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糠酸氟替卡松鼻用喷雾剂
核准日期： 2012-06-01
修改日期： 2017-03-03
通用名称: 糠酸氟替卡松鼻用喷雾剂
英文名称: Fluticasone Furoate Nasal Spray
商品名称: 文适
【成分】
本品主要成份为：糠酸氟替卡松
化学名称：(6α，11β，16α，17α)-6，9-二氟-17-1{[氧甲基)硫代]湠基}-11-羟基-16-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二亚乙基三胺-17-糠酸甲酯
分子式：C27H29F3O6S
分子量：538.58
【性状】
本品为白色混悬液。
【适应症】
本品适用于治疗 2 岁及 2 岁以上季节性和常年性过敏性鼻炎惠者的症状。
【规格】 暂无权限
【用法用量】
本品仅用于鼻内途径给药。
使用前准备：用力摇晃鼻腔喷雾器(图 a)。将喷雾器直立，按压喷雾拔钮至少 6 次(直至看到细密的雾(图 b))。仅在未盖帽盖达 5 天或 30 天以上未使用时。需要再次进行使用前准备。
使用：用力摇晃鼻腔喷雾器。取下帽盖，保持喷雾器直立。小心地将喷嘴放入一侧鼻孔中(图 c)，将喷嘴末端靠着鼻翼的一侧，远离鼻中隔。吸气时用力一次将按钮按压到底(图 d)，取出喷嘴，用口呼气，盖好帽盖。
成人青少年(12 岁及以上)
建议首次用量为每日一次，每次 110ug (每侧鼻孔两喷)。
一旦症状得到适当控制，可将剂量减至每日一次。每侧鼻孔一喷以维持疗效。
儿童(2 至 11 岁)
建议首次用量为每日一次，每次 55ug (每侧鼻孔一喷)。
每日一次。每侧鼻孔一喷疗效不明显的患者可改为每日一次，每次 110ug (每侧鼻孔两喷)。一旦症状得到适当控制，建议将剂量减至每日一次，每次 55ug (每侧鼻孔一喷)。
特殊人群
老人、肾脏损害、肝脏损害患者无需调整剂量。但是应警示严重肝脏损害患者使用本品时可能出现的风险，因为肝损损害患者给与皮质类固醇药物时出现全身不良反应的风险更高。
【不良反应】
采用大量临床试验数据来确定不良反应发生的频率，下列是发生率的常规分类方法：十分常见( ≥ 1/10)，常见(> ≥ 1/100 且<1/10)，偶见( ≥ 1000 且<1/100)，罕见( ≥ 1/10000 且 ＜ 1/1000)，十分罕见 ＜ 1/10000)。
【禁忌】
对本品中任何成分过敏者禁用。
【注意事项】
1. 本品为糖皮质激素类药物，运动员应慎用。
2. 鼻局部作用
鼻衄和鼻溃疡：在为期 2 周至 52 周的临床研究中，接受本品的患者与接受安慰剂的患者相比，更常观察到鼻衄和鼻溃疡，并且有些鼻衄事件更为严重。
念珠菌感染：在临床试验中接受本品治疗的 2745 位患者中，有 7 位在鼻部检查中发现有局部念珠菌感染的证据，其中 3 位报告为不良反应。当发生此感染时，可能需要接受适当的局部疗法治疗并停用本品。因此使用本品长达数月或更久的患者应定期进行念珠菌感染迹象或其他鼻粘膜不良反应体征的检查。
鼻中隔穿孔：曾有患者鼻内给予皮质类固醇后发生鼻中隔穿孔的报告。在本品的临床研究中未观察到鼻中隔穿孔的事件。
伤口愈合不良：由于皮质类固醇对伤口愈合的抑制作用，近期曾有鼻溃疡、鼻手术或鼻外伤的患者在伤口愈合前不应使用本品。
3. 青光眼和白内障
鼻用及吸入剂型的皮质类固醇可能会导致青光眼和/或白内障的发生。因此，应密切观察视力改变或曾有眼内压升高。青光眼和/或白内障病史的患者。
在 1 个为期 12 个月在 806 位 12 岁及以上成人和青少年患者中进行的对照研究，以及在 1 个为期 12 周在 558 位 2 至 11 岁儿童中进行的对照研究中，使用眼内压测量和裂隙灯检查评估了青光眼和白内障的发生。患者有常年性过敏性鼻炎，用本品(成人和青少年 110ug 每日 1 次，儿童患者 55 或 110ug 每日 1 次)，或安慰剂进行治疗。
