阿立哌唑片

1.基于临床试验的安全性数据

在13543例患者参加的多剂量临床试验中评价阿立哌唑的安全性；总计3390例口服阿立哌唑至少治疗180天，1933例至少治疗1年。

停药相关不良反应：

基于成人精神分裂症患者参加的5个安慰剂对照临床试验(4个为期4周，1个为期6周)，阿立哌唑口服剂量为2mg/日～30mg/日，因不良反应停药在阿立哌唑治疗组(7%)和安慰剂组(9%)之间没有差异。两组导致停药的不良反应类型相似。发生率≥5%且至少为安慰剂组2倍的不良反应是静坐不能(阿立哌唑8%；安慰剂4%)。表1列出急性治疗期间(精神分裂症最长6周)出现的不良反应发生率，包括阿立哌唑(日剂量≥2mg/日)治疗患者中发生率≥2%且高于安慰剂的不良反应。

表1  口服阿立哌唑的成人患者在短期安慰剂对照试验中出现的不良反应.

剂量相关不良反应：

在4个精神分裂症患者不同固定剂量(2、10、15、20和30mg/日)的安慰剂对照临床试验中，分层分析表明，嗜睡(包括镇静)是唯一具有剂量—效应关系的不良反应(安慰剂：7.1%；10mg，8.5%；15mg：8.7%；20mg：7.5%；30mg：12.6%)，在30mg最明显。

锥体外系综合征：

在成年精神分裂症的短期安慰剂对照试验中，阿立哌唑组与安慰剂组患者锥体外系综合征(EPS)的发生率分别为13%和12%，而静坐不能相关不良事件两组发生率分别为8%和4%。

采用辛普森-安格斯(Simpson Angus)量表(评价EPS)、巴恩斯(Barnes)静坐不能量表(评价静坐不能)和不随意运动评价量表(评价运动障碍)客观采集数据。除巴恩斯静坐不能评定量表外(阿立哌唑，0.08；安慰剂，-0.05)，两组间评分没有差异。

同样，精神分裂症长期(26周)安慰剂对照试验中以上评分两组间也无差异。

肌张力障碍：

在治疗初几天内，易感患者中可能发生以持续肌肉异常收缩为主要表现的肌张力障碍。表现为颈部肌肉痉挛、喉部发紧、吞咽困难、呼吸运动障碍、吐舌。这些表现在低剂量时即可出现，但通常多发生在高剂量下，且症状较严重。在男性和年轻的患者中急性肌张力障碍发生的风险增加。

实验室检查异常：

成人患者3～6周安慰剂对照研究显示阿立哌唑组与安慰剂组有临床意义的血生化、血或尿常规参数异常患者比例两组未见明显差异，两组因异常而终止治疗的患者也无差异。

心电图异常：

汇总分析治疗精神分裂症口服/肌注阿立哌唑组与安慰剂组比较，有临床意义的心电图参数异常的患者比例两组未见明显差异。

2.临床试验中观察到的其它结果

长期、双盲安慰剂对照临床试验中观察到的不良反应

精神分裂症患者中比较阿立哌唑和安慰剂为期26周双盲临床试验中报告的不良反应与短期安慰剂对照临床试验中报告的不良反应基本一致，除震颤的发生率更高外[阿立哌唑8%(12/153)，安慰剂2%(3/153)]，大部分震颤病例的严重程度为轻度(8/12轻度，4/12中度)，发生在治疗早期(9/12≤49天)，并且持续时间有限(7/12≤10天)，很少导致阿立哌唑停药(＜1%)。另外，在长期(52周)阳性药物对照研究中，阿立哌唑组震颤的发生率为5%(40/859)。

在上市前评价期间观察到的其它不良反应

以下列出13543例成人患者数据库中多剂量口服阿立哌唑≥2mg/日各期临床试验期间报告的其它所有不良反应。

不良事件按MedDRA身体器官分类并按国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐不良反应的发生率表示：十分常见(≥10%)，常见(≥1%～<10%)，偶见(≥0.1%～<1%)，罕见(≥0.01%～<0.1%)，十分罕见(＜0.01%)。

血液淋巴系统疾患：

偶见——白细胞减少症、中性粒细胞减少症、血小板减少症

心脏疾患：

偶见——心动过缓、心悸、心肺功能衰竭、心肌梗死、心肺骤停、房室传导阻滞、期外收缩、窦性心动过速、心房颤动、心绞痛、心肌缺血.

