注射用丹参多酚酸

本品于2003年3月由国家药品监督管理局批准临床研究，于2003年9月至2005年2月进行了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
Ⅰ期临床试验为观察人体对注射用丹参多酚酸的耐受程度，确定临床给药的安全范围。Ⅰ期单次给药耐受性试验设五个剂量组，分别给予0.5支、1支、2.25支、3支、4支药物，总计28人；连续给药耐受性试验分为1支和2支两个剂量组，共计12人，一日1次，连续给药14天。单次给药和连续给药的耐受性试验用药方法均为：注射用丹参多酚酸加入0.9%氯化钠注射液250ml静脉滴注，滴速为30-40滴/分钟。Ⅰ期临床试验结果推荐本品的临床拟用剂量为1-2支/次/日。
Ⅱ、Ⅲ期临床试验为观察注射用丹参多酚酸治疗中风病(轻中度动脉粥样硬化性血栓性脑梗死)恢复期之瘀血阻络证的有效性和对人体的安全性。临床试验涉及均采用多中心、随机、盲法、双剂量、阳性对照，对照药物为注射用血塞通。给药方法：试验组(低剂量组)：注射用丹参多酚酸1支，加入0.9%氯化钠注射液稀释后，静脉点滴，一日1次。试验组(高剂量组)：注射用丹参多酚酸2支，加入0.9%氯化钠注射液稀释后，静脉点滴，一日1次。对照组：注射用血塞通200mg，加入0.9%氯化钠注射液稀释后，静脉点滴，一日1次。用药期间严格控制滴速，要求不高于40滴/分。疗程14天。
Ⅱ期临床观察病例数234例，其中注射用血塞通78例，注射用丹参多酚酸低剂量(1支)组77例，注射用丹参多酚酸高剂量(2支)组79例，Ⅲ期临床观察病例数为521例，其中注射用血塞通173例，注射用丹参多酚酸低剂量(1支)173例，注射用丹参多酚酸高剂量(2支)组175例。Ⅱ、Ⅲ期临床试验纳入的病例主要为中风病中经络恢复期者瘀血阻络证者，西医诊断符合轻中度动脉粥样硬化血栓性脑梗死者，年龄30-70岁。试验组和对照组治疗前在影响疗效评价主要因素的组间分析提示具有可比性。
Ⅱ期临床试验结果：在中风病综合疗效方面，丹参多酚酸低剂量组总有效率优于血塞通组，丹参多酚酸低剂量组与丹参多酚酸高剂量组，丹参多酚酸高剂量组与血塞通组比较均差异均无统计学意义。中医证候的疗效，总有效率各组两两比较，差异均无统计学意义。神经功能缺损程度积分改善的疗效，各组两两比较，差异均无统计学意义。相关症状和体征的疗效分析，各个组间均无差异。
Ⅲ期临床试验结果：在中风病综合疗效方面，丹参多酚酸高剂量组和丹参多酚酸低剂量组优于血塞通组。中医证候的疗效方面，丹参多酚酸高剂量组优于血塞通组，其余组间差异，均无统计学意义。临床神经功能缺损程度积分改善疗效；丹参多酚酸高剂量组和丹参多酚酸低剂量组均优于血塞通组。
中医证候各单项症状复常率方面，治疗期间三组中医证候各项症状评分结果显示：丹参多酚酸高剂量组、丹参多酚酸低剂量组均可明显改善中风病引起的半身不遂，口舌歪斜、言语謇涩或不语，头痛，肢体疼痛，麻木不仁，心烦易怒等症状，统计分析结果试验组优于对照组。
丹参多酚酸高剂量组和丹参多酚酸低剂量组比较，临床痊愈率、显愈率和总有效率差异多数无统计学意义。仅仅个别高剂量组优于低剂量组。
安全性方面：临床试验期间，Ⅰ期临床试验40例患者治疗前后均进行了相关的安全性检查，Ⅱ、Ⅲ期临床试验中治疗组治疗前后均进行了安全性检查的例数：血常规498例，尿常规496例，便常规459例，肝功能(ALT497例、AST496例)、肾功能(BUN498例、Cr498例)、心肌酶(CK482例，CK-MB477例)和心电图496例。多数治疗治疗前后均正常，有部分患者出现治疗前正常治疗后异常以及治疗前异常，治疗后异常加重者，多数异常或变化较轻，认为多数无临床意义，与试验药物无关。但少数变化较明显，认为与试验药物可能有关。
Ⅰ期临床的单次耐受性给药，大剂量组(4支/日/人)用药后3例用药后出现头晕症状，无其他不适主诉，持续约20分钟左右，头晕症状自行缓解。研究者判定与试验药物关系可疑；小剂量组(0.5支/日/人)1例用药后24小时检查心肌酶CK升高为648U/L，CK-MB升高为26U/L，1天后复查，CK为1549U/L，CK-MB为40U/L，7天后复查CK为26IU/L，CK-MB为25U/L，研究者认为可能是运动后感冒有关，与试验药物无关；用药后少数患者出现了舒张压的轻度降低，不排除与药物有关。连续给药小剂量组(1支/日/人)，4例受试者用药后轻度头、眼胀满感，研究者认为与药物可能有关。
Ⅱ期临床试验：丹参多酚酸低剂量组(1支/日)有1例用药1天后，血压150/100mmHg，伴双唇麻木，用降压药后仍为下降，第7天血压170/110mmHg，停药，血压恢复正常，不排除与试验药物有关。注射用丹参多酚酸高剂量(2支/日)组1例用药7天后，出现面部、耳后散在大量红斑、丘疹、瘙痒，未处理，持续数小时自行消失。患者前一日晚进食虾蟹，研究者认为不排除与试验药物无关。
低剂量组2例，ALT、AST分别由治疗前的30U/L、30U/L升高为治疗后的127U/L、86U/L，1例由治疗前的48U/L、38U/L升高为治疗后的78U/L、45U/L，认为与实验药物可能有关。Ⅲ期临床试验，注射用丹参多酚酸高剂量组(2支/日)，1例用药第3天，输液40分钟后，出现皮肤潮红，出汗，症状较轻，调慢滴速，未停药，30分钟后症状消失，继续给药后未再出现类似症状，研究者判定与试验药物可能有关；高剂量(2支/日)，1例用药1天后，自觉全身发热，但体温正常(36.8℃)，无面部潮红、全身皮肤无皮疹、无咳嗽等症状，1小时后自行消失，退出试验，研究者认为与试验药物可能有关。低剂量(1支/日)1例，用药第3天，自觉头痛、眼胀，持续2小时，自行缓解，继续给药后未再出现类似症状，研究者认为与试验药物可能有关。
高剂量组有2例CK、CK-MB治疗后均轻度升高，1例CK、CK-MB分别由治疗前的144.95U/L、28.8U/L升高为284.9U/L、34.35U/L，1例CK、CK-MB分别由治疗前的153U/L、5U/L升高为560U/L、31U/L，复查后恢复至53U/L、13U/L，认为与试验药物可能有关；高剂量组有1例治疗后CK-MB由原来的17U/L升高为43U/L，1周后复查降至20U/L，认为与药物可能有关；低剂量组1例ALT、AST分别由治疗前的36.8U/L，37.2U/L升高为治疗后的79.1U/L、81U/L，疗后复查分别为37.6U/L、39.2U/L，认为与试验药物可能有关；高剂量组1例AL-T、AST分别由治疗前的38.9U/L、37.3U/L升高为治疗后的103U/L、85U/L，疗后复查分别为32.7U/L、30.6U/L，认为与试验药物可能有关。