他克莫司软膏

本品为白色至淡黄色软膏。

在分别有 12 例和 216 例健康志愿者参加的临床研究中，未发现药物具有光毒性和光致敏性。在对 198 例健康志愿者进行的接触致敏研究中，有一例出现接触致敏的迹象。

在三项为期 12 周的随机赋形剂对照研究和四项安全性研究中，分别有 655 例和 9163 例患者接受了他克莫司软膏治疗。在安全性研究中对成年患者和儿童患者的随防情况如下表所示：

在四项安全性研究中对患者的随访情况

随访时间	成人患者	儿童患者	总数
一年以下	4682	4481	9163
一年以上	1185	1349	2534
二年以上	200	275	475
三年以上	118	182	300

下表列举了三项设计相同、为期 12 周研究中、赋形剂组、他克莫司软膏 0.03% 和 0.1% 治疗组校正后不良事件发生率，以及四项安全性研究中未经校正的不良事件发生率，不考虑这些不良事件是否与研究药物有关。

治疗中出现不良事件的发生率 12 周随机、双盲、Ⅲ期研究

12 周经过调整的不良事件发生率(%)开放性研究

(为期 3 年)

0.1% 和 0.03% 他克莫司软膏

发生率(%)成人儿童

成人	儿童	总计
赋形剂 (n = 212) %	0.03% 他克莫司软膏 (n = 210) %	0.1% 他克莫司软膏 (n = 209) %	赋形剂 (n = 116) %	0.03% 他克莫司软膏 (n = 118) %	(n = 4682) %	(n = 4481) %	(n = 9163) %
皮肤烧灼感†	26	46	58	29	43	28	20	24
瘙痒†	37	46	46	27	41	25	19	22
流感样症状†	19	23	31	25	28	22	34	28
过敏反应	8	12	6	8	4	9	13	11
皮肤红斑	20	25	28	13	12	12	7	9
头痛†	11	20	19	8	5	13	9	11
皮肤感染	11	12	5	14	10	9	16	12
发热	4	4	1	13	21	2	14	8
感染	1	1	2	9	7	6	10	8
咳嗽增加	2	1	1	14	18	3	10	6
哮喘	4	6	4	6	6	4	13	8
单纯疱疹	4	4	4	2	0	4	3	3
疱疹性湿疹	0	1	1	0	2	0	0	0
咽炎	3	3	4	11	6	4	12	8
意外损伤	4	3	6	3	6	6	8	7
脓泡疹	2	3	4	3	2	2	7	5
毛囊炎†	1	6	4	0	2	4	2	3
鼻炎	4	3	2	2	6	2	4	3
中耳炎	4	0	1	6	12	2	11	6
鼻窦炎†	1	4	2	8	3	6	7	6
腹泻	3	3	4	2	5	2	4	3
荨麻疹	3	3	6	1	1	3	4	4
药物作用缺失	1	1	0	1	1	6	6	6
支气管炎	0	2	2	3	3	4	4	4
呕吐	0	1	1	7	6	1	4	3
斑丘疹	2	2	2	3	0	2	1	1
皮疹†	1	5	2	4	2	2	3	3
腹痛	3	1	1	2	3	1	3	2
真菌性皮炎	0	2	1	3	0	2	4	3
胃肠炎	1	2	2	3	0	2	4	3
酒精不耐受†	0	3	7	0	0	4	0	2
痤疮†	2	4	7	1	0	3	2	3
晒伤	1	2	1	0	0	2	1	1
皮肤不适	2	2	1	1	4	2	2	2
结膜炎	0	2	2	2	1	3	3	3
疼痛	1	2	1	0	1	2	1	2
囊疱疹†	3	3	2	0	4	2	1	1
淋巴结病	2	2	1	0	3	1	2	1
恶心	4	3	2	0	1	2	1	2
皮肤麻刺感†	2	3	8	1	2	2	1	1
面部水肿	2	2	1	2	1	1	1	1
消化不良†	1	1	4	0	0	2	2	2
皮肤干燥	7	3	3	0	1	1	1	1
感觉过敏†	1	3	7	0	0	2	0	1
良性皮肤赘生物‡‡	1	1	1	0	0	1	2	2
背痛†	0	2	2	1	1	3	0	2
周围水肿	2	4	3	0	0	2	0	1
带状疱疹/水痘†‡	0	1	0	0	5	1	2	2
接触性皮炎	1	3	3	3	4	2	2	2
虚弱	1	2	3	0	0	1	0	1
肺炎	0	1	1	2	0	1	3	2
湿疹	2	2	2	0	0	1	0	1
失眠	3	4	3	1	1	2	0	1
剥脱性皮炎	3	3	1	0	0	0	1	0
痛经	2	4	4	0	0	2	1	1
牙周脓肿	1	0	1	0	0	1	1	1
肌痛†	0	3	2	0	0	2	1	1
囊肿	0	1	3	0	0	1	0	1
蜂窝组织炎	1	1	1	0	0	1	1	1
未治疗部位恶化	1	0	1	1	0	1	1	1
过程性并发症	1	0	0	1	0	1	1	1
高血压	0	0	1	0	0	2	0	1
牙齿不适	0	1	1	1	0	2	1	1
关节痛	1	1	3	2	0	2	1	2
抑郁	1	2	1	0	0	1	0	1
感觉异常	1	3	3	0	0	2	1	2
脱发	0	1	1	0	0	1	1	1
泌尿道感染	0	0	1	0	0	2	1	2
耳痛	1	0	1	0	1	0	1	1

