酒石酸布托啡诺注射液

临床试验经验：
酒石酸布托啡诺上市前国外临床试验共入组了2446名患者。其中约有一半患者使用酒石酸布托啡诺注射液，其余患者使用酒石酸布托啡诺鼻喷剂。各给药途径下布托啡诺的不良反应发生率和类型均与阿片类镇痛药物相似。
以下列出了患者长期和短期所有给药途径给予布托啡诺后的不良反应数据。未进行安慰剂作用的校正或减去对照试验中安慰剂组的发生率。
临床试验中最为常见的不良反应为嗜睡(43%)、眩晕(19%)、恶心和/或呕吐(13%)。
以下的不良反应在临床试验中的发生率在1%或以上，考虑可能与酒石酸布托啡诺有关：
全身：无力/嗜睡、头痛、热感；
心血管系统：血管舒张、心悸；
消化系统：厌食、便秘、口干、恶心或/呕吐、胃痛；
神经系统：焦虑、精神错乱、头晕、欣快感、漂浮感、失眠、神经过敏、感觉异常、嗜睡、震颤。
呼吸系统：支气管炎、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻充血、鼻刺激、咽炎、鼻炎、鼻窦出血、鼻窦炎、上呼吸道感染；
皮肤及附属器官：出汗/湿冷、瘙痒；
特殊感觉：视力模糊、耳痛、耳鸣、味觉异常；
以下的不良反应在临床试验中的发生率少于1%，考虑可能与酒石酸布托啡诺有关：
心血管：低血压、晕厥；
神经系统：异梦、激动、焦虑、幻觉、敌意、药物戒断症状；
皮肤及附属器官：皮疹/荨麻疹；
泌尿系统：排尿障碍。
上市后经验：
酒石酸布托啡诺注射液和鼻喷剂上市后的不良反应发生情况与布托啡诺上市前各种途经给药后的不良反应发生情况相似。与布托啡诺注射液和鼻喷剂有关的、上边未列出的不良反应，由于其严重性、报告的频率及与布托啡诺可能存在的关系，因此列在下边。因为这些不良反应来自于未知大小人群的自发报告，因此无法评价发生率。这些不良反应包括呼吸暂停、惊厥、妄想、药物依赖、短暂性说话困难和/或强制性行为的药物过度反应，过量用药和眩晕。曾有布托啡诺过量服用致命的报道。

警告
麻醉药依赖患者：
由于本品的阿片类拮抗剂特性，因此不建议麻醉药依赖患者使用布托啡诺。这些患者在开始使用布托啡诺进行治疗前应该停用阿片类药物足够长的时间。在长期使用阿片类镇痛药的患者中，布托啡诺已经引起了一些戒断症状，例如焦虑、激动、情绪变化、幻觉、烦躁不安、虚弱和腹泻。
由于很难在近期接受多剂量镇静止痛药的患者中评价阿片类药物的耐受性，因此对这些患者应该谨慎使用布托啡诺。
一般情况：
使用布托啡诺初始一小时内虽罕有低血压晕厥的报道，但仍建议患者避免从事有潜在风险的活动，特别是对阿片类镇痛药有相似反应史的患者。
颅脑损伤与颅内压升高：
与其他的阿片类药物一样，颅脑损伤的患者使用布托啡诺可能会出现二氧化碳潴留和继发性的脑脊髓液压升高、药物诱导的缩瞳和精神状态改变，从而影响了对颅脑损伤患者临床过程的判断。因此在这些患者中，只有在使用益处超过潜在风险时才可使用布托啡诺。
呼吸功能紊乱或抑制：
布托啡诺可能会引起呼吸抑制，尤其是同时服用其他CNS激动剂的患者，或患有CNS疾病或呼吸障碍的患者。
肝肾疾病：
肝或肾功能不全的患者，酒石酸布托啡诺注射液的初始给药剂量一般为成人推荐剂量的一半(0.5mg IV和1.0mg IM)。应该根据患者的反应确定重复给药的间隔时间，而不是固定的间隔，但一般时间间隔不少于6小时。
心血管影响：
由于布托啡诺可能会增加心脏的工作，尤其是肺部循环，急性心肌梗赛、心室功能障碍或冠状动脉供血不足的患者只有益处明显大于风险时才可考虑使用本品。
布托啡诺治疗中罕有严重高血压出现。但是一旦出现此类情况，需停用布托啡诺，并用抗高血压药治疗。非阿片依赖的患者使用纳洛酮治疗是有效的。
门诊患者中的使用：
1、阿片类镇痛药物，包括布托啡诺，可损伤精神和身体能力，比如从事驾驶汽车或操作机械等潜在危险工作时。通常在给药后一小时内出现困倦或头晕。给药后此类作用的持续时间不同。因此患者服用布托啡诺后一小时内不宜驾驶或操作危险的机器，直到药物的作用消失。
2、服药期间不宜饮酒。影响中枢神经系统的药物(如酒精、巴比妥类、镇定剂和抗组胺药)与布托啡诺联用可能会导致中枢神经系统抑制作用增加，如困倦、头晕或心理功能受损。
3、布托啡诺是一类可被滥用的药物之一，因此应该进行相应的管理。
药物滥用和依赖性：
药物滥用——酒石酸布托啡诺通过各种途径给药都可能导致药物滥用的发生。
身体依赖性、耐受性和戒断——长期、连续使用酒石酸布托啡诺可能导致身体依赖性或耐受性(对所给剂量的反应减少)，产生身体依赖性的患者突然停用可能会引起戒断症状。
注意——通过选择合适的患者、给予合适剂量、对处方的限制、合适的使用指导和频繁的监测对于降低药物滥用和身体依赖性的风险是很重要的。

