盐酸表柔比星注射液

表柔比星治疗期间观察到并报告了下列不良反应，发生率分类如下：频率的定义为：十分常见（≥1/10)；常见（≥1/100至<1/10)；不常见（≥1/1，000至<1/100)； 罕见（≥1/10, 000至<1/1， 000）；非常罕见（<1/10，000)；不详（无法根据可用的数据估算)。
预计超过10％的治疗患者会出现不良反应。最常见的不良反应包括：骨髓抑制、胃肠道副作用、厌食、脱发和感染。
如下表所示。

血液学毒性 
与其它细胞毒性药物一样表柔比星也能导致骨髓抑制。使用表柔比星前及每个周期都应进行血液学检查，包括白细胞(WBC)计数。剂量依赖性的、可 逆的白细胞减少症和/或粒细胞减少症（中性粒细胞减少症）是表柔比星主要的血液毒性并且是表柔比星最常见的急性剂量限制性毒性。白细胞减少症和中性粒细胞减少症在高剂量给药方案时通常更严重一般在用药后的10-14天达到最低点。此毒性通常为一过性，大部分患者的白细胞冲性粒细胞计数会在21天内恢复至正常范围。也可能会发生血小板减少和贫血。严重骨髓抑制的临床表现包括发热、感染脓毒血症／败血症、感染性休克、出血、 组织缺氧、甚至死亡。

继发性白血病
有报导在使用蒽环类药物包括表柔比星治疗的患者中出现了继发性白血病，可伴或不伴白血病前期症状。下列情况下出现继发性白血病更为常见：当与作用机制为破坏DNA结构的抗肿瘤药物联合使用时或与放疗联合时，或患者既往多次使用细胞毒药物时或者蒽环类药物治疗剂。增加时此类白血病的潜伏期通常为1~3年。

胃肠道 
表柔比星会引起呕吐反应。口腔炎/粘膜炎通常会发生在给药后的早期。如果情况严重几天后可能会进展为粘膜溃疡。绝大多散的患者在治疗的第三周得以恢复。

肝功能 
表柔比星主要通过肝胆系统清除在用药前及用药过程中需对血油总胆红素水平和AST进行评估。胆红素或AST升高的患者可能出现药物清除减慢总体毒性增加。建议这些患者减量（参见【用法用量】）。有严重肝功能损害的患者不能接受表柔比星的治疗。

肾功能 
在用药前及用药过程中需对血清肌酐进行评估对于血清肌酐>5mg/dL的患者需要对剂量进行调整〔 参见【用法用量】）。

注射部位反应 
小静脉注射或者反复注射同一静脉可能造成静脉硬化，按照推荐的给药流程操作可以尽可能的减少注射部位静脉炎／血栓性静脉炎的发生。

外渗
表柔比星睁脉注射时发生外渗会导致局部疼痛、严重组织损伤（发疱、严重的蜂窝组织炎〕和坏死。注射时一旦发生药液外灌的症状和体征应立即停止注射。立即使用特殊治疗（例如右丙亚胶）可避免或降低蒽环类药物外渗的不良反应。冷却用药部位并使之保持凉爽，使用透明质酸和二甲亚砜 （DMSO)可缓解疼痛。由于数周后可能会出现坏死，后续治疗期间应对患者进行严密监测。一旦发生药液外渗，应与整形外科医生会诊讨论行切除术的可能性。

其它 
与其他细胞毒性药物一样使用表柔比星的患者有发生血栓性静脉炎、血性栓塞包括肺栓塞（其中有些是致命的）的报道。

肿瘤溶解综合征 
使用表柔比星可能会导致高尿酸血症其原因是伴随药物诱导的肿瘤细胞的迅速崩解而产生过度的嘌呤分解代谢（肿瘤溶解综合征）。因此在初始治疗开始后需要监测血尿酸、钾、钙、磷和肌酐的情况。 水化、碱化尿液、预防性使用别嘌呤醇以预防高尿酸血症的出现从而尽可能的减少肿瘤溶解综合症的发生。

免应抑制剂效应／感染易感性增加 
对于接受化疗药物包括表柔比星而导致免疫妥协的患者接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生严重甚至致命的感染。正在接受表柔比星的患者应该避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或者灭活疫苗但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低 。