2 个研究的任一治疗组均有 98% 以上患者的眼内压持续在正常范围内(<21 mmHg)。然而，在为期 12 个月的针对青少年和成人的研究中，有 12 位(全部用本品 110ug 每日 1 次进行治疗)患者的眼内压测量值超过正常水平( ≥ 21 mmHg)。在同一项研究中，7 位(其中 6 位用本品 110 u9 每日 1 次治疗，1 位用安慰剂治疗)在基线时无白内障的患者在研究中被确认为白内障。
4. 超敏反应，包括过敏症
在应用本品后可能发生超敏反应，包括过敏症、血管性水肿、皮疹和荨麻疹。如果发生上述反应，停用本品。
5. 免疫抑制
正在服用免疫抑制剂的药物的人较健康人更易受感染，例如，在使用皮质类固醇的儿童或成人中，水痘和麻疹可能会更为严重甚至致命。对于不曾感染此类疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免晏露。
目前尚不知皮质类固醇的给药剂量。途径、时间长短如何影响发生感染播散的风险，也不知潜在疾病及/或之前的皮质类固醇治疗的影响。若患者暴露于水痘，可给予水痘带状疱疹免疫球蛋白(VZIG)预防。若患者暴露于麻疹，可给予混合肌注免疫球蛋白(IG)预防(完整的 VZIG 和他的处方信息见各的药品说明书），如果已发生水痘或麻疹 。可考虑抗病毒药物治疗。
皮质类固醇在活动性或非活动性呼吸道结核感染、未治疗的局部或全身真菌或细菌感染，全身性病毒或寄生虫感染或眼单纯疱疹患者中应镇用(如果必须使用)，因为有可能使上述感染恶化。
6. 对下丘脑一垂体肾上腺轴的影响
肾上腺皮质功能亢进和肾上腺抑制当鼻内使用超过推荐给药剂量的类固醇，或易感患者使用推荐剂量的类固醇时，可能会出现如肾上腺皮质功能亢进及肾上腺抑制的全身皮质类固醇作用。如果发生上述变化，应缓慢停用本品与停用口服皮质类固醇治疗的常规步骤相同。
用局部皮质类固醇代替全身性皮质类固醇可能会伴随肾上腺功能不全的体征。此外，某些患者可能会出现皮质类固醇撒药症状，如关节和/或肌肉痛，乏力和抑郁。对既往长期接受全身性皮质类固醇治疗并转为局部皮质类固醇的患者，应认真监测应激反应中的急性肾上腺功能不全在此类患哮唉或患有需要长期全身性皮质类固醇治疗的其他临床病症的患者中，快速降低全身性皮质类固醇的剂量可能会导致症状严重恶化。
7. 细胞色素 P450 3A4 抑制剂的使用
由于糠酸氟替卡松暴露增加继发的全身效应风险，不建议与利托那书合用。本品与其他强效细胞色素 P450 3A4 (CY-P3A4)抑制剂(如酮康唑)合用时须谨慎。
8. 对生长的影响
当皮质类固醇用于儿童患者时，可能会导致生长速度减缓。对接受本品的儿童患者，应定期进行成长监测。为使皮质类固醇(包括本品)鼻内用药的全身性效应最小化，应针对每位患者调整能有效控制他/她的症状的最低剂量。
*9. 本品含有苯扎氯铵，可能引起鼻粘膜刺激。 *
10. 对驾驶或操作机械能力的影响
因为预期糠酸氟替卡松对该能力没有影响，所以没有针对影响驾驶或操作机械的能力进行研究。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
没有在孕妇及哺乳期妇女中使用糠酸氟替卡松的充分数据。动物研究显示精皮质激素能导致畸形，包括腭裂和宫内发育不良。这似乎与给予导致极小全身暴露的推荐鼻用剂量的人群无关。只有当对母亲的受益大于对胎儿的潜在风险时，方可在孕妇中使用糠酸氟替卡松。
尚无在人类中关于生育力的数据。
尚不清楚鼻用的糠酸氟替卡松是否经母乳分泌。仅在对母亲的预期受益大于对乳儿的潜在风险时，方可考虑对正在哺乳的女性使用糠酸氟替卡松。
