，但在一些复杂的临床情况下已经有数例死亡病例的报告，其中盐酸艾司洛尔可能是用于控制心室率。

○房室与窦房传导阻滞，窦性停搏

β受体阻滞剂会影响窦房结功能、窦房与房室传导，引发可能会导致心脏骤停的窦性停搏和窦房与房室传导阻滞(包括完全阻滞)的风险。这一影响尤其对窦房结功能障碍和传导障碍的患者具有重要意义。

○本品应慎用于其他心脏传导功能异常的患者，包括Ⅰ度房室传导阻滞。

·在主要由与低温相关的血管收缩引起的血压升高的患者中，使用本品治疗须特别谨慎，应密切监测生命体征并缓慢调整艾司洛尔剂量。

·反应性气道疾病患者中的使用

○反应性气道疾病的患者不应该使用β受体阻滞剂。

○因为本品具有相对的β₁选择性和可滴定性，反应性气道疾病的患者应谨慎使用本品。然而，由于β₁的选择性并不是绝对的，盐酸艾司洛尔应该仔细滴定直到达到最低的可能有效剂量。

○在发生支气管痉挛时，应该立刻停止滴注。根据病情需要，可在监测心室率的情况下给予β₂受体激动剂。

注意事项：

·糖尿病和低血糖症

在低血糖患者，或正在接受胰岛素或其他降糖药物治疗的糖尿病患者(特别是不稳定型糖尿病患者)中，β阻滞剂可能会掩盖低血糖时出现的心动过速，但可能并不掩盖眩晕和出汗等其他表现。

合并使用β受体阻滞剂和降糖药，可能会增加降糖药物的降低血糖作用。

·静脉输注部位反应

○在使用本品的患者中已经报告了输液部位反应。其中包括输液部位刺激和炎症的症状和体征，同时还包括重度反应(血栓性静脉炎、坏死和水疱)，特别是在药物外渗时(参见【不良反应】)。应该避免小静脉输注或通过蝶形导管输液。

○如出现输液部位反应，应选择其他输液部位进行输液。

·在变异型心绞痛患者中的使用

β-受体阻滞剂可加剧变异型心绞痛患者的心绞痛发作，原因是不受抑制的α-受体会介导冠脉血管收缩。这类患者请勿使用非选择性β受体阻滞剂，同时应慎用选择性β₁受体阻滞剂。

·在嗜铬细胞瘤患者中的使用

嗜铬细胞瘤患者使用本品时须特别谨慎，只有在接受α肾上腺素受体阻滞剂预治疗之后才能使用。现已证实，在嗜铬细胞瘤患者中单独使用β-受体阻滞剂可导致反常性血压升高，原因是β-受体介导的骨骼肌血管扩张作用减弱。

·在低血容量的患者中的使用

在低血容量的患者中，本品能减弱反射性心动过速，并增加低血压的风险。因此，本品应慎用于此类患者。

·在外周循环障碍的患者中的使用

本品应慎用于外周循环障碍(包括雷诺病或雷诺综合征，和外周血管阻塞性疾病)的患者，因为β受体阻滞剂可能会加重此类患者的外周循环障碍。

·突然停用本品

○与所有β受体阻滞剂相同，由于不能排除撤药反应，本品在冠脉疾病患者中突然停药时须谨慎。冠脉疾病患者在突然停用β-受体阻滞剂后曾报告出现过心绞痛、心肌梗死和室性心律失常的急性加重。停用本品时应观察患者，以防出现心肌缺血症状。

○在临床电生理学研究中，本品停药后 30 分钟的心率出现适度升高，超过治疗前水平。

·在肾功能受损的患者中的使用

本品应慎用于肾功能受损的患者。本品的酸性代谢物主要通过肾脏以原形的形式排泄，在肾脏疾病患者中，其排泄显著下降。在终末期肾病患者中，本品的半衰期延长 10 倍，并且血浆药物水平明显增加。

肾损伤患者以 150 μg/kg/min 的维持剂量连续输注 4 小时艾司洛尔时，无需进行剂量调整。尚无艾司洛尔维持剂量大于 150 μg/kg/min 或维持给药时间超过 4 小时的耐受性信息。

