丙戊酸钠缓释片(Ⅰ)

不良反应发生率采用 CIOMS 频率分级：

很常见 ≥ 10%；常见 ≥ 1 且<10%；少见 ≥ 0.1<1%；罕见 ≥ 0.01 且<0.1%；极罕见<0.01%，未知(不能从现有的资料估计）。

先天性与家族性/遗传性异常。(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)

血液和淋巴系统异常

常见：贫血、血小板减少(见【注意事项】)
少见：全血细胞减少、白细胞减少。
罕见：骨髓衰竭，包括单纯红细胞再生障碍，粒细胞缺乏症，大细胞贫血，大红细胞症。

调查研究

常见：体重增加* 。
罕见：凝血因子减少(至少一种)，凝血试验异常，(如凝血素时间延长、活化部分促凝血酶原激酶时间延长、凝血酶时间延长、INR 延长)(见【注意事项】及【孕妇及哺乳期妇女用药】)。维生素缺乏症/生物素酰胺酶缺乏症。
*应严格监测体重增加，由于体重增加是多囊卵巢综合症的一个表现(见【注意事项】)

神经系统异常

很常见：震颤
常见：静脉注射几分钟后可能发生椎体外系障碍、昏迷* 、嗜睡、抽搐* 、记忆障碍、头痛、眼球震颤、头晕(对静脉注射，头晕可能在几分钟内发生，该反应会在几分钟后自动消失) 少见：昏迷* 、肝性脑病* 、嗜睡* (见下文、可逆的帕金森病、共济失调、感觉异常，惊厥加重(见【注意事项】) 罕见：可逆性痴呆伴可逆性脑萎缩，认知功能障碍。
*意识模糊：报道丙戊酸钠治疗中有些患者出现木僵或嗜睡，有时导致一过性昏迷(脑病。上述症状孤立或与治疗中惊厥发生率增加有关，终止治疗或降低剂量后会减轻。当联合治疗(特别是与苯巴比妥或托吡酯合用)或加药过快时，上述症状的报道较多。

耳和迷路异常

常见：耳聋。

呼吸、胸部及纵隔系统异常

少见：胸腔积液。

胃肠系统异常

很常见：恶心。 常见：呕吐，牙龈异常(主要是牙龈增生)，口腔炎，上腹痛、腹泻，多发生于治疗开始阶段。这些异常通常在继续服药几天后消失 少见：胰腺炎，有时导致死亡(见【注意事项】)

肾脏和泌尿系统异常

少见：肾功能衰竭。 罕见：遗尿，肾小管间质性肾炎，可逆 iFanconis 性合征，但其作用机理尚不明确。

皮肤和皮下组织异常

常见：超敏性、一过性和(或)剂量相关的脱发，指甲和甲床的疾病。 少见：血管神经性水肿、皮疹、毛发异常(例如发质异常、头发颜色改变、头发生长异常)。 罕见：中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合症、多形性红斑、药物性皮疹，伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)

肌肉骨骼和结缔组织异常

少见：骨密度下降、骨质疏松、长期使用本品治疗的患者骨质疏松和骨折。本品影响骨代谢的机制尚未确定。 罕见：系统性红斑狼疮、横纹肌溶解(见【注意事项】)

内分泌异常：

少见：抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)、雄性激素增多症(多毛症、男性化现象、痤疮、男性型秃头症、和/或雄性激素增多)
罕见：甲状腺机能衰退(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)

代谢和营养异常：

常见：低钠血症、体重增加。
由于体重增加是多囊卵巢综合征的一个因素，因此应对其仔细监测(见【注意事项】) 罕见：高血氨症(见【注意事项】)，肥胖。
*单独和中度的高血氨症未引起肝功能检验变化的情况可能发生，应该不会造成停药。与神经症状相关的高血氨症也有报道。在这种情况下，应考虑进行进一步研究(见【注意事项】)。

*良性、恶性及未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉) *

罕见：骨髓增生异常综合症。

血管异常：

常见：出血。
少见：脉管炎。

全身异常：

少见：体温过低，非严重性外周水肿。

肝胆系统异常

常见：肝脏损伤(见【注意事项】)

