酮咯酸氨丁三醇注射液

警告
酮咯酸氨丁三醇注射液和片剂的成人连续用药时间不超过5天。不推荐儿科患者给予酮咯酸氨丁三醇注射液。
酮咯酸氨丁三醇相关的最严重风险为：
对胃肠道的影响——溃疡、出血和穿孔的风险：酮咯酸氨丁三醇禁用于有消化性溃疡和/或出血病史的患者。酮咯酸氨丁三醇可导致严重胃肠道不良反应，包括胃、小肠或大肠的出血、溃疡、穿孔，可能导致死亡。这些严重不良反应任何时候均可出现，可有或无前期症状。
5例出现严重上消化道不良反应的非甾体抗炎药治疗的患者中仅1例是有症状的。轻微的如消化不良等上消化道事件常见，可出现在非甾体抗炎药治疗的任何时期。
胃肠道并发症的发生率和严重程度随剂量增加和治疗时间延长而增加。短期治疗也有危险。除了溃疡病史，导致非甾体抗炎药治疗的患者胃肠道出血风险增加的其它因素包括同时服用皮质类固醇或抗凝药、长期非甾体抗炎药治疗、吸烟、饮酒、高龄、健康状况较差。大多数自发报道的致死的消化道事件都是发生于这些老年或体弱患者，因此，应特别注意这些患者的治疗。
为使消化道不良反应的潜在风险最小化，应采用最低有效剂量和最短治疗时间。非甾体类药物治疗期间，患者和医生应警惕胃肠道溃疡和出血的症状和体征，一旦怀疑发生严重的消化道不良反应，应立即进行评估与治疗，包括暂停酮咯酸氨丁三醇治疗，直到严重胃肠道不良反应被排除。对于高危患者，应考虑不涉及非甾体抗炎药的替代疗法。
对于有炎症性肠病(溃疡性结肠炎、克罗恩病)的患者，非甾体类药物的使用应小心，因为有可能使病情加重。
出血：
前列腺素在止血中具有重要作用，非甾体抗炎药可影响血小板聚集，故有凝血功能障碍的患者应慎用酮咯酸氨丁三醇，使用时需仔细监测。使用抗凝药(如肝素或双香豆素衍生物)的患者可增加出血并发症的风险，因此这类患者应慎用。酮咯酸氨丁三醇与低剂量肝素(每12小时2500～5000单位)、华法林、葡聚糖联合使用的研究有限，但也可能增加出血风险，因此应认真权衡，利弊，使用时需极其谨慎。应密切监测正在接受对止血有影响的治疗的患者。
在上市后研究中，术后血肿和伤口出血的其它迹象可能与围手术期使用酮咯酸氨丁三醇注射液有关。因此，应避免围手术期使用，术后止血关键期使用需谨慎。
肾脏影响
非甾体类抗炎药长期使用可导致肾髓质坏死和其它肾脏损伤。肾脏毒性也可见于肾前列腺素代偿性维持肾脏灌注的患者。在这些患者中非甾体类药物可能导致剂量依赖性前列腺素合成减少，继而出现肾血流减少导致肾功能失代偿。有肾功能损伤、心衰、肝功能损伤、服用利尿剂和ACE抑制剂以及老年患者属于高危人群。停用非甾体抗炎药后通常可恢复到治疗前水平。
酮咯酸氨丁三醇及其代谢产物主要通过肾脏清除，肌酐清除率降低的患者，药物的清除可能降低。故肾功能损伤患者应慎用，并密切随访。有急性肾衰、间质性肾炎、肾病综合征的报道。
肾功能损伤：
酮咯酸氨丁三醇禁用于肌酐水平提示终末期肾功能损伤的患者。因酮咯酸氨丁三醇可有效抑制前列腺素合成，故肾脏功能损伤或有肾病病史的患者慎用。潜在肾功能不全的患者发生急性肾功能失代偿或肾衰的风险增加，所以这些患者使用酮咯酸氨丁三醇前需权衡利弊。

过敏样反应：
与其它非甾体类抗炎药一样，过敏样反应可发生于未曾使用过酮咯酸氨丁三醇的患者。本品不应用于有阿司匹林三联征的患者，阿司匹林三联征通常发生在有鼻炎、伴或不伴有鼻息肉或在服用阿司匹林或其它非甾体类抗炎药后出现过严重的、潜在致死的支气管痉挛的哮喘患者。发生过敏样反应的患者应紧急求助。
正如其他的NSAIDs，之前没有接触布洛芬的患者可能会产生过敏性反应。布洛芬注射液禁用于有阿司匹林的患者。这一综合症是哮喘患者的特有症状，鼻炎患者或者患者在服用阿司匹林或其他NSAIDs后有严重、潜在致命的支气管痉挛时就表现出这一症状[见禁忌症].