【儿童用药】
在 2 岁以下儿童中使用的经验有限。尚未全面确立在该年龄组中的安全性和有效性。
儿童(2 至 11 岁)：参见【用法用量】。
糠酸氟替卡松鼻用喷雾剂的对照临床试验包括 1224 位 2 至 11 岁和 344 位 12 岁至 17 岁的青少年患者。尚未确定糠酸氟替卡松鼻用喷雾剂在 2 岁以下儿童中的有效性和安全性。
临床对照研究显示，经鼻给予皮质类固醇可能会导致儿童患者生长速度减缓。虽缺乏 HPA 轴抑制的实验数据，但此作用仍被观察到，提示在儿童患者中相对于常用的 HPA 轴功能的检查指标，生长速度是一种更敏感的全身皮质类固醇暴露指标。尚不清楚对与经鼻给予皮质类固醇相关的生长速度的长期影响，包括对最终成年身高的影响。
对停用经鼻皮质类固醇后“追赶式生长的可能性还未充分研究。接受经鼻皮质类固醇(包括糠酸氟替卡松鼻用喷雾剂)的儿童患者应定期进行生长监测(如通过测量身高)。应将长期治疗对生长的潜在作用与临床获益以及备选疗法的风险/获益进行权衡。为了使经鼻给予皮质类固醇(包括糠酸氟替卡松鼻用喷雾剂)的全身作用最小化，每位患者的剂量应逐渐调整至能有效控制症状的最低剂量。
尚不能排除糠酸氟替卡松鼻用喷雾剂在易感患者中或当给予高于推荐剂量时导致生长抑制的可能性。
【老年用药】
糠酸氟替卡松鼻用喷雾剂的临床研究未包括足够数量的 65 岁及 65 岁以上患者，无法确定老年患者的反应是否与年轻受试者不同。
其他报告的临床经验未能明确老年患者和年轻患者之间的差异。通常，应谨慎选择老年患者的用药剂量，通常以剂量范围的最低剂量开始，并考虑更高的肝、肾或心脏功能降低以及伴随疾病或其他药物治疗的发生率。
【药物相互作用】
糠酸氟替卡松经肝脏细胞色素酶 P450 3A4 介导，绝大多数通过首过代谢而被快速清除。根据其它经细胞色素酶 P450 3A4 代谢的糖皮质激素(丙酸氟替卡松)的数据，不建议与利托那韦合用，因为可能增加糠酸氟替卡松全身暴露的风险。
建议慎重合用糠酸氨替卡松与强效 CYP3A4 抑制剂因为不能排除全身暴露量的增加。在一项糠酸氟替卡松鼻内给药与强效 CYP3A4 抑制剂酮康唑联合给药的药物相互作用试验中，血浆可检出糠酸氟替卡松的受试者数量在酮康唑组(20 位受试者中有 6 位)多于安慰剂组(20 位受试者中有 1 位)。这种暴露的少量增加没有导致两组间的 24 小时血清类固醇水平差异有显著统计学意义。
酶诱导和抑制数据提示，在临床相关的鼻内给药剂量，糠酸氟替卡松与细胞色素酶 P450 介导代谢的其它复合物之间没有预期的代谢相互作用的理论基础。
因此，未开展探索糠酸氟替卡松与其它药物相互作用的临床试验。
【药物过量】
慢性过量可能导致肾上腺皮质功能亢进的体征/症状。尚无本品急性或慢性过量的数据。由于全身生物利用度低以及临未研究中(剂量高达 440ug/日，2 周【每日最高推荐剂量的 4 倍】)无药物相关的急性全身发现，过量除观察外可能不需要任何治疗。
曾经鼻给予了健康人志愿者 3 天剂量高达 2640ug/日(成入推荐剂量的 24 倍)的糠酸氟替卡松。经口吸入糠酸氟替卡松 50 至 400 的单次给药和多次给药研究显示，在 500 g 或更高的剂量下血清皮质醇降低。小鼠和大鼠的口服敢死中位数剂量超过 2000 g/kg(约分别为推荐的成人中基于μg/m2的最大日经鼻用药量的 74000 倍和 147000 倍，儿童中基于μg/m 的最大日经鼻用药量的 52000 倍和 105000 倍)。
经鼻剂型不太可能发生急性过量，因为每瓶本品约含 3 mg 糠酸氟替卡松，而糠酸氟替卡松经鼻给予 2.64 mg/日的生物利用度<1%，口服溶夜 2 mg/日的生物利用度为 1%。
【药理毒理】
糠酸氟替卡松为合成的三氟化皮质类固醇，体外显示其与人类糖皮质激素受体的亲和力较高，具有强抗炎作用。尚不清楚糠酸氟替卡松影响鼻炎症状的确切机制。