罕见——心房扑动、室上性心动过速、室性心动过速.

眼疾患：

偶见——畏光、复视、眼睑水肿、闪光感

胃肠疾患：

偶见——胃食管返流病、舌肿大、食道炎

罕见——胰腺炎

一般疾患与用药部位的情况：

常见——无力、外周性水肿、胸痛

偶见——面部水肿、血管性水肿

罕见——体温过低

肝胆疾患：

罕见——肝炎、黄疸

免疫系统疾患：

偶见——超敏反应

创伤、中毒和操作并发症：

常见——跌倒

偶见——自残

罕见——中暑

医学检查：

常见——体重下降、肌酸磷酸激酶升高；

偶见——肝酶升高、血糖升高、血催乳素升高、血液尿素浓度升高、心电图QT间期延长、血肌酐升高、血胆红素升高；

罕见——血液乳酸脱氢酶增加、糖化血红蛋白增加、γ氨基转移酶升高

新陈代谢和营养学不良：

偶见——高脂血症、厌食症、糖尿病(包括血胰岛素升高、糖耐量下降、非胰岛素依赖型糖尿病、糖耐量受损、尿糖阳性)、高血糖症、低钾血症、低钠血症、低血糖、多饮；

罕见——糖尿病酮症酸中毒

骨骼肌肉和关节连结组织疾患：

偶见——肌僵硬、肌无力、肌肉紧张、活动性下降；

罕见——横纹肌溶解

神经系统疾患：

常见——共济失调；

偶见——言语障碍、帕金森症、记忆缺陷、齿轮样强直、脑血管意外、运动功能减退、迟发性运动障碍、肌张力下降、肌阵挛、肌张力过高、运动不能、运动迟缓；

罕见——癫痫大发作、舞蹈徐动症

精神疾患：

常见——自杀观念；

偶见——攻击、性欲减退、自杀行为、敌意、性欲亢进、易怒、性快感缺失、谵妄、自残、自杀死亡、抽筋、杀人念头；

罕见——紧张症、睡行症

肾脏泌尿系统疾患：

偶见——尿潴留、多尿症、夜尿

生殖系统和乳房疾患：

偶见——月经不规律、勃起功能障碍、闭经、乳房痛；

罕见——男性乳房发育、阴茎勃起异常

呼吸道，胸腔和纵膈疾患：

常见——鼻充血、呼吸困难、吸入性肺炎

皮肤与皮下组织疾患：

常见——皮疹(包括红斑性、剥脱性、全身性、有斑点的、斑丘疹、丘疹；痤疮样、过敏性、接触性、溢脂性皮炎、神经性皮炎、药物性皮炎)、多汗症；

偶见——瘙痒、光敏反应、脱发、风疹

血、脉管系统疾患：

常见——高血压；

偶见——低血压

3.在阿立哌唑上市后评价期间收集到的不良事件

阿立哌唑上市后患者自发性报告的不良事件，包括罕见变态反应(例如过敏反应、血管神经性水肿、喉痉挛、瘙痒或荨麻疹或口咽痉挛)和血糖波动。

1.患有痴呆相关精神病的老年患者用药

死亡率增加：患有痴呆相关精神病的老年患者使用抗精神病药物治疗时死亡风险增加。阿立哌唑未被批准用于治疗痴呆相关精神病(见警示语)。

脑血管不良事件，包括脑卒中

在痴呆相关精神病的安慰剂对照临床试验中(2个非固定剂量和1个固定剂量)，阿立哌唑治疗者(平均年龄：84岁，范围：78～88岁)包括死亡率在内的脑血管不良事件(如脑卒中、短暂性脑缺血发作)发生率增加。固定剂量试验结果显示，脑血管不良事件与药物之间存在剂量-反应关系并具有统计学意义。阿立哌唑不能用于治疗痴呆相关精神病患者。