心血管影响
心血管栓塞事件
针对多种选择性或非选择性非甾体抗炎药持续达3年的临床试验显示这些药物可能引起可能导致死亡的严重心血管血栓事件、心肌梗死和休克的风险增加。所有非甾体类抗炎药，包括COX-2选择性和非选择性，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者风险可能更高。为使心血管事件的潜在风险最小化，应采用最短治疗时间和最低有效剂量。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应警惕此类事件的发生。应告知患者严重心血管事件的症状和/或体征，以及如果发生应采取的措施。
没有一致性的证据表明阿司匹林与非甾体抗炎药联用可降低严重心血管栓塞事件风险的增加。同时使用阿司匹林和非甾体类药物可增加严重胃肠道事件的风险。2个冠状动脉搭桥术后予COX-2选择性非甾体药物镇痛治疗10～14天的大型对照临床试验显示心肌梗死和休克发生率增加。
高血压
包括酮咯酸氨丁三醇在内的非甾体药物可导致新发高血压或原有高血压加重，任何一种情况均可导致心血管事件发生率增加。服用噻嗪类或袢利尿剂的患者服用非甾体类抗炎药可能会影响这些药物的疗效。高血压患者应慎用包括酮咯酸氨丁三醇在内的非甾体抗炎药。在开始非甾体抗炎药治疗以及整个治疗过程中，应密切监测血压。
充血性心衰和水肿
临床研究中有体液潴留、水肿、NaCl潴留、少尿、血清尿素氮和肌酐升高的报道。故心衰、高血压或有相似情况的患者应慎用。
皮肤反应
包括酮咯酸氨丁三醇在内的非甾体抗炎药可导致严重的皮肤不良反应，如剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症，可导致死亡。这些严重事件可能在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮疹或过敏反应的其他征象时应停用本品。
妊娠：
妊娠晚期时，与其它非甾体抗炎药类似，可能造成动脉导管过早闭合，故应避免使用本品。
注意
一般情况
酮咯酸氨丁三醇不能用于替代糖皮质激素或治疗肾上腺皮质功能不全。糖皮质激素突然停药可能导致病情加重。长期使用糖皮质激素治疗的患者如决定停用，应缓慢减量。
酮咯酸氨丁三醇降低炎症的药理活性可能减弱对非感染性伴有疼痛的并发症的诊断效能。
对肝脏的影响：
肝功能损伤或有肝病病史的患者慎用。高达15%的服用包括酮咯酸氨丁三醇在内的非甾体抗炎药患者可能出现一项或多项肝功能检测值升高。继续治疗这些实验室异常可能发生进展、不变或呈一过性。非甾体抗炎药临床试验中，1%的患者报道有ALT或AST升高(超过正常上限的3倍或以上)。另外，有罕见的严重肝脏反应的报道，包括黄疸和致命的爆发性肝炎、肝坏死或肝功能衰竭。
使用酮咯酸氨丁三醇时，有症状和/或体征提示肝功能损伤或肝功能检测异常的患者应评估严重肝脏反应发展的证据。如临床症状和体征与肝脏疾病发展相吻合，或者出现全身性体征(如嗜酸性粒细胞增多、皮疹等)，应停用本品。
对血液系统的影响：
服用非甾体抗炎药，包括酮咯酸氨丁三醇，可能出现贫血。这可能与体液潴留、消化道隐匿性出血或严重出血或不完全清楚的对红细胞生成的作用有关。长期使用包括酮咯酸氨丁三醇在内的非甾体药物的患者，如果出现贫血症状或体征，应检查血红蛋白或红细胞压积。与阿司匹林不同，酮咯酸氨丁三醇对血小板功能影响小、持续时间短、可逆。有凝血功能障碍或使用抗凝药物的患者血小板功能可能受影响，使用酮咯酸氨丁三醇时需仔细监测。
已有哮喘
哮喘患者可能出现阿司匹林过敏样哮喘。使用阿司匹林的患者出现阿司匹林过敏样哮喘与严重支气管痉挛有关，可能致死。已有报道在这些对阿司匹林过敏的患者中，存在与其它非甾体抗炎药的交叉反应，包括支气管痉挛，因此酮咯酸氨丁三醇不能用于对阿司匹林过敏的患者，对于已有哮喘的患者应慎用。
