瑞格列奈二甲双胍片(Ⅰ)

乳酸酸中毒：盐酸二甲双胍
乳酸酸中毒是罕见但非常严重的代谢并发症，在使用本品治疗期间，可能因二甲双胍蓄积而发生乳酸酸中毒；当这种并发症出现时，大约有50%的致命性病例。乳酸酸中毒也可在多种病理生理条件下发生，包括糖尿病以及存在严重的组织灌注不足和低氧血症时。乳酸酸中毒的特征表现为血中乳酸浓度升高(＞5mmol/L)、血pH值下降、伴有阴离子间隙增加和乳酸盐/丙酮酸盐比值增大的电解质紊乱。通常，当血浆二甲双胍浓度＞5μg/mL时，乳酸酸中毒的原因与二甲双胍有关。
据报道，在接受盐酸二甲双胍治疗的患者中，乳酸酸中毒的发生率非常低(大约为0.03例/1,000患者-年暴露，致命性病例大约为0.015例/1,000患者-年暴露)。在盐酸二甲双胍的暴露超过20,000患者-年的临床试验中，没有报告乳酸酸中毒。所报告的病例主要发生于伴有严重肾功能损害的糖尿病患者中，包括固有肾病和肾脏灌注不足，且通常在具有多种内/外科问题并使用多种伴随药物的情况下。对于需要药物治疗的充血性心力衰竭患者，尤其是那些具有不稳定的或急性充血性心力衰竭的患者，存在灌注不足和低氧血症风险，这些患者发生乳酸酸中毒的风险升高。发生乳酸性酸中毒的危险随着患者肾功能损害的程度以及年龄增大而增加。因此，在服用本品的患者中，通过常规监测肾功能，以及使用最低的本品有效剂量，可显著降低乳酸酸中毒风险。尤其是在老年患者的治疗中，应密切监测肾功能。在80岁(含)以上的患者中，不应使用本品治疗，除非肌酐清除率测定显示肾功能没有下降，因为这些患者更易发生乳酸酸中毒。此外，当出现任何与低氧血症、脱水和败血症有关的症状时应立即停止服用本品。由于肝功能损害可显著限制清除乳酸的能力，本品应避免在具有临床或实验室证据的肝病患者使用。服用本品的患者应避免急性或慢性过量酒精的摄入，因为酒精会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐的代谢作用。此外，在进行血管内注射造影剂的放射学检查前，以及在任何外科手术前，应临时停用本品[见警告与注意事项]。
乳酸酸中毒的发生常常难以觉察，起初仅伴有一些非特异性症状，如乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡和非特异性的腹部不适。更严重的酸中毒可能还伴有体温下降、低血压和顽固性的心动过缓。患者以及医生充分意识到出现这些症状的可能的重要意义，应告知患者在出现这类症状时立即通知医生，并停止使用本品，血清电解质、酮、血糖，特别是血pH值、乳酸盐浓度甚至血液中二甲双胍的浓度都具有重要的参考价值(参见警告与注意事项)。一旦患者已稳定使用某一剂量水平的本品，如出现胃肠道症状(常见于初始治疗)，则可能与药物无关。此后发生的胃肠道症状可能是因乳酸酸中毒所致或其它严重疾病所致。
在服用本品的患者中，如果空腹静脉血浆乳酸浓度超过正常范围上限但低于5mmol/L，并不意味着可能会发生乳酸酸中毒，这种情形可用其他机制进行解释，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、剧烈运动或样品处理中的技术问题[见警告与注意事项]。
在所有伴有代谢性酸中毒的患者中，如果没有酮症酸中毒的证据(酮尿症和酮血症)，应怀疑乳酸酸中毒。
乳酸酸中毒是一种医疗急症，患者必须在医院内接受治疗。如果正在服用本品的患者发生了乳酸酸中毒，应立即停用本品，并迅速采取常规支持疗法。因为二甲双胍可被透析清除(在血液动力学良好状态时，其清除率可高达170mL/分)，推荐进行快速血液透析，以纠正酸中毒，并清除蓄积的二甲双胍。这种处理方法可迅速改善症状并恢复病情[见禁忌]。