† 可能与使用本品有关。

‡ 儿童 12 周研究中所有发生带状疱疹的病例以及儿童开放性研究中出现的大部分带状疱疹病例均报道为水痘。

‡‡ 通常为疣。

在上表所列的临床试验中发生率介于 0.2% 并小于 1% 的其它不良事件包括视力异常、脓肿、类过敏反应、贫血、厌食、焦虑、关节炎、关节病、胆红素血症、睑炎、骨失调、乳腺良性增生、粘液囊炎、白内障、胸痛、寒战、大肠炎、结膜水肿、便秘、抽筋、皮肤念珠菌病、膀胱炎、脱水、头昏眼花、干眼、口干/鼻干、呼吸困难、耳部不适、瘀癍、水肿、鼻出血、眼痛、疖病、胃炎、胃肠不适、疝气、高胆固醇血症、渗透压增高、甲状腺机能减退、关节不适、喉炎、白斑病、肺部异常、不适、偏头痛、念珠菌病、口腔溃疡、指甲不适、颈痛、良性肿瘤、口腔念珠菌病、外耳炎、光敏反应、直肠不适、脂溢性皮炎、皮肤癌、皮肤脱色、皮肤过度生长、皮肤溃疡、口腔炎、肌腱不适、思维异常、龋齿、发汗、昏厥、心动过速、味觉异常、意外妊娠、阴道念珠菌病、阴道炎、瓣膜性心脏病、血管扩张、眩晕。

上市后的不良反应

下列不良反应是他克莫司软膏批准上市后发现的，由于这些不良反应是来自于不确定人群的自发报告，尚无法可靠地估计其发生率或者建立与用药之间的因果关系。

中枢神经系统

癫痫发作。

肿瘤

淋巴瘤、基细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤。

感染

大疱脓疱病、骨髓炎、败血病。

肾

伴有或没有内塞顿综合征(鱼鳞病样红皮病)的病人急性肾衰、肾功能不全。

皮肤

红斑痤疮、给药部位水肿。

在动物研究中持续全身性使用钙调磷酸酶抑制剂以产生持续的免疫抑制，以及移植病人接受全身性给药，均可增加感染、淋巴瘤以及皮肤恶性肿瘤的危险性。这些危险性与免疫抑制的强度和时间有关。

基于以上信息以及作用机理，外用钙调磷酸酶抑制剂、包括他克莫司软膏的潜在危险性应引起注意。虽然因果关系并未建立，但有报道接受外用钙调磷酸酶抑制剂、包括他克莫司软膏治疗的病人罕有发生皮肤恶性肿瘤和淋巴瘤的病例。因此：他克莫司软膏不应用于免疫受损的成人和儿童。

如果特应性皮炎的症状和体征在 6 周内未改善，病人应由医疗服务提供者进行再检查，并确认诊断。

他克莫司软膏非连续使用一年以上的安全性尚未建立。

一般注意事项

他克莫司软膏应避免用于可能恶化的皮肤病和恶性皮肤病。一些恶性皮肤病，如皮肤 T 细胞淋巴瘤可能很像特应性皮炎。

不推荐皮肤屏障缺陷的患者使用他克莫司软膏，包括但不限于内塞顿综合征、层状鱼鳞病、弥漫性性红皮病或皮肤移植物抗宿主病，因为可能会增加他克莫司的全身性吸收。也不推荐口服。在上市后不良反应中，已有在以上情况下他克莫司血药浓度增加的报告。

外用他克莫司软膏可能会引起局部症状，如皮肤烧灼感(灼热感、刺痛、疼痛)或瘙痒。局部症状最常见于使用他克莫司软膏的最初几天，通常会随着特应性皮炎受累皮肤好转而消失。应用 0.1% 他克莫司软膏治疗时，90% 的皮肤烧灼感持续时间介于 2 分钟至 3 小时(中位时间为 15 分钟)之间，90% 的瘙痒症状持续时间介于 3 分钟至 10 小时(中位时间为 20 分钟)之间。

细菌和病毒性皮肤感染

他克莫司软膏在临床上对感染性特应性皮炎的安全性和有效性未进行过评价。在开始使用他克莫司软膏治疗前，应首先清除治疗部位的感染灶。

特应性皮炎患者易患浅表皮肤感染，包括疱疹性湿疹(Kaposi 水痘样疹)，使用他克莫司软膏治疗可能会增加带状疱疹病毒感染(水痘或带状疱疹)、单纯疱疹病毒感染或疱疹性湿疹发生的风险。