患者须知
酮咯酸氨丁三醇为强效非甾体抗炎药，可能产生胃肠道出血或肾衰等严重不良反应，可能需要住院，甚至死亡。
医师使用本品时应告知患者或其监护人使用酮咯酸氨丁三醇的潜在风险。建议患者不要将酮咯酸氨丁三醇片给予家人或随意丢弃。切记酮咯酸氨丁三醇在成人的治疗时间不应超过5天。不适用于儿童患者。在开始使用非甾体药物前和使用过程中，应告知患者以下信息。也应鼓励患者阅读每个非甾体抗炎药的用药指南。
1、与其它非甾体药物一样，酮咯酸氨丁三醇可能导致严重心血管不良反应，如心肌梗死或休克，可能住院或死亡。严重心血管事件可能没有征兆而发生，患者应警惕胸痛、气促、乏力、口齿不清的症状和体征；当有任何体征或症状时，应咨询医生。应告知患者随访的重要性。
2、与其它非甾体药物一样，酮咯酸氨丁三醇可能导致胃肠道不适以及罕见的严重胃肠道不良反应，如溃疡和出血，可能导致住院或死亡。严重胃肠道溃疡和出血可能没有征兆而发生，患者应警惕溃疡和出血的症状和体征；当有上腹疼痛、消化不良、黑便、呕血的体征或症状时，应咨询医生。应告知患者随访的重要性。
3、与其它非甾体类抗炎药一样，酮咯酸氨丁三醇可能导致严重皮肤不良反应，如剥脱性皮炎、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症，可能导致住院或死亡。严重皮肤反应可能没有征兆而发生，患者应警惕皮疹、水疱、发热或其它如瘙痒之类的过敏症状；当有任何体征或症状时，应咨询医生。如有皮疹时尽快联系医生，医生应建议患者停药。
4、患者应报告无法解释的体重增加或水肿的症状或体征。
5、应告知患者预示肝毒性的症状和体征(如恶心、乏力、嗜睡、皮肤瘙痒、黄疸、右上腹压痛、“流感样”症状)。如出现这些情况，应停药并立即接受治疗。
6、应告知患者过敏反应的体征(如呼吸困难、面部或喉头水肿)。如发生，应紧急就医。
7、与其它非甾体抗炎药一样，酮咯酸氨丁三醇可能造成动脉导管过早闭合，故妊娠晚期应避免使用本品。

酮咯酸氨丁三醇不推荐用于儿童患者，其安全性和有效性尚未在17岁以下患者中得到确认。

酮咯酸与人类血浆蛋白结合率高(平均99.2%)。目前没有动物或人体研究证据显示，酮咯酸氨丁三醇可诱导或抑制代谢其自身或其它药物的肝酶。
1、华法林、地高辛、水杨酸和肝素
酮咯酸氨丁三醇血浆浓度5～10ml时，华法林在体外与血浆蛋白的结合仅略有减少(从99.5%减少到99.3%)。酮咯酸不会改变地高辛的蛋白结合。体外试验显示，水杨酸在治疗浓度(300mcg/ml)时，结合的酮咯酸约从99.2%减少到97.5%，血浆未结合酮咯酸增加了2倍。地高辛、华法林、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、对乙酰氨基酚、苯妥英钠、甲苯磺丁脲在治疗浓度时不会改变酮咯酸氨丁三醇的蛋白结合率。
在1项包括12例受试者的试验中，酮咯酸氨丁三醇片与单剂量25mg华法林联用，华法林的药代动力学或药效学无明显改变。在另外1项包括11例健康受试者的试验中，酮咯酸氨丁三醇注射液与2×5000U肝素联用，平均标准化出血时间为6(3.2～11.4)分钟；肝素单用时为6.0(3.4～7.5)分钟；安慰剂为5.1(3.5～8.5)分钟。虽然酮咯酸氨丁三醇与华法林或肝素之间未见明显相互作用，但使用抗凝药的患者给予本品时需极其慎重，并密切监测。
华法林和非甾体抗炎药对消化道出血的影响具有协同作用，所以二者联用较单用任一者消化道出血风险高。
2、阿司匹林
与阿司匹林联用时酮咯酸氨丁三醇的蛋白结合率下降，尽管游离的酮咯酸氨丁三醇清除没有改变。该相互作用的临床意义还不清楚；但与其它非甾体类抗炎药一样，因有增加不良事件的潜在因素，不推荐阿司匹林与酮咯酸氨丁三醇联用。
