白消安注射液

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

本品安全性数据来自 Otsuka 公司产品白舒非(BUSULFEX)国外临床研究和临床使用经验。

二甲乙酰胺(DMA)，本品配方中的溶剂，曾在 1962 年，被作为潜在的癌症化疗药物研究。在Ⅰ期试验中，最大耐受剂量(MTD)为 14.8 g/m²/d，连用四天。按 mg/m²计算，推荐剂量的每日本品含有 42%MTD 的 DMA。Ⅰ期试验中的剂量限制性毒性为肝脏毒性(表现为谷草转氨酶 AST 升高)以及神经系统毒性(表现为幻觉)。幻觉多在 DMA 给药计划完成一天后发生，并伴有脑电图改变。本品推荐用于预处理方案的剂量为 0.8 mg/kg，每 6 小时一次共 16 次，而 DMA 发生幻觉的最低剂量为上述方案中含有的 DMA 量的 1.9 倍。其他神经毒性包括嗜睡、困倦和精神错乱。但对于在本品使用中观察到的肝毒性和神经毒性，已很难确定 DMA 和/或其他合并用药在其中相对的作用程度。

用推荐剂量方案的本品治疗，将在 100% 的患者中产生深度骨髓抑制，包括粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或血液成分联合缺乏。

不良反应的主要信息来源为本品的临床试验(n = 61)，以及从文献中找到的高剂量口服白消安预处理随机对照试验资料。

本品的临床试验：在本品的同种异体干细胞移植临床试验中，所有患者均给予本品，每次 0.8 mg/kg，静脉滴注 2 小时，每 6 小时一次，四天内共给 16 次，联合给予环磷酰胺 60 mg/kg × 2 天。接受这一剂量的可评价患者中，93% 在第 9 次给药时 AUC 维持在 1500μM·min 以下，通常认为在这一水平下可使肝静脉闭塞症的发生风险最小。

表 1：同种异体造血祖细胞移植前接受白消安注射液的患者，移植后 28 天内非血液系统不良事件的发生率( ≥ 20%)总结

非血液系统不良事件	发生率
全身性反应 发热 头痛 虚弱 寒战 疼痛 全身性水肿 过敏反应 胸痛 注射部位炎症 背痛	80 69 51 46 44 28 26 26 25 23
心血管系统 心动过速 高血压 血栓 血管扩张	44 36 33 25
消化系统 恶心 口腔炎(粘膜炎) 呕吐 食欲减退 腹泻 腹痛 消化不良 便秘 口干 直肠功能紊乱 腹胀	98 97 95 85 84 72 44 38 26 25 23
代谢和营养系统 低镁 高血糖 低钾 低钙 高胆红素血症 水肿 SGPT 升高 肌酐升高	77 66 64 49 49 36 31 21
神经系统 失眠 焦虑 眩晕 抑郁	84 72 30 23
呼吸系统 鼻炎 肺部病变 咳嗽 鼻衄 呼吸困难	44 34 28 25 25
皮肤及皮肤附件 皮疹 瘙痒	57 28

包括所有报告的不良事件，不论严重程度(毒性分级 1-4)

以下部分描述了本品临床试验中有临床意义的不良事件，不论是否由该药物引起。

血液系统：在推荐剂量方案下，本品使 100% 的患者发生深度骨髓抑制。研究中对大多数患者进行了重组人粒细胞刺激因子(G-CSF)预防性给药；造血祖细胞输注后，中性粒细胞数恢复至 ≥ 500 个/mm³的中位时间为 13 天，每个患者的血小板输注中位次数为 6，红细胞输注中位次数为 4。报告有 1 例(2%)凝血酶原时间延长。

胃肠道：胃肠道毒性很常见，通常被认为与药物有关。仅少数被归入严重毒性。同种异体移植临床试验至移植后 28 天时，92% 的患者发生轻或中度恶心，95% 患者出现轻或中度呕吐，7% 发生严重恶心。同种异体移植临床试验中，本品给药期间(移植前 7 天至移植前 4 天)的呕吐发生率为 43%。26% 患者发生 3-4 级口腔炎，2% 患者发生 3 级食管炎。同种异体试验中 3-4 级腹泻的发生率为 5%，轻中度腹泻的发生率为 75%。轻中度便秘发生于 38% 的患者，8% 患者出现肠梗阻且其中 2% 为重度。44% 患者报告了轻中度消化不良。2% 患者出现呕血。2% 患者发生胰腺炎。24% 患者有轻中度直肠不适。重度厌食见于 21% 患者而轻中度见于 64% 患者。