生殖系统和哺乳异常

常见：痛经。
少见：闭经。
罕见：男性不育、多囊卵巢。

精神障碍

常见：意识错乱、幻觉、攻击行为* 、情绪激动* 、注意力障碍* 。
罕见：行为异常精神运动亢进学习障碍*
*这些不良反应主要在儿科用药人群中发生。

特别提示：

在罕见的情况下，一个抗癫痫药物治疗的采用可能会导致发作次数的增加，或出现的发作类型，与某些类型癫痫中观察到的现象不同。在使用丙戊酸盐时，发生上述现象的原因主要与合并抗癫痫药物治疗或药代动力学的相互影响(见【药物相互作用】)、毒性反应(肝脏疾病或脑病)(见【注意事项】和【不良反应】中内容或药物过量有关。

由于服用本品后，药物在体内被转化为丙戊酸，因此在服用本品的同时不应联合服用其他含有可转化为相同化合物的活性成分的药品，以防止体内丙戊酸过量(如双丙戊酸盐、丙戊酰胺等)。

*对于育龄妇女，在一些情况下，如果经过仔细的评估所有相关因素后，患者和她的治疗医师做出了知情选择，那么本品是育龄妇女的合适选择(见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

警告

严重肝损害

发生条件：

有非常罕见严重的肝损害造成死亡的病例报道经验表明，风险最大的患者是婴儿，特别是在使用多种抗惊厥药物联合治疗时，3 岁以下及那些有严重发作的婴幼儿，属于高危人群，尤其是那些同时伴有脑损害、智力缺陷和/或先天代谢性或退行性疾病的患者。

3 岁以后以上情况发生明显减少，并随年龄逐渐降低。

大多数病例中，这种肝脏损伤发生在治疗的前 6 个月。

先兆症状：

临床症状对早期诊断是至关重要的。特别是在黄疸出现之前，出现下列情况应该考虑有肝功能损害的可能，尤其上述有风险的患者，非特异性症状：通常突然发作，例如无力、厌食、虚弱感和嗜睡，有时伴有反复呕吐和腹痛。

*癫痫患者症状复发 *

应告知患者(或患儿的家属)，一旦出现以上情况应立即报告医生。应马上进行临床体检和肝功能的实验室检查。

检验：

应在治疗前测定肝脏功能，并在开始治疗的前 6 个月内定期监测。

在常规检查中，反映蛋白合成、特别是凝血酶原比率的检测最为重要。

如果确定存在异常低的凝血酶原比率、特别是合并有其它生物异常(纤维蛋白原和凝血因子水平显著降低；胆红素浓度增加及转氮酶升高时，需要停止本品治疗。

作为预防，如果合并使用水杨酸，由于与本品具有相同的代谢途径，也应停止水杨酸治疗。

胰腺炎

有严重胰腺炎、甚至致命的极罕见报道。这种致命的危险在儿童中最高，但危险随着年龄增长而降低。

严重的癫痫发作，神经系统损害或者抗癫痫治疗可能是导致重症胰腺炎的危险因素。肝功能衰竭并发胰腺炎时，病死率升高。

对急性腹痛的患者应给予快速的医疗检查。若胰腺炎诊断成立，丙戊酸应立即停用。

育龄妇女

由于具有丙戊酸宫内暴露史的胎儿具有高潜在致畸性和发育障碍风险，除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、女性青少年、育龄期妇女或妊娠妇女。对于使用丙戊酸治疗的青春期潜在妊娠可能，计划妊娠或已妊娠妇女，常规随访时，风险和获益应仔细权衡。

治疗过程中，具有潜在妊娠可能的妇女治疗期间必须采取有效避孕措施，并且被告知怀孕期间使用丙戊酸钠治疗带来的风险。

处方者必须确保提供给患者全面的风险信息，以便于患者充分理解风险。

特别是，处方者必须确保患者理解：

怀孕期间暴露的风险的性质和大小量级，特别是致畸风险和发育迟缓风险；

需要采取有效的避孕；

需要定期随访以审查治疗方案；

如果患者计划怀孕或者已经怀孕，需要立即咨询医生。

如果患者计划怀孕，如果可能的话，在怀孕前，应尽一切努力转至其他的合适治疗(参见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