3、利尿剂
临床试验以及上市后研究显示，酮咯酸氨丁三醇在某些患者中可降低呋塞米和噻嗪类利尿剂的利尿排钠作用。这与抑制肾前列腺素合成有关。在与非甾体抗炎药同时使用时，确保利尿作用外，应密切观察患者的肾功能衰竭迹象。
4、丙磺舒
本品口服制剂和丙璜舒联用可降低酮咯酸的清除和分布容积，并显著增加酮咯酸的血浆浓度水平(总AUC从5.4mcg/h/ml增至17.8µg/h/ml，约增高三倍)，终末半衰期约延长2倍，从6.6小时延长至15.1小时，因此，本品禁与丙璜舒联合应用。
5、锂
有报道表明，非甾体抗炎药可抑制肾脏中锂的清除，导致血浆中锂浓度的升高。平均最低锂浓度上升15%，肾脏清除率降低约20%。这些影响与非甾体抗炎药抑制肾脏前列腺素合成有关。因此，当非甾体药物与锂同用时，应密切观察锂中毒的迹象。
6、甲氨喋呤
兔肾脏切片显示非甾体抗炎药竞争性抑制甲氨喋呤的蓄积。这可能提示非甾体抗炎药可加重甲氨喋呤的毒性。当非甾体抗炎药与甲氨喋呤同时使用时应谨慎。
7、ACE抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂
本品与ACE抑制剂和/或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联用可增加肾损伤的风险，尤其是对容量衰竭的患者。
报道显示非甾体药物可能降低ACE抑制剂和/或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的降压作用。非甾体药物与ACE抑制剂和/或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂同时服用的患者应考虑其相互作用。
8、抗癫痫药物
本品和抗癫痫药物(苯妥英，卡马西平)联用时有发生癫痫的散发病例报道。
9、精神病药物
接受精神病药物(氟西汀、替沃噻吨、阿普唑仑)治疗的患者使用酮咯酸氨丁三醇有产生幻觉的报道。
10、己酮可可碱
本品与己酮可可碱同时使用时，有增加出血的倾向。
11、非去极化肌肉松弛药
在上市后研究中，有报道本品与非去极化肌肉松弛药可能产生相互作用导致呼吸暂停。尚缺乏本品与肌松药联用的正式研究。
12、选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)
非甾体抗炎药与SSRIs同时使用可增加胃肠道出血风险应谨慎。

药理作用
酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，生物活性与其S-型有关。动物研究显示酮咯酸氨丁三醇有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用。
毒理研究
遗传毒性：酮咯酸氨丁三醇Ames试验、程序外DNA合成与修复试验、正向突变试验、小鼠微核试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阳性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠分别经口给予酮咯酸氨丁三醇9mg/kg(人AUC的0.9倍)和16mg/kg(人AUC的1.6倍)对生育力未见损害。家兔和大鼠在致畸敏感期经口给予酮咯酸氨丁三醇3.6mg/kg(人AUC的0.37倍)和10mg/kg(人AUC的1.0倍)，未见胎仔致畸作用。大鼠围产期经口给予酮咯酸氨丁三醇1.5mg/kg(人AUC的0.14倍)引起难产，幼仔死亡率较高。
致癌性：小鼠经口给予酮咯酸氨丁三醇2mg/kg/天连续18个月，大鼠经口给予5mg/kg/天连续24个月，未见致癌性。