治疗阿尔茨海默病相关精神病老年患者的安全性

三个为期10周、安慰剂对照临床研究中，阿立哌唑治疗阿尔茨海默病相关精神病的老年患者(n=938；平均年龄：82.4岁；范围：56～99岁)，不良事件发生率≥3%且至少为安慰剂组2倍的有昏睡[安慰剂2%，阿立哌唑5%]、嗜睡(包括镇静)[安慰剂3%，阿立哌唑8%]、失禁(主要是尿失禁)[安慰剂1%，阿立哌唑4%]、过度流涎[安慰剂0%，阿立哌唑4%]以及头晕[安慰剂1%，阿立哌唑4%]。

阿立哌唑治疗痴呆相关精神病老年患者的安全性和有效性尚未确定。如果选择本品治疗这些患者应特别慎重，尤其是出现吞咽困难或过度嗜睡的患者，可能导致意外伤害或误吸。

2.抑郁症恶化和自杀风险

阿立哌唑在国外一些国家已获批用于治疗重性抑郁障碍(major depressive disorder,MDD)，针对抗抑郁药物自杀风险，其说明书中提示：

因任何适应症接受抗抑郁药物治疗的所有患者应当密切观察是否有临床症状恶化、自杀或异常行为改变，尤其是在药物治疗的开始几个月，或者是剂量改变时，如加药或减药。

使用抗抑郁药物治疗抑郁症或其它适应症的患者，包括精神病和非精神病障碍，患者的家人和照料者应该警惕，需要对患者出现的激越、易怒、行为异常改变、出现自杀行为以及上面提及的其它症状进行监测，一旦出现这些症状立即向卫生保健机构提供信息，这些监测也应包括家人或照料者的每日观察。

3.恶性综合征(Neuroleptic Malignant Syndrome,NMS)

恶性综合征(NMS)是与服用抗精神病药有关(包括阿立哌唑)的一种潜在致命性的症候群。据阿立哌唑上市前全球临床数据库显示，NMS发生罕见。NMS临床表现为高热、肌强直、精神状态改变和自主神经不稳定迹象(脉搏或血压不规律波动、心动过速、出汗和心律失常)。其它症状可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿(横纹肌溶解症)和急性肾衰竭。

NMS的诊断十分复杂，重要的是排除以下临床表现，即同时伴有严重的内科疾病(如肺炎、全身感染)和未治疗或治疗不恰当的锥体外系体征和症状(EPS)。鉴别诊断时另一个重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、中暑、药源性发热和原发性中枢神经系统疾病。

NMS的处理：1)立即停止服用抗精神病药和其它当前非必须的治疗药物；2)加强对症治疗和临床监测；3)治疗伴随有特定治疗方法的严重内科问题。对于无并发症的NMS，目前没有公认的特定治疗方案。

如果患者从NMS恢复后仍需用抗精神病药治疗，应慎重考虑治疗再次引发NMS的可能性。已有NMS复发的报道，因此，应加强密切监测。

4.迟发性运动障碍

服用抗精神病药进行治疗的患者有可能会引起不可逆的无意识性运动障碍综合征。尽管该综合征在老年人(尤其是老年女性)中的发病率最高，但在抗精神病治疗初期不可能仅依据流行病学预测。不同的抗精神病药物引起迟发性运动障碍的潜在风险不同未知。

已经确定抗精神病药随着疗程的延长，以及服用总累积剂量的增加，患者发生迟发性运动障碍的风险及不可逆的可能性也增大。虽然低剂量短暂性治疗后也可能发生该综合征，但一般很少见。