只有在经验丰富的癫痫管理专家对接受丙戊酸钠治疗的患者进行了风险和利益的重新评估后，丙戊酸疗法才可以继续。

自杀意图及行为

**曾有患者按照治疗适应症接受抗癫痫治疗后出现自杀意图及行为的报道。一项随机安慰剂对照的抗癫痫药物试验的荟萃分析也显示出自杀意图及行为风险轻度增加这一作用机制尚不清楚。

因此，应该监测患者的自杀意图及行为的征兆，并考虑进行适当的治疗。如果发现自杀意图及行为征象，应该建议患者(患者看护人)立即寻求医疗帮助。**

碳青霉烯类药物

不建议同时使用丙戊酸钠和碳青霉烯类药物(见【药物相互作用】)。

已知或疑似患有线粒体疾病的患者

丙戊酸可能会触发或加重由线粒体 DNA 和核编码的 POLG 基因变异引起的线粒体疾病的临床体征。特别地，伴随着丙戊酸钠的治疗，急性肝功能衰竭和肝相关的死亡在患有由线粒体酶聚合酶γ基因变异引起的遗传性神经代谢综合征(POLG；例如 Alpers-Huttenlocher 综合征)的患者中有更高的比例。有家族史或有疑似 POLG 相关疾病的症状的患者应被怀疑患有 POLG 相关疾病，包括但不限于不能解释的脑病，难治性癫痫(局灶，肌阵挛)，癫痫持续状态的表现，发育迟缓，精神运动退化，感觉运动性轴索性神经病变，肌病小脑性共济失调，眼肌麻痹，或复杂性偏头痛伴有枕部先兆。POLG 变异测试应依据此种疾病现行的临床诊断评估操作标准进行(参见【禁忌】。)

惊厥加重

与其他抗癫痫药物一样，一些患者可能出现可逆性的发作频率和严重程度的加剧(包括癫痫状态)，或者随着丙戊酸的使用出现新类型的惊厥发作。一旦出现惊加重，应建议患者立即就医。参见【不良反应】)

注意事项

应在治疗前测定肝脏功能(见【禁忌】)，并在开始治疗的前 6 个月内定期监测，尤其对于危险患者。

就如大多数抗癫痫药物，应注意肝脏酶水平的轻微升高，尤其在治疗开始阶段，但通常是一过性和独立性的，无临床征兆。

推荐在这些患者中进行更深入的生物学检查(包括凝血酶原比率；并考虑适时调整剂量，必要时复查。

在治疗前、手术前或者发生自发性淤伤或出血时应做血常规检查(血细胞计数，包括血小板计数、出血时间及凝集试验)(见【不良反应】)

尽管在用药过程中极少观察到免疫学异常，对系统性红斑狼疮的患者应权衡可能的益处和风险

因为丙戊酸有致高氨血症的危险，当怀疑患者有尿素循环酶缺陷，在治疗前应作代谢方面的测查。

应警告患者在接受丙戊酸钠治疗开始时可能出现体重增加的风险，并采取适当的措施来减少它的发生。(见【不良反应】)

应警告患有Ⅱ型肉碱棕榈酰胺基转移酶缺陷的患者，应注意由于服用丙戊酸钠而致横纹肌溶解的风险增高。

不建议在使用丙戊酸盐进行治疗期间摄入酒精。

儿童

3 岁以下的儿童推荐使用本品单剂治疗，但在这种患者开始治疗前应权衡潜在的益处与发生肝损害或胰腺炎的风险。

由于存在肝毒性风险，3 岁以下儿童应避免合用水杨酸类药物。

肾功能不全的患者:

可能需要减少剂量。由于血浆浓度监测可能会导致误导，剂量应根据临床监测进行调整。

对驾驶及操作机器能力的影响

应警告患者可能出现嗜睡的风险，尤其在抗癫痫药联合治疗或合用苯二氮卓时(见【药物相互作用】)

在服用本品的同时服用诱导发作的药物、或减低发作阈值的药物是应仔细考量，根据潜在风险的严重程度可确定不使用或禁用。这类药品主要包括大多数抗抑郁药(丙咪嗪、SSRI)、安定药(酚噻嗪和苯丁酮类药物)、美尔奎宁(见后面章节)、丁环螺酮、曲马多等。