生殖系统 
表柔比星可引起遗传毒性。接受表柔比星治疗的男性和女性患者都应采用适当的避孕措施对于治疗结束后想要生小孩的患者建议其在适当时接受遗传咨询。

儿童用药尚不明确。

1.表柔比星可与其他抗肿瘤药物合用，但表柔比星用量应减低因为可能出现毒性作用。特别是骨髓、血液学和胃肠道的毒性作用。联合用药时不得在同一注射器内混合使用。 
2.表柔比星不可与肝素混合注射，因为二者化学性质不配伍，在一定浓度时会发生沉淀反应。
3.表柔比星主要在肝脏代谢，伴随治疗任何能引起肝功能改变的药物将会影响表柔比星的代谢、药动、疗效和/或毒性。
4.在表柔比星给药前使用紫衫醇类药物会引起表柔比星药物原形及代谢物血药浓度升高其中代谢物既没有活性也没有毒性。当紫杉醇或多西紫杉醇类药物和表柔比星联合用药时先给表柔比星则对其药代动力学没有影响 。
5.除非患者的心功能得到严密的监测，否则蒽环类药物包括表柔比星不能与其他具有心脏毒性的药物同时使用 。
6.正在接受表柔比星的思者应该避免接种活咬苗可以接种死疫苗或者灭活疫苗但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。 
7.在表柔比星前使用紫杉醇会增加表柔比星和其代谢物的血浆浓度但其代谢物既不具有毒性也不具有活性。在紫杉醇前使用表柔比星时紫杉醉或多西他赛同时给药不会影响表柔比星的药代动力。如果错开两种药物的用药时间则可考虑使用联合用药。表柔比星与紫杉醇静滴之间应至少间隔24小时。
8.西米替丁能增加表柔比星活性代谢产物的形成通过药代动力学相互作用也能增加表柔比星以原形的排泄。
9.奎宁可能加速表柔比星从血液向组织转移的初始分布并且可能对表柔比星的红细胞分布系数产生影响。
10.同时使用干扰素α2b可能会缩短表柔比星的终未消除半衰期并降低总清除率。 
11.既往或同时使用会影响骨髓功能的药物可能会显著干扰骨髓造血功能（例如细胞生长抑制剂、磺胺类药物、氯霉素、二苯乙内酰脲、氨基比林衍生物、抗逆转录病毒药物）。
12.在接受蒽环类药物和右丙亚胺联合治疗的患者中骨髓抑制效应可能增加。

药理作用 
表柔比星是一种蒽环类细胞毒性药物。表柔比星抗肿瘤机制尚不完全清楚。表柔比星的抗细胞增殖和细胞毒性作用可能源于多种作用机制。表柔比星的平面环嵌入碱基对之间，从而与DNA结合形成复合物进而抑制核酸(DNA和RNA和蛋白质的合成这个嵌入过度还能引发拓扑异构酶” 裂解DNA产生杀细胞作用。表柔比星还可抑制 DNA解链酶的活性阻止酶引起的DNA双链解链，干扰复制和转录。表柔比里还可通过产生细胞毒性自由基，参与氧化／还原反应。

表柔比星对多种已确定的鼠源性、人源性细胞系和人体肿瘤的原代培养物都有体外细胞毒性作用。同时它对鼠源性肿瘤和无胸腺小鼠的人瘤症异种移植物（包括乳腺癌）也有体内抗肿瘤作用。

毒理研究 
遗传毒性 
Ames试验结果显示无论代谢活化与否，表柔比星均可引起细菌突变；对V79中国仓鼠肺成纤维细胞迸行HGPRT试验，在未代谢活化的条件下表柔比星有致突变作用，在代谢活化的条件下没有致突变作用：在人淋巴细胞染色体曰变试验中无论代谢活化与否表柔比星都显示出诱裂变作用。小鼠骨髓染色体畸变体内试验中表柔比星也显示出诱裂变作用。

生殖毒性
在大鼠生殖力试验中，雄性大鼠连续9周每天给予表柔比星，随后与雌性大鼠交配（雌鼠从交配前2周开始每天给药持续给药至妊娠第7天）。当两种性别的大鼠给药剂且为0.3mg/kg/天(以体表面积计约为最大推荐人单次给药剂盘的0.015倍）时大鼠不孕。 0.1mg/kg／天组对大鼠交配行为或生育力无影响但会造成雄性大鼠睾丸和附睾萎缩精子生成减少。0.1mg/kg／天组还会导致胚胎死亡。0.3mg/kg/天(以体表面积计约为最大推荐人单次给药剂盘的0.015倍）胚胎发育迟缓发生率增加。兔和犬多次给予表柔比星也会致雄性动物生殖器官萎缩。小鼠和大鼠分别单次静注表柔比星20.5、 12mg/kg(以体表面积计约为最大推荐人单次给药剂量的0. 5倍），导致睾丸萎缩。表柔比星16.7mg/kg单次给药导致大鼠子宫萎缩。

致癌性
尚未进行常规的长期动物试验评价表要比星潜在的致瘤作用但雌性大鼠单次静注表柔比星 3.6mg/kg（以体表面积计约为最大推荐人用剂量的0.2倍）。给药后1年，乳腺癌（主要是纤维腺瘤）的发生率大约加倍。大鼠每3周静注表柔比星0.5mg/kg(约为最大推荐人用剂量的0.025倍，以体表面积计)，共给药10次在18个月观察期间雄性大鼠皮下纤维瘤的发生率增高。另外，出生大鼠在出生后第1天或第10天连续4天皮下注射表柔比星 0.75或1 .0mg/kq/天（以人体表面积计，约为最大推荐人用剂量的0.15倍），共给药8次，在24月的观察期内肿瘤发生率高干对照组。