尽管该综合征在停止抗精神病治疗后会部分或完全缓解，但目前对确诊为迟发性运动障碍患者没有已知的治疗方案。然而，抗精神病药物治疗本身可能抑制(或部分抑制)此综合征的体征和症状，从而可能掩盖病程进展。症状抑制对综合征长期病程的影响不明。

基于上述考虑，使用阿立哌唑时应尽可能降低迟发性运动障碍的发生率。对于罹患慢性疾病的患者应所保守性进行长期抗精神病治疗主要包括：(1)已知抗精神病药治疗有效，(2)不能获得或不适合使用等效、但潜在伤害更小的治疗。长期治疗应寻求能达到满意疗效的最低治疗剂量和最短治疗时间，并定期重新评估连续治疗的必要性。

如果阿立哌唑治疗患者出现迟发性运动障碍的体征和症状，应考虑停药。

5.代谢异常

高血糖/糖尿病

据报道，非典型抗精神病药治疗的患者出现严重的高血糖症并伴随酮酸中毒或高渗性昏迷或死亡。已有关于阿立哌唑引发高血糖症的报道。流行病学研究提示，使用非典型抗精神病药治疗的患者出现高血糖相关不良事件的风险增加，但没有明确的高血糖相关不良事件风险评估。

对于开始非典型抗精神病药治疗时有糖尿病明确诊断的患者，应定期监测其血糖控制恶化情况。有糖尿病危险因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者应在治疗前和治疗期间定期接受空腹血糖测试。应监测高血糖症状，包括多饮、多尿、多食和无力。在某些患者停止非典型抗精神病药治疗时高血糖就会自行消失；然而，某些患者尽管停用了可疑药物仍需继续进行降糖治疗。

13个安慰剂对照、单药治疗、成人的(主要患有精神分裂症或双相情感障碍)临床试验分析发现，阿立哌唑治疗者空腹血糖平均变化(+4.4mg/dL；暴露中位天数为25天；N=1057)与安慰剂治疗者(+2.5mg/dL；暴露中位天数为22天；N=799)没有明显差异。表2为空腹血糖基线为正常和临界的阿立哌唑治疗者治疗时出现较高空腹血糖水平(暴露中位数为25天)相较安慰剂组(暴露中位数为22天)的患者比例。

表2  安慰剂对照、单药治疗、成人临床试验中的空腹血糖变化

血脂异常

使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中已可见非预期的血脂改变。对于空腹/非空腹总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹LDL、空腹/非空腹HDL从基线改变为有临床意义水平的患者比例，阿立哌唑组和安慰剂组间没有显著差异。
表3为汇总阿立哌唑单药治疗安慰剂对照临床试验中，总胆固醇(汇总17个临床试验；暴露中位数为21～25天)、空腹甘油三酯(汇总8个临床试验；暴露中位数为42天)、空腹LDL胆固醇(汇总8个临床试验；暴露中位数为39～45天，排除空腹LDL基线正常的安慰剂对照患者，其治疗暴露中位数时间为24天)、HDL胆固醇(汇总9个临床试验；暴露中位数为40～42天)有改变的成人患者比例。
表3  安慰剂对照、单药治疗、成人临床试验中血脂参数的改变

在成人单药治疗临床试验中，在12周和24周的总胆固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯、空腹LDL胆固醇从正常水平改变为较高水平的患者比较，阿立哌唑组和安慰剂组相似。
体重增加

已有关于使用非典型抗精神病药而导致体重增加的报道。推荐对接受非典型抗精神病药治疗的患者进行体重的临床监测。
在抗抑郁药治疗基础上附加阿立哌唑治疗的临床试验中，患者首先服用抗抑郁药物治疗8周，随后在抗抑郁药治疗基础上附加阿立哌唑或安慰剂治疗6周。服用阿立哌唑附加治疗的患者体重平均改变为+1.7kg(N=347),而安慰剂附加治疗组的患者为+0.4kg(N=330)。
表4显示各适应症中成人患者体重增加≥7%基线体重的百分比。
表4  安慰剂对照试验中成人体重增加≥7%基线体重的患者百分比