禁止的联合应用

与美尔奎宁合用：癫痫患者联合服用时，由于美尔奎宁可能导致丙戊酸代谢增加及自身的诱导发作的作用可使其存在癫痫发作的风险。

与圣约翰草合用：具有血药浓度减低和抗惊厥疗效减低的风险。

需注意的联合应用

与氨曲南，亚胺培南、美罗培南联合应用：具有出现丙戊酸血药浓度减低导致的痉挛性反应的风险。在接受抗感染药物治疗期间应进行临床监测、血药浓度测定并及时调整抗惊厥药物的剂量，停药后仍需进行监测。

卡马西平：可使卡马西平的活性代谢物的血药浓度增加，导致药物过量的反应出现。同时，由于卡马西平对肝代谢的诱导作用，可使丙戊酸的血药浓度降低。因而建议进行临床药物监测，对两抗惊厥药物的血药浓度进行测定并调整其剂量。

拉莫三嗪：产生严重皮肤反应的风险增加(Lyell 氏综合征)。

丙戊酸可通过抑制拉莫三嗪的肝脏代谢使其血药浓度增加。如果必须联合服用，则在临床应密切监测。

非尔氨酯：可使丙戊酸的血药浓度增加，产生药物过量的风险。

在使用非尔氨酯进行治疗期间应进行临床和生化指标的监测，并调整丙戊酸盐的剂量。在停药后仍应采取上述观察措施。

1. 苯巴比妥、扑米酮：由于丙戊酸对肝脏代谢的抑制作用，可导致苯巴比妥或扑米酮的血药浓度增加，出现药物过量的现象，在儿童中多发。同时，由于苯巴比妥或扑米酮对肝脏代谢的诱导作用可使丙戊酸的血药浓度降低。

在联合治疗的头 15 天内应进行临床监测，任何镇静的症状出现时应迅速减低苯巴比妥或扑米酮的剂量。尤其应对两抗惊厥药物的血药浓度进行能够监测。

1. 苯妥英(并可外延至磷酰苯妥英) ：可导致苯妥英血药浓度的改变。同时，由于苯妥英对肝脏代谢的诱导作用可使丙戊酸的血药药浓度存在减低的风险。

   应进行临床监测和血药浓度测定，并适当调整两抗惊厥药物的剂量。

   托吡酯：存在出现高氨血症或脑病的风险，通常由于在服用托比之的同时服用丙戊酸盐导致。在治疗初期应增加临床监测和实验室监测，并注意该反应的征兆。

   西咪替丁和红霉素：同时服用，可能使血清中丙戊酸浓度升高。

   乙酰水杨酸：体温调节功能紊乱的婴儿和幼儿不应同时服用含丙戊酸和乙酰水杨酸的药品。只有在医生指导下，体温调节功能紊乱的青少年才可服用。

2. 苯二氮卓类药物、巴比妥类药物和安定药、单胺氧化酶抑制剂和抗抑郁剂：

   联合应用时，丙戊酸可增加这些药物的中枢抑制作用。联合用上述药物时应对患者进行密切监测，必要时对药物进行剂量调整。

3. 齐多夫定：丙戊酸可增加齐多夫定的血清药物浓度，可能会导致齐多夫定毒性的增加。

   抗凝血药和抗血小板聚集药：与含丙戊酸药品同时服用，可能会导致出血倾向增加。因此，建议在联合用药期间对凝血情况进行常规监测。

   安定：在健康受试者中的研究结果显示，丙戊酸可将地西泮自其在血浆蛋白结合位点上置换下来，并抑制其代谢。体内游离安定的血药浓度可能会升高，游离地西泮的血浆清除率和分布容积可能会降低(分别降低 25% 和 20%)。但是，半衰期仍维持不变。