肝脏：同种异体干细胞移植试验中，高胆红素血症发生于 49% 的患者。移植 28 天内有 30% 患者出现 3/4 级高胆红素血症，其中的 5% 为威胁生命的。6 例患者的高胆红素血症与移植物抗宿主病有关，5 例则与肝静脉闭塞症有关。谷丙转氨酶(ALT)升高的 3/4 级升高见于 7% 患者。15% 患者有轻中度碱性磷酸酶升高。12% 患者发生轻中度黄疸，6% 患者出现肝脏肿大。

肝静脉闭塞症：已知肝静脉闭塞症(HVOD)是移植前预处理的一种潜在并发症。参加同种异体研究的 61 例患者有 5 例(8%)发生 HVOD，其中 2 例为致死性。

移植物抗宿主病：同种异体研究中，移植物抗宿主病(GVHD)发生于 18% 的患者(11/61)；3% 为重度，15% 为轻中度。有 3 例(5%)因 GVHD 而死亡。

水肿：79% 患者出现某种形式的水肿，高血容量或体重增加；所有事件均报告为轻中度。

感染/发热：51% 的患者经历过 1 次或多次感染。1 例患者患致死性肺炎，而 3% 患者的肺炎是威胁生命的。80% 患者出现发热，78% 为轻中度，3% 为重度。46% 患者曾有寒战。

心血管系统：44% 患者报告了轻中度心动过速。7 例患者(11%)首次报告于本品给药期间。其他的心律失常均为轻中度，包括心律不齐(5%)、房颤(2%)、室性早搏(2%)和Ⅲ度传导阻滞(2%)。轻或中度血栓形成见于 33% 患者，所有病例均与中央静脉导管有关。36% 患者报告了高血压，其中 3/4 级为 7%。11% 患者报告了低血压，3% 患者为 3/4 级。25% 患者报告有轻度的血管扩张(潮红或热性红斑)。其他心血管事件还包括心肌肥大(5%)、轻度的心电图异常(2%)、3/4 级左心衰竭(1 例患者，2%)，中度的心包积液(2%)。这些事件大多是在用环磷酰胺后报告的。

肺：25% 患者发生轻度或中度呼吸困难，2% 发生重度呼吸困难。1 例患者(2%)出现重度过度通气；另 2 例患者(3%)则为轻中度。分别有 44% 和 28% 的患者报告了轻度鼻炎和轻中度咳嗽。25% 患者报告了轻度鼻出血。同种异体研究中，3 例患者(5%)被证实发生肺泡出血，这 3 人均需机械通气支持，最终均死亡；另 1 例患者，经电子胸腔镜楔形活检发现非特异性肺间质纤维化，并于移植后 98 天死于呼吸衰竭。其他肺不良事件均为轻或中度，包括咽炎(18%)、呃逆(18%)、哮喘(8%)、肺不张(2%)、胸腔积液(3%)、低氧血症(2%)、咯血(3%)和鼻窦炎(3%)。

神经系统：报告最多的中枢神经系统不良事件为：失眠(84%)，焦虑(75%)，眩晕(30%)和抑郁(23%)；除 1 例患者(1%)发生重度失眠之外，上述不良反应均为轻或中度。1 例患者(1%)在 HOVD 继发的多器官功能衰竭终末期，出现威胁生命的大脑出血和昏迷。其他重度不良事件包括：谵妄(2%)，骚动不安(2%)和脑病(2%)。精神错乱的总发生率为 11%，5% 患者报告发生幻觉。同种异体研究中出现谵妄和幻觉的患者，其精神错乱发生在本品给药完成时。在本品同种异体临床研究中，困倦总发生率为 7%，嗜睡发生率为 2%。自身移植研究中，尽管给予了苯妥因预防，仍有 1 例患者在环磷酰胺给药时出现癫痫发作。

肾：21% 患者血清肌酐轻中度升高。3% 患者 BUN 升高，而 3/4 级升高的患者达 2%。7% 患者有排尿困难，15% 有少尿，8% 出现血尿。在同种异体临床试验中，有 4 例(7%)3/4 级的出血性膀胱炎。