·高钾血症

已知β受体阻滞剂，包括盐酸艾司洛尔可导致血清钾水平升高和高钾血症。对于存在风险因素(如肾损伤)的患者，该风险增加。已经报告了β受体阻滞剂在血液透析患者中静脉给药时导致了可能危及生命的高钾血症。在实施本品治疗期间，应监测血清电解质。

·在代谢性酸中毒的患者中的使用

据报告，β-受体阻滞剂(包括本品)可导致高血钾型肾小管性酸中毒。此外，酸中毒通常会伴随心肌收缩力下降。本品应慎用于已存在代谢性酸中毒的患者。

·在甲状腺功能亢进的患者中的使用

β-肾上腺素能的阻滞作用可能会掩盖甲状腺功能亢进的部分临床体征(如，心动过速)。突然停用β受体的阻滞剂可能会诱发甲状腺危象；因此，疑似出现甲状腺功能亢进的患者在停用β受体阻滞剂治疗时需密切监测患者有无出现甲状腺毒症的体征。

·在有重度急性超敏反应风险的患者中的使用

○在使用β受体阻滞剂时，存在过敏反应风险的患者对变应原暴露(意外、诊断、治疗)的反应性增强。

○正在使用β受体阻滞剂的患者发生过敏或类过敏反应时，常规剂量的肾上腺素可能无效。

·在有银屑病个人史或家族史的患者中的使用

○已知β受体阻滞剂可引发银屑病、银屑病样皮疹及加重银屑病。

○在存在银屑病个人史或家族史的患者中，只有在仔细考虑预期获益和风险之后才能使用β受体阻滞剂。

·在重症肌无力患者中的使用

已知β受体阻滞剂，包括盐酸艾司洛尔能够导致肌肉无力。重症肌无力患者慎用本品。

·本品禁与维拉帕米合并给药(参见【禁忌】)。在心肌功能受损的患者中，本品与其他钙通道拮抗剂(如，地尔硫卓)同时给药时须谨慎。

·在肝损伤患者中没有特别注意事项，因为本品通过红细胞酯酶代谢。

·本品仅用于静脉给药，且仅用于短期给药。本品的剂量应基于临床疗效实行个体化给药。

尚未确定盐酸艾司洛尔在儿童患者中的安全性和有效性。

本品与其他能降低血压和/或加重心动过缓、降低心肌收缩力，干扰窦房结功能或心肌内电冲动传导的药物(如，抗心律失常药、神经节阻滞剂、儿茶酚胺消耗性药物、三环抗抑郁药和吸入性麻醉剂)合并使用时，能够加大本品对血压、心率、收缩力和冲动传导的影响。若与此类药物发生重度相互作用，则可导致重度低血压、心衰、重度心动过缓、窦性停顿、窦房阻滞、房室传导阻滞和/或心脏骤停。此外，β-受体阻滞剂与某些药物联合使用可加速诱发撤药效应。(参见下文中的可乐定、胍法辛和莫索尼定。)因此，当患者正在使用可导致上述药效动力学相互作用的药物时，一定要对他们的风险和预期受益进行个体化评估之后，才能决定是否使用本品。这些药物包括但不限于：

·洋地黄强心甙：当地高辛和盐酸艾司洛尔合并使用时，在一些时间点上，地高辛的血药浓度有 10-20% 的升高。地高辛并不影响盐酸艾司洛尔的药代动力学。地高辛和β-受体阻滞剂均可减慢房室传导和降低心率。它们的合并使用可增加心动过缓风险。

·抗胆碱酯酶制剂：本品可使琥珀酰胆碱诱导的神经肌肉阻滞作用延长 3 分钟以下，并且中度延长美维库铵的临床作用持续时间(18.6%)和恢复指数(6.7%)。

·降压药可乐定、胍法辛或莫索尼定：β受体阻滞剂还会增加可乐定、胍法辛和莫索尼定撤药反跳性高血压的风险。在与β受体阻滞剂合并给药过程中，如果需要中断或停止可乐定、胍法辛或莫索尼定给药，则通常应该首先停用β受体阻滞剂，并且应该逐渐停药。