   在健康受试者中的研究结果显示，丙戊酸盐和劳拉西泮同时服用时可使劳拉西泮的血药浓度最高减低 40%。

   在儿童中，同时服用氯硝安定和丙戊酸后，血清中苯妥英的水平可能升高。

   尼莫地平(通过口服及静脉途径给与) ：由于丙戊酸对代谢的抑制作用，可能会导致尼莫地平的血药浓度升高，对尼莫地平的低血压反应起到促进作用。

利福平可能降低丙戊酸盐的血液浓度，导致疗效降低。因此，当与利福平联合使用时，有必要调整丙戊酸盐的给药剂量。

其他形式的相互作用：

与锂：

本品对血清锂水平没有影响。

与口服避孕药：

由于丙戊酸没有酶诱导活性，因此它不会减低妇女服用的激素类避孕药对雌激素-孕激素的作用。

苯巴比妥、扑米酮：由于丙戊酸对肝脏代谢的抑制作用，可导致苯巴比妥或扑米酮的血药浓度增加，出现药物过量的现象，在儿童中多发。同时，由于苯巴比妥或扑米酮对肝脏代谢的诱导作用可使丙戊酸的血药浓度降低。

在联合治疗的头 15 天内应进行临床监测，任何镇静的症状出现时应迅速减低苯巴比妥或扑米酮的剂量。尤其应对两抗惊厥药物的血药浓度进行能够监测。

苯妥英(并可外延至磷酰苯妥英) ：可导致苯妥英血药浓度的改变。同时，由于苯妥英对肝脏代谢的诱导作用可使丙戊酸的血药药浓度存在减低的风险。

应进行临床监测和血药浓度测定，并适当调整两抗惊厥药物的剂量。

托吡酯：存在出现高氨血症或脑病的风险，通常由于在服用托比之的同时服用丙戊酸盐导致。在治疗初期应增加临床监测和实验室监测，并注意该反应的征兆。

西咪替丁和红霉素：同时服用，可能使血清中丙戊酸浓度升高。

乙酰水杨酸：体温调节功能紊乱的婴儿和幼儿不应同时服用含丙戊酸和乙酰水杨酸的药品。只有在医生指导下，体温调节功能紊乱的青少年才可服用。

苯二氮卓类药物、巴比妥类药物和安定药、单胺氧化酶抑制剂和抗抑郁剂：

联合应用时，丙戊酸可增加这些药物的中枢抑制作用。联合用上述药物时应对患者进行密切监测，必要时对药物进行剂量调整。 齐多夫定：丙戊酸可增加齐多夫定的血清药物浓度，可能会导致齐多夫定毒性的增加。

抗凝血药和抗血小板聚集药：与含丙戊酸药品同时服用，可能会导致出血倾向增加。因此，建议在联合用药期间对凝血情况进行常规监测。

安定：在健康受试者中的研究结果显示，丙戊酸可将地西泮自其在血浆蛋白结合位点上置换下来，并抑制其代谢。体内游离安定的血药浓度可能会升高，游离地西泮的血浆清除率和分布容积可能会降低(分别降低 25% 和 20%)。但是，半衰期仍维持不变。

在健康受试者中的研究结果显示，丙戊酸盐和劳拉西泮同时服用时可使劳拉西泮的血药浓度最高减低 40%。

在儿童中，同时服用氯硝安定和丙戊酸后，血清中苯妥英的水平可能升高。

尼莫地平(通过口服及静脉途径给与) ：由于丙戊酸对代谢的抑制作用，可能会导致尼莫地平的血药浓度升高，对尼莫地平的低血压反应起到促进作用。

其他形式的相互作用

与口服避孕药：由于丙戊酸没有酶诱导活性，因此它不会减低妇女服用的激素类避孕药对雌激素-孕激素的作用。

丙戊酸盐主要通过中枢神经系统来发挥其药理作用。动物研宄结果显示其可对抗多种类型的惊厥发作。

实验室及临床研究结果显示丙戊酸盐通过两种方式产生抗惊厥作用。第一个作用方式为与血浆及脑中丙戊酸浓度相关的直接药理作用。

第二个作用方式为间接方式，可能与大脑内丙戊酸盐的代谢物有关，或者与神经递质的改变或直接的膜作用有关。目前被广泛接受的假设是服用丙戊酸盐后可导致体内γ-氨基丁酸（GABA）水平上升。

丙戊酸盐可降低睡眠中间时段的周期，同时增加慢波睡眠时段。