【药代动力学】
吸收：
糠酸氟替卡松在肠道的吸收不完全，在肝脏和肠道有很高的首过代谢，因而全身暴露量可忽略不计。110 μg 每日一次鼻内给药通常不能达到可检出血浆浓度(<10 ug/mL)。糠酸氟替卡松的绝对生物利用度为 0.50%，因此 110ug 糠酸氟替卡松给药后的全身利用度小于 1μ9。
分布：
糠酸氟替卡松与血浆蛋白结合大于 99%。糠酸氟替卡松在体内广泛分布，稳态时的平均分布容积为 608L。
代谢：**
糠酸氟替卡松主要经肝脏细胞色索 P450 酶 CYP3A4 代谢为无活性的 17β-羧基代谢产物(GW694301X)并从循环中快速清除(总血浆清除率为 58.7L/h)。主要的代谢途径为通过水解硫代甲酸 S-氟甲基酯功能基形成 17-羧酸代谢产物。体内试验表明，没有糠酸基团裂解形成氟替卡松的证据。
清除：
糠酸氟替卡松口服和静脉给药后主要经粪便途径排泄，其代谢产物经胆汁清除。静脉给药后清除相半衰期平均为 15.1 小时。口服和静脉给药后经尿液排泄的比例分别为 1% 和 2%。
儿童：
在绝大多数患者中，糠酸氟替卡松 110ug 每日一次鼻内给药后不能定量血浆中的药物浓度(<10pg/ml)。在 110 μg 每日一次鼻内给药时，15.1% 的儿科患者观察到可定量水平，而在 55ug 每日一次给药时仅在 68% 的儿科患者观察到可定量水平。没有证据显示糠酸氣替卡松的可定量水平在年龄较小的儿童(小于 6 岁)中较高。在 55 μg 给药时具有可定量水平的受试者中，糠酸氟替卡松的平均浓度在 2~5 岁和 6~11 岁儿童中分别为 18.4pg/ml 和 18.9pg/ml。
在 110ug 给药时，在具有可定量水平的受试者中，糠酸氟替卡松的平均浓度在 2-5 岁和 6-11 岁儿童中分别为 14.3pg/ml 和 14.4pg/ml。该水平与在成人(12 岁以上)中的所见相当。在具有可定量水平的成人中，55 μg 和 110ug 给药时的浓度水平分别为 15.4pg/ml 和 21.8pg/ml。
老年人：
只有少量老年受试者的药代动力学数据( ≥ 65 岁，n = 23/872；2.6%) 。没有证据显示老年人中出现可定量糠酸氟替卡松浓度的情况较年轻患者多。
肾脏损害：
健康志愿者鼻内给药后尿中无法检测到糠酸氟替卡松。药物相关的物质经尿液排泄的比例小于 1%，因此不认为肾册损害会影响糠酸氟替卡松的药代动力学。
肝脏损害：
没有鼻内给予糠酸氟替卡松在肝脏损害患者中的资料。糠酸氟替卡松(糠酸氟替卡松或糠酸氟替卡松维兰特罗)吸入给与肝损害患者的数据可适用于州内给药的情况。一项比较中度肝脏损害患者与健康受试者的试验显示，单次经口吸入糠酸氟替卡松 400ug.使中度肝脏损害患者(Child-Pugh 分级 B) 的 Cmax(42%)和 AUC（0--）(172%)增加，皮质醇水平中度降低(平均 23%)。与健康受试者相比中度或严重肝功能章碍的患者(Child-Pugh 分级 B 或 C)重复口服吸入氟替卡松莫米松/维兰特罗 7 天，糠酸氟替卡松全身暴露增加(按 AUC（0-24）记平均 2 倍)。
与健康受试者比较，中度肝功能损害患者(糠酸氟替卡松/维兰特罗 200/25ug)糠酸氟替卡松的全身暴露量增加，与血清皮质醇的平均 34% 的降低相关。
对重度肝功能损害患者血清皮质醇水平无明显影响(糠酸氟替卡松/维兰特罗 100/12.5ug)。
上述试验表明，肝脏损害患者鼻内给予糠酸氟替卡松 110ug 的预期平均暴露量不会导致对类固醇的抑制。
【贮藏】 贮存于 30 ℃ 以下。请勿冷藏或冷冻。
【包装】 暂无权限
【有效期】
36个月。
开启后有效期 2个月。
【执行标准】 暂无权限
【批准文号】 暂无权限
【生产企业】 暂无权限