·钙通道阻滞剂：在心肌功能减弱的患者中，考虑使用盐酸艾司洛尔和心脏抑制性钙通道阻滞剂(如维拉帕米)时需要谨慎进行。在服用两种药物的患者中出现过致命的心脏停搏。

·拟交感神经药：与具有β-肾上腺素能激动活性的拟交感神经药物合并给药时，可能会抵消本品的作用。需根据患者反应调整其中任一药物的剂量，或考虑使用其他治疗药物。

·血管收缩性和正性肌力药：在存在血管收缩和正性肌力药物比如多巴胺，肾上腺素和去甲肾上腺素时不应该使用盐酸艾司洛尔来控制室上性心动过速，因为当交感血管阻力很高时存在阻止心脏收缩的风险。

作用机制

盐酸艾司洛尔是一种β₁选择性的(心脏选择性)肾上腺素能受体阻滞剂，起效快，作用持续时间短，在治疗剂量时没有显著的内在拟交感或者膜稳定活性。它静脉滴注后的清除半衰期约为 9 分钟。盐酸艾司洛尔主要抑制位于心肌中的β₁受体，但是这种优先效应并不是绝对的，在较高剂量时，它开始抑制主要位于支气管和血管肌中的β₂受体。

药效学

在正常志愿者中的临床药理学研究已经证实盐酸艾司洛尔的β阻滞活性，表现出静息时和运动时心率的下降，以及减弱异丙肾上腺素引起的心率升高。血中盐酸艾司洛尔的水平与β阻滞的程度相关。滴注停止后，在 10 到 20 分钟内会观察到机体从β阻滞的状态下明确的恢复。艾司洛尔的酸性代谢物基本没有药理活性，可以忽略。

在人体电生理学研究中，盐酸艾司洛尔表现出一种典型的β阻滞剂的效应，在正常窦性心律和房性心律时出现心率下降，窦性周期长度增加，窦房结恢复时间延长，AH 间期延长，并且使得顺行文氏周期长度增加。

在进行放射性核素血管造影的患者中，盐酸艾司洛尔在 200 μg/kg/min(0.2 mg/kg/min)的剂量时引起静息时心率、收缩期血压、心率-血压乘积、左心室和右心室射血分数和心指数的减少，这与静脉给予普萘洛尔(4 mg)引起的强度相似。在运动时，盐酸艾司洛尔引起心率、心率-血压乘积和心指数的下降，同样与普萘洛尔产生的效应相似，但使得收缩期血压有显著的下降。在进行心导管检查的患者中，盐酸艾司洛尔的最大治疗剂量 300 μg/kg/min(0.3 mg/kg/min)产生类似的效应，此外，左心室舒张末压和肺毛细血管楔压也有很小的临床上并不显著的升高。在盐酸艾司洛尔静脉输注停止三十分钟后，所有的血流动力学参数回到了治疗前水平。

盐酸艾司洛尔相对的心选择性在 10 例轻度的哮喘患者中得到了证实。与安慰剂相比，滴注盐酸艾司洛尔[100、200 和 300 μg/kg/min(0.1、0.2 和 0.3 mg/kg/min)]没有使特定的气道抵抗显著增加。在 300 μg/kg/min(0.3 mg/kg/min)时，盐酸艾司洛尔使得对干空气刺激的支气管运动的敏感性有轻度的增加。这些效应在临床上并不显著，所有的患者对盐酸艾司洛尔均能很好的耐受。6 位患者也接受了静脉普萘洛尔，在剂量为 1 mg 时，有两位出现了显著的有症状的支气管痉挛，需要支气管扩张剂的治疗。另外一例普萘洛尔治疗的患者也出现了干燥空气引起的支气管痉挛。在接受治疗剂量的盐酸艾司洛尔治疗室上性心动过速的 COPD 患者(51 例患者)中或者在围手术期的患者(32 例患者)中，没有观察到任何不良的肺部作用。

致癌，致突变及生殖毒性

由于为短期用药，盐酸艾司洛尔没有进行有关致癌作用，致突变作用或者生殖能力的研究。