皮肤：报告有皮疹(57%)和瘙痒(28%)，两类事件绝大部分为轻度。15% 的患者轻度脱发，2% 为中度脱发。10% 患者报告了轻度疱疹，8% 有轻中度斑丘疹。10% 患者出现大疱，5% 出现剥脱性皮炎。红斑结节见于 2% 患者，痤疮见于 7% 患者，8% 患者发生皮肤褪色。

代谢：67% 患者出现高血糖，3/4 级高血糖见于 15% 患者。77% 患者有轻中度低镁血症；轻中度低钾血症有 62%，而重度低钾有 2%；轻中度低钙为 46%，重度低钙有 3%，轻中度低磷有 17%，低钠血症有 2%。

其他：报告的其他不良反应事件包括：头痛(轻中度 46%，重度 5%)、腹痛(轻中度 69%，重度 3%)、虚弱(轻中度 49%，重度 2%)、非特异性疼痛(轻中度 43%，重度 2%)、过敏反应(轻中度 24%，重度 2%)、注射部位炎症(轻中度 25%)、注射部位疼痛(轻中度 15%)、胸痛(轻中度 26%)、背痛(轻中度 23%)、肌肉痛(轻中度 16%)、关节痛(轻中度 13%)以及听力障碍(3%)。

死亡：同种异体移植研究中，至移植后 28 天内发生 2 例死亡；另有 6 例死亡在移植后 29 天至移植后 100 天期间发生。

口服白消安文献综述：通过查阅文献，找出四项相关随机对照研究，评价了同种异体骨髓移植治疗慢性髓性白血病时，含高剂量口服白消安的预处理方案。下表 2 总结了这些试验中报道的安全性结果，试验人群患各种血液系统恶性疾病(急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL))

表 2：安全性分析总结—摘自文献中高剂量口服白消安预处理方案的随机对照研究Clift

CML 慢性期肺1 例死于特发性间质性肺炎，1 例死于肺纤维化Devergie

CML 慢性期肺间质性肺炎 = 16.9%(11/65)Ringden

CML,AML,ALL肺间质性肺炎 = 14%Blume

CML,AML,ALLGVHD急性 ≥ 2 级 = 22%

(13/58 危险)

慢性 = 31%(14/45 危险)

TRM﹡	VOD﹡﹡	GVHD﹡﹡﹡	出血性膀胱炎	癫痫
≤ 100 天死亡 = 4.1%(3/73)	无报道	急性 ≥ 2 级 = 35% 慢性 = 41%(30/73)	无报道	无报道
TRM	VOD	GVHD	出血性膀胱炎	癫痫
38%	7.7%(5/65)死亡 = 4.6%(3/65)	急性 ≥ 2 级 = 41% (24/59 危险)	10.8%(7/65)	无报道
TRM	VOD	GVHD	出血性膀胱炎	癫痫
28%	12%	急性 ≥ 2 级 = 26% 慢性 = 45%	24%	6%
TRM	VOD	肺	出血性膀胱炎	癫痫
无报道	死亡 = 4.9%	无报道	无报道	无报道

﹡ TRM = 移植相关死亡率

﹡﹡ VOD = 肝静脉闭塞症

﹡﹡﹡ GVHD = 移植物抗宿主病

1.一般注意事项

血液系统：使用推荐量本品时，深度骨髓抑制非常普遍。可表现为粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或者这些情况的任意组合形式。应密切观察患者，是否存在局部或系统性感染以及出血症状，应经常监测患者的血液系统状态。

告知患者：应向患者解释：发生继发性肿瘤的风险可能升高。

实验室检查：接受本品的患者需每天监测全血细胞计数，包括细胞分类计数和血小板计数，监测需持续到确认移植成功为止。为监测肝脏毒性(该毒性可能预示肝静脉闭塞症的发生)，应每天查血清转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素，一直持续到移植后 28 天。

肾功能不全：未研究过本品在肾功能紊乱患者中的应用。

肝功能不全：尚无本品在肝功能不全患者中的用药经验。

其他：白消安可在许多器官中导致细胞生长异常。有报道，在淋巴结、胰腺、甲状腺、肾上腺、肝、肺和骨髓中，发现以巨大、深染的核为特征的细胞学异常。这一细胞异常可以非常严重，以致于在解释肺、膀胱、乳房和宫颈脱落细胞学检查结果时，会发生困难。