年龄小于18岁人群使用布托啡诺的有效性和安全性还未证实，所以不推荐小于18岁的人群使用布托啡诺。

1.在使用布托啡诺的同时，使用中枢神经系统抑制药[如：酒精、巴比妥类，镇定剂和抗组胺药]会导致抑制中枢神经系统的作用加强。当与这些药物合用时，布托啡诺的用量应为最小有效剂量，如果同时给予可能增强阿片类药物的作用的药物，则应尽可能地减少给药频率。
2.目前还不能确定与影响肝脏代谢的药物(如：红霉素、茶碱等)合用是否影响布托啡诺的作用，但内科医师应提高警惕，两者合用时，或许需要减小布托啡诺的起始剂量并延长给药间隔。
3.布托啡诺与MAO(单胺氧化酶)抑制剂合用是否相互影响还未证实。

药理作用：
布托啡诺对μ-阿片类(吗啡类)受体具有低内在活性的混合激动-拮抗剂。它也是κ-阿片受体激动剂。它与CNS(中枢神经系统)中的这些受体的相互作用间接发挥其药理作用，包括镇痛作用。除镇痛作用外，CNS的作用还包括抑制自发呼吸活动和咳嗽、刺激催吐中枢、缩瞳和镇静。其作用可能是通过非CNS作用机制实现的，如改变心血管(神经)的电阻和电容、支气管肌张力、胃肠道分泌和运动活动及膀胱括约肌的活动。
在动物模型中，拮抗吗啡镇痛作用50%所需要的酒石酸布托啡诺的剂量与烯丙吗啡相似，少于喷他佐辛，而多于纳洛酮。
还没有在人体中研究酒石酸布托啡诺代谢物的药理活性；动物研究已经证明酒石酸布托啡诺代谢物具有一定的镇痛作用。
在布托啡诺的人体研究中，通常在0.5mg或更高的剂量下具有镇静作用。静脉注射10-12mg的布托啡诺10-15分钟后可产生了麻醉作用。
像对k-受体具有高度亲和性的其他混合激动-拮抗剂一样，布托啡诺在一些人体中可能产生了令人不快的致幻觉作用。
通过任何途径使用1mg或更高剂量可能会引起恶心和/或呕吐。
在没有严重呼吸功能障碍的受试者中进行的人体研究中，静脉注射2mg的布托啡诺和静脉注射10mg的硫酸吗啡对呼吸的抑制作用相当。在更高剂量下，布托啡诺对呼吸的抑制作用强度并没有增大；然而，抑制呼吸的持续时间延长了。使用纳洛酮这种特殊阿片类拮抗剂可以逆转通过任何途径使用布托啡诺后发现的呼吸抑制作用。
酒石酸布托啡诺在动物体内在低于产生镇痛作用的剂量下产生了镇咳作用。
心脏插管患者静脉单剂量注射0.025mg/kg布托啡诺时出现血液动力学变化，包括肺动脉压、肺动脉楔压和血管阻力的增大，左心室舒张末期压和全身动脉压的增大。
药效学：
布托啡诺的镇痛作用受给药途径的影响。镇痛作用在静脉注射几分钟后产生，在肌肉注射15分钟内产生。
静脉和肌肉注射后30-60分钟内达到最大镇痛作用。
镇痛作用的持续时间随疼痛模型和给药途径而改变，但肌肉注射和静脉注射给药后一般3-4小时50%的患者需要再次给药。在术后研究中，当以相同的给药方式使用等效剂量时，静脉注射或肌肉注射布托啡诺的镇痛持续时间与吗啡、哌替啶和喷他佐辛是相似的。
致癌性、致突变、生育力损伤：
小鼠和大鼠随饮食给予布托啡诺60mg/kg/day(小鼠180mg/m²；大鼠354mg/m²)进行为期2年的致癌性研究。研究显示本品对小鼠大鼠均无致癌性。
鼠伤寒沙门氏菌、大肠杆菌试验或人源成纤维细胞非程序DNA合成和修复试验显示布托啡诺无遗传毒性。
大鼠口服布托啡诺160mg/kg/day(944mg/m²)可降低妊娠率。然而，皮下给予2.5mg/kg/day(14.75mg/m²)布托啡诺没有类似作用。