肾功能评估
二甲双胍可经肾脏大量排泄，随着肾功能损害程度的加重，二甲双胍蓄积和乳酸酸中毒的风险随之增加。因此，肾功能损害患者禁用本品治疗[见注意事项、禁忌]。
在开始本品治疗前应评估肾功能，此后至少每年评估一次，肾功能被证实为正常才能使用本品。对预期发生肾功能损害的患者，应增加肾功能评估的频率；如果出现肾功能损害证据，应停用本品[见药代动力学]。
使用血管内碘造影剂的放射性研究
放射诊断检查中使用含碘造影剂(血管内给药)可导致肾功能衰竭。这可能引起二甲双胍的蓄积并且可能发生乳酸酸中毒。因此，根据肾功能的情况，必须在检查前48小时或在检查时停用本品，并且在检查后48小时，经重新评估肾功能结果正常后才可以重新使用。
外科手术
在择期外科干预前48小时必须停用本品，而且直到48小时后重新评估肾功能结果正常后才可以重新使用。
肝功能损害
已经发现肝功能损害与一些乳酸酸中毒的案例有关。所以肝功能损害的患者一般应避免使用本品。
酒精摄入
酒精可增强二甲双胍对乳酸代谢的影响。应告诫患者服用本品时避免过量饮酒。
与NPH-胰岛素联用
瑞格列奈
瑞格列奈不适用于与NPH-胰岛素联用。
在7项对照临床试验中，瑞格列奈与NPH-胰岛素联合治疗发生了6例(1.4%)心肌缺血的严重不良事件，单用胰岛素的患者出现1例(0.3%)此类事件[见不良反应]。
药物相互作用
瑞格列奈部分经CYP2C8和CYP3A4代谢，且可能是主动肝摄取转运体(有机阴离子转运蛋白OATP1B1)的底物。因此，能够抑制CYP2C8、CYP3A4或OATP1B1的药物(例如环孢霉素)可能会导致瑞格列奈的血浆浓度增加，可能需要减少瑞格列奈的给药剂量[见药代动力学]。
吉非贝齐可显著增加瑞格列奈的暴露量，因此患者不应在服用本品的同时服用吉非贝齐[见禁忌和药代动力学]。
低血糖
大多数的降糖药物(包括瑞格列奈)都会引起低血糖。对于既往未接受过格列奈类药物治疗的患者，应使用含有瑞格列奈最低剂量的本品作为初始治疗，以降低患者发生低血糖的风险。老年、虚弱或营养不良患者，以及肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒者对低血糖易感。在老年患者以及正在服用β肾上腺素受体阻滞剂的患者中出现的低血糖可能难以识别[见不良反应]。
维生素B12水平
在为期29周的盐酸二甲双胍对照临床试验中，在约7%的患者中观察到之前正常的血清中维生素B12浓度降低到正常水平以下，但没有临床表现。这样的降低可能是由于维生素B12内因子复合物对B12吸收的干扰作用引起的，这很少引起贫血，并且在停用盐酸二甲双胍或补充维生素B12后可快速逆转。在接受本品治疗的患者中，建议每年监测血液学指标，如果发生任何明显异常，应给予适当的检查及处理。
一些个体(缺乏维生素B12或钙摄入不足或吸收不良者)易发生维生素B12水平降低。对于这些患者建议每隔2～3年做常规的血清维生素B12检测。
血糖控制不佳
当接受任何稳定的糖尿病治疗方案的患者发生应激情况时，如发热、创伤、感染或手术，可能出现暂时的血糖控制不佳。在这种情况下可能需要停用本品并暂时改用胰岛素治疗。当急性发作治愈后，可重新开始使用本品治疗。
合并使用影响肾功能或影响二甲双胍消除的药物
下列合并用药应谨慎使用：可影响肾功能、或可导致严重血液动力学改变、或可妨碍二甲双胍消除的药物，如经肾小管分泌消除的阳离子药物[见药物相互作用]。
缺氧状态