2.重要注意事项

本品应由具有造血干细胞移植经验的合格医师监督给药。只有充分具备诊断和治疗设施时，才可能对药物引起的并发症进行恰当处理。

以下重要注意事项涉及同种异体移植时本品的不同生理影响。

血液系统：在推荐剂量方案下：本品治疗最常见的严重后果是深度骨髓抑制。见于所有患者。可发生重度粒细胞缺乏，血小板减少、贫血或者这些情况以各种组合形式出现。血象监测应从治疗期间持续至血象完全恢复，应经常做全血细胞计数，包括白细胞分类和血小板计数。本品临床试验中，100% 的治疗患者均发生绝对中性粒细胞计数降至 0.5 × 10⁹/L 以下，发生的中位时间为移植后 4 天。当大多数患者预防性应用 G-CSF 后，绝对中性粒细胞计数恢复的中位时间为移植后 13 天。98% 的患者中，发生血小板减少(血小板 ＜ 25,000/mm³或需要输血小板)的中位时间为移植后 5—6 天。69% 的患者发生贫血(血红蛋白低于 8.0 g/dL)。当有医疗指征时，应进行抗生素治疗以及输血小板和红细胞支持。

神经系统：在接受高剂量口服白消安的患者中有发生癫痫的报道。当时口服剂量所达到的血浆药物水平，与推荐剂量本品所能达到的相似。尽管预防性使用了苯妥英，在本品的自体移植临床试验中，仍发生一例癫痫(1/42)。这一事件发生于预处理时环磷酰胺给药期间，在最后一次白消安注射液给药后 36 小时。在本品治疗开始前，应预防性给予抗惊厥药物。对于有癫痫史或脑外伤史的患者，或者同时应用其他可能致癫痫药物的患者，在给予推荐剂量的本品时，应予特别注意。

肝：现有文献提示，白消安的 AUC 值过高(＞1,500μM·min)，可能与肝静脉闭塞症(HVOD)发生风险的升高有关。在推荐剂量方案的本品治疗时，如患者曾经放疗或曾用过大于等于 3 周期的化疗或曾接受过造血祖细胞移植，则这些患者发生 HVOD 的风险也将升高。在同种异体移植研究中，HVOD 发生于 8.2%(5/61)接受本品治疗的患者，其中 2 例为致死性的(2/5，40%)。在此临床试验中，按 Jone＇s 标准诊断 HVOD(高胆红素血症，以及下述三项中的 2 项：疼痛性肝脏肿大，体重增加超过 5% 或腹水)。文献报道的随机对照试验中，HVOD 的发生率为 7.7～12%。

心脏：有报道，患地中海贫血的儿童患者，以高剂量口服白消安加环磷酰胺为造血祖细胞移植预处理方案时，曾有心包填塞发生(8/400 或一系列患者中的 2%)。这 8 例儿童中 6 例死亡，另 2 例因迅速进行心包穿刺而获救。大多数患者发生心包填塞前，出现腹痛和呕吐。在本品的临床试验中，没有患者出现心包填塞。

肺：长期应用白消安治疗的一个罕见但严重的并发症是由肺纤维化引起的支气管肺发育不良。该症状的平均发生时间为治疗后 4 年(4 个月～10 年)。

致癌，致突变及对生育能力的影响：白消安是一种致突变原和诱裂原。在体外试验中，可导致鼠伤寒沙门氏菌和果蝇的突变。白消安引起的染色体异常，在体内试验(大鼠、小鼠、仓鼠和人类)以及体外试验(啮齿类和人类细胞)均有报道。白消安的静脉给药(48 mg/kg，以 12 mg/kg 每二周一次的方案用药，或按 mg/m²计算给予本品总量的 30%)，可增加试验鼠胸腺和卵巢肿瘤的发生率。一项研究中，243 例支气管肺癌患者在手术切除后，给予白消安作为辅助治疗的一部分；结果在 19 例发生全血细胞减少的患者中，有 4 例发生了急性白血病。在口服白消安治疗后 5～8 年，可在临床观察到白血病的发生。推测白消安是一种人类的致癌原。

因慢性髓性白血病而长期小剂量服用白消安的绝经前妇女，常常发生卵巢功能抑制和闭经。白消安使雌性大鼠卵母细胞缺失，并在雄性大鼠和仓鼠中诱发不育。在人类男性患者中，也有用药后不育、无精症和睾丸萎缩的报道。