6.体位性低血压

阿立哌唑具有α1-肾上腺素受体的拮抗作用，可能引起体位性低血压。在短期、安慰剂对照口服阿立哌唑的成人患者(n=2467)试验中，与体位性低血压相关事件的发生率包括(阿立哌唑发生率，安慰剂发生率)：体位性低血压(1%,0.3%)，体位性头晕(0.5%,0.3%)和晕厥(0.5%,0.4%)。血压有显著体位性改变(定义为：站立后相较平卧时，收缩压下降≥20mmHg，同时心率增加≥25次)的发生率与口服安慰剂组相比，没有出现有意义的差异(4%,2%)。

阿立哌唑应慎用于已知有心血管疾病(心肌梗死或缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常病史)患者、脑血管病患者或诱发低血压的情况(脱水、血容量不足和使用抗高血压药物治疗)。

7.白细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞缺乏

在临床试验和/或上市后经验中，包括本品在内的与抗精神病药物暂时相关的白细胞减少/中性粒细胞减少事件已有报道。可能的风险因素包括已有较低的白细胞计数(WBC)或药物引起白细胞减少/中性粒细胞减少的病史，此类患者应该在治疗中的前几个月频繁的监测其全细胞计数(CBC)，同时在没有其它诱发因素情况下，一旦出现有临床意义的WBC下降，考虑停用本品。

有临床意义的中性粒细胞减少的患者应该认真监测发热或其它感染的症状，如果出现这些症状或体征应迅速进行治疗。有严重中性粒细胞减少的患者(绝对中性粒细胞数＜1000/mm3)应停用本品直至WBC恢复。

8.癫痫/惊厥

在短期、安慰剂对照临床试验中，口服阿立哌唑有0.1%(3/2467)成人患者和0.2%(1/611)的儿童患者(6～17岁)，以及使用阿立哌唑注射的0.2%的成人患者(1/501)发生癫痫/惊厥。

与其它抗精神病药一样，阿立哌唑应慎用于有癫痫病史的患者或癫痫阈值较低的情况(如：阿尔茨海默病性痴呆)的患者。癫痫阈值较低的情况在≥65岁以上人群较常见。

9.潜在的认知和运动功能损害

与其它抗精神病药一样，本品也可能会影响判断、思考或运动技能。例如在短期、安慰剂对照试验中，嗜睡(包括镇静)有如下报道(阿立哌唑发生率，安慰剂发生率)：使用本品治疗的成人患者中(n=2467)(11%,6%)，在6～17岁的儿科患者中(n=611)(24%，6%)，0.3%(8/2467)成人患者、3%(15/611)的儿科患者(6～17岁)因嗜睡(包括镇静)而停药，但服注射本品的成人患者未停药。

尽管这些事件的发生率增加与安慰剂相比相对较低，但对操作危险机器包括驾驶车辆的患者应予提醒，除非有理由确定服用本品不会对产生不利影响。

10.体温调节

抗精神病药物可破坏机体降低核心体温的能力。对有可能升高体温情况的(如剧烈运动、过热、同时服用抗胆碱能活性药物或脱水)患者开具阿立哌唑处方时，建议进行适当护理。

11.自杀

自杀倾向是精神疾病、双相情感障碍、严重抑郁障碍固有的特征，因而药物治疗时应密切监测高危患者。阿立哌唑开处方时应予以治疗剂量的最小量，以减少过量的风险。

12.吞咽困难

食道运动功能障碍和误吸被认为与阿立哌唑在内的抗精神病药使用有关。吸入性肺炎是老年患者，特别是晚期阿尔茨海默型痴呆患者发病和死亡的常见原因。本品和其它抗精神病药应慎用于有吸入性肺炎危险的患者。

13.合并其它疾病患者用药

对合并某些全身性疾病的患者，尚缺乏使用阿立哌唑的临床经验。

在近期有心肌梗死或不稳定型心脏病史的患者中，对使用阿立哌唑以及使用何种程度尚未评估。因在上市前临床研究中，排除了有这些诊断的患者。