任何原因的心血管性虚脱(休克)，包括急性充血性心力衰竭，急性心肌梗死及其他以血氧不足为特征的情况与乳酸酸中毒有关，而且可能还会引起肾前性氮质血症。当接受本品治疗的患者发生这些事件时，应立即停药。
已控制的2型糖尿病患者的临床状态发生改变
对于既往接受本品治疗控制良好的2型糖尿病患者，如果发生了实验室检查异常或临床疾病(尤其是不明确的和难以确诊的疾病)，应立即对患者进行评估，以确定是否存在酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据。评估内容应包括血清电解质和酮体、血糖，如果具有相应指征，还可包括血pH值、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍浓度的检测。如果发生任何类型的酸中毒，必须立即停止服用本品，并开始实施适当的纠正措施。
大血管病变
对于本品或任何其它口服抗糖尿病药物，没有临床试验证明其可降低大血管病变风险。
医生指导
应告知患者使用本品的潜在风险和获益，并告知他们可选择其它的治疗方案。还应该告知他们下列事项的重要性：坚持饮食控制、有规律的运动，定期检查血糖、HbA1c、肾功能和血液学指标。应向患者及其家庭成员解释下列问题：低血糖的风险、症状和治疗，易造成低血糖发生的情况，其它降糖药物的联合应用。在应激阶段，如发热、创伤、感染或手术，因为血糖控制不佳，药物需要量可能会发生变化。应告知患者立即寻求医疗指导。
应向患者解释在注意事项中所指出的乳酸酸中毒的风险、症状，以及易发生乳酸酸中毒的情况。应告知患者，如果发生了无法解释的过度换气、肌肉疼痛、全身乏力、异常嗜睡或其它非特异性症状，应立即停用本品，并立即通知患者的医生。一旦患者稳定在任意剂量水平，如发生胃肠道症状(常见于盐酸二甲双胍初始治疗)，则不太可能与药物相关。后来发生的胃肠道症状可能是因乳酸酸中毒所致或其它严重疾病所致。
应告知患者在就餐时服用本品。通常应在餐前15分钟内服用，但是服药时间范围可从餐前即刻至餐前30分钟。应告知患者，如果错过一餐，不要服用该餐所对应的药物。
应告诫患者，在服用本品时不要饮酒过量，无论是短期或是长期饮用。
实验室检查
在治疗开始时应检查血液学指标(如血红蛋白/红细胞比容和红细胞)和肾功能(血清肌酐)，并定期监测，至少每年一次。如果发现巨幼细胞性贫血，应排除维生素B12缺乏。

本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。故儿童禁用。

阳离子药物
理论上，经过肾小管分泌消除的阳离子药物(例如阿米洛利、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素)可能会与二甲双胍竞争共用的肾小管转运系统，因此可能会发生相互作用。建议对正在服用经近端肾小管分泌系统排泄的阳离子药物的患者进行严密监测，并调整本品和/或干扰药物的剂量[见药代动力学]。
CYP2C8和CYP3A4抑制剂/诱导剂
瑞格列奈主要通过CYP2C8代谢，但也通过CYP3A4代谢。CYP2C8抑制剂(吉非贝齐、甲氧苄氨嘧啶、地拉罗司)、CYP3A4抑制剂(伊曲康唑、酮康唑)或CYP2C8/3A4诱导剂(利福平)可能会改变瑞格列奈的药代动力学和药效学。在健康受试者中进行的一项评价吉非贝齐和瑞格列奈联合用药的体内试验数据表明，瑞格列奈的血药浓度显著升高。不推荐患者同时服用本品和吉非贝齐[见注意事项和药代动力学]。
在同时服用吉非贝齐和伊曲康唑的患者中，瑞格列奈的暴露量增加到20倍以上[见禁忌和药代动力学]。