本品的溶剂 DMA 也可能影响生育。给大鼠 0.45 g/kg/d 的 DMA(按 mg/m²算，相当于本品每日推荐剂量中所含 DMA 的 44%)，连用 9 天，可使大鼠的精子生成显著减少。在人工受精后四天，给仓鼠一次性皮下注射 DMA2.2 g/kg(按 mg/m²算，相当于本品中所含 DMA 的 27%)，结果导致 100% 试验仓鼠的妊娠终止。

3.应用时的注意事项

与其他细胞毒性化合物一样，在处理和制备本品溶液时应格外小心。建议使用手套，因意外接触可能引起皮肤反应。如本品原液或稀释的溶液接触到皮肤或粘膜，请以清水彻底冲洗皮肤或粘膜。

本品为无色透明溶液。只要溶液及容器条件许可，非胃肠道药品在给药前，应肉眼观察是否有颗粒和变色。如在本品的管制注射剂瓶中发现颗粒物质，则此药不能使用。

静脉注射液的制备：

本品在使用前必须稀释，稀释液选用 0.9% 氯化钠注射液(生理盐水)或 5% 葡萄糖注射液(D₅W)。溶剂量应为本品原液体积的 10 倍，以保证白消安的终浓度约为 0.5 mg/ml。以下举例计算 1 例体重 70 kg 患者的用药剂量：

(70 kg 患者) × (0.8 mg/kg)÷(6 mg/ml) 9.3 ml 本品(总剂量 56 mg)

为制备输注用溶液，将 9.3 ml 本品加入 93 ml 溶液中(生理盐水或 D₅W)，计算如下：

(9.3 ml 本品) × (10) = 93 ml 溶剂

93 ml 溶剂中加入 9.3 ml 本品，则白消安终浓度为 0.54 mg/ml：

(9.3 ml × 6 mg/ml÷102.3 ml = 0.54 mg/ml)

所有步骤均要求严格无菌操作，穿戴手套和防护服时最好使用直立式层流安全罩。

禁止将本品注入不含生理盐水或 D₅W 的静脉输液袋或大容量注射器中。切记始终是将本品加入溶剂，而不是将溶剂加入本品。颠倒若干次以彻底混合均匀。不要使用聚碳酸酯注射器以及带有聚碳酸酯滤器的针头。

应使用输液泵输注本品稀释溶液。设定输液流速，在 2 小时中将规定量的本品输完。在每次输药前后，用大约 5 ml 的 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液冲洗输液管道。不要同时输注其他相容性未知的静脉注射溶液。警告：未试验过本品的快速输注，且不推荐快速输注。

稳定性：

包装所示有效期前，于 2 ℃ ～8 ℃ 冷藏的未开启的本品均为稳定的。

以 0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液稀释的本品稀释液，可在室温下(25 ℃ )稳定保存 8 小时，但输注必须在这一时限内完成。以 0.9% 氯化钠注射液稀释的本品稀释液可在冷藏(2 ℃ ～8 ℃ )条件下稳定保存 12 小时，但输注也必须在这一时限内完成。

尚不明确本品对儿童的安全性和有效性。有依据显示白消安在儿童中清除率高于成人。因此，有必要针对儿童，开发不同的口服白消安剂量方案。本品在儿童中的药代动力学研究正在进行中。目前尚未确定本品对儿童的推荐剂量。

伊曲康唑可使白消安的清除率降低 25% 或更多，并可使某些患者的 AUC＞1,500μM·min。氟康唑以及 5-HT₃止吐剂恩丹西酮(Zofran)和格拉斯琼(Kytril)可以与本品合用。

苯妥因使白消安的清楚率增加 15% 或更多，可能由于其诱导谷胱甘肽 S 转移酶。本品的药代动力学研究是在应用了苯妥因的患者中进行的。因此推荐剂量本品的(实际)清除率可能更低，因而不用苯妥因的患者可能暴露在更高的 AUC 之下。

白消安通过与谷胱甘肽的结合从体内清除。在本品用药前(＜72 小时)或同时使用对乙酰氨基酚，可能导致白消安清除减少，因为已知对乙酰氨基酚可降低血液和组织中的谷胱甘肽水平。

本品为强效的细胞毒性药物，可引起深度骨髓抑制。由于白消安是双功能团烷化剂，其四碳烃链的相对末端连接有 2 个不稳定磺化甲烷基团。在水溶液中，白消安水化并释放出磺化甲烷基团，由此产生活化的碳离子使 DNA 烷基化。白消安大部分的细胞毒性作用是由 DNA 损伤引起的。