淋巴结病患者

在临床研究中，13494 例病人中有 112 例报告有淋巴结病(占 0.8%)，通常与感染有关(尤其是皮肤感染)，在给予相应抗生素治疗后缓解。这 112 例患者中大多数有明确的病因，或最终消退。接受免疫抑制剂治疗(例如全身性使用他克莫司)的器官移植患者发生淋巴瘤的危险性增加，因此，接受他克莫司软膏治疗并出现淋巴结病的患者应调查其淋巴结病的病因。如果没有明确找到淋巴结病的病因，或患者同时患有急性传染性单核细胞增多症，应考虑中断使用他克莫司软膏。对发生淋巴结病的患者应进一步监察以确保淋巴结病消退。

阳光暴露

在治疗过程中，病人应最低限度减少或避免自然或人工日光暴露，即使在皮肤上没有他克莫司时。尚不清楚他克莫司软膏是否干扰皮肤对紫外线损伤的反应。

免疫受损病人

他克莫司软膏对免疫受损病人的疗效和安全性未进行过研究。

肾功能不全

据报告罕有上市后接受他克莫司软膏治疗的病人发生急性肾衰的病例。全身性吸收更可能发生在表皮屏障受损的病人，特别是体表大面积应用他克莫司软膏者。有肾功能不全倾向的病人应引起注意。

患者须知

患者应了解关于他克莫司软膏最重要的信息是什么。

长期应用他克莫司软膏的安全性尚不清楚。极个别人在应用他克莫司软膏后发生了癌症(如皮肤癌或淋巴瘤)，但是，没有证据表明与他克莫司软膏有关。正因如此，指导病人：

不要长期连续应用他克莫司软膏。

只在湿疹受累的皮肤区域应用他克莫司软膏。

不要将他克莫司软膏用于 2 岁以下的儿童。

建议患者与医生交流以获得更多信息。

患者应如何使用他克莫司软膏。

建议患者：

按照处方准确使用他克莫司软膏。

只将他克莫司软膏用于湿疹受累的皮肤区域。

短期应用。必要时可间断性重复使用。

当湿疹的症状和体征，如瘙痒、红斑和皮肤发红消失时或达到医生要求时，停用他克莫司软膏。

在用他克莫司软膏治疗后如果湿疹症状复发，请听从医生的建议。

下列情况应尽快向医生报告：

用他克莫司软膏后症状恶化；

皮肤感染；

治疗六周后症状未改善。有时其他皮肤病可能看起来像湿疹。

应用他克莫司软膏：

建议患者：

在应用他克莫司前洗手。

在湿疹受累皮肤区域擦一薄层他克莫司软膏，一日两次。

使用控制湿疹的症状和体征所需的最少量他克莫司软膏。

如果是护理人员给病人应用他克莫司软膏，或者是病人自己非手部应用，在应用他克莫司软膏后请用肥皂和水洗手，这样可以清除手上残留的药物。

在刚刚使用他克莫司软膏后不要洗澡、淋浴或游泳，这样可能会冲掉药物。

保湿剂可与他克莫司软膏一起使用。但要首先咨询医生所用产品是否适合于他们。因为湿疹病人的皮肤可能非常干燥，保持良好的皮肤护理是很重要的。如果要用保湿剂，请在用他克莫司软膏后再用。

在使用他克莫司软膏后病人应避免什么。

建议患者：

在用他克莫司软膏治疗期间不要用紫外线治疗、日光灯或晒床；

在用他克莫司软膏治疗期间要限制阳光暴露，即使皮肤上没有药物。如果病人用药后需要到户外去，可穿件宽松的衣服盖住治疗区，避免接触到阳光。医生应建议病人用适当的保护免受阳光暴露。

不要用绷带、衣服或缚裹包住治疗区的皮肤。病人可以穿正常的衣物。

要避免将他克莫司软膏弄进眼睛或嘴巴中。不要吞咽他克莫司软膏。如果病人吞咽了他克莫司软膏，应向其医生求助。

0.1% 浓度的他克莫司软膏不适合用于儿童患者。

对本品局部应用的药物相互作用未进行过研究。基于其吸收量，本品不太可能与全身性给药的药物发生相互作用，但是也不能完全排除。皮炎较广泛的患者和/或红皮病患者合用已知的 CYP3A4 抑制剂时应当谨慎，这些药物的例子包括红霉素、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、钙通道阻滞剂和西米替丁等。

药理作用

他克莫司治疗特应性皮炎的作用机制还不清楚。虽然对他克莫司的作用机制已有一定了解，但是这些发现与特应性皮炎的临床关系还不明确。他克莫司已被证实可以抑制 T 淋巴细胞活化，首先与细胞内蛋白 FKBP-12 结合，形成由他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白和钙调磷酸酶构成的复合物，从而抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化 T 细胞核转录因子(NF-AT)的去磷酸化和易位，NF-AT 这种核成分会启动基因转录形成淋巴因子(例如 IL-2，γ干扰素)。他克莫司还可以抑制编码 IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF 和 TNF-a 的基因的转录，所有这些因子都参与早期阶段的 T 细胞活化。此外，他克莫司可以抑制皮肤肥大细胞和嗜碱性粒细胞内已合成介质的释放，下调朗格汉斯细胞表面 FcεRI 的表达。