麦考酚钠肠溶片

以下不良反应包括了 2 项临床对照研究中的药物不良反应。研究评估了在 423 名初次用药患者和 322 名肾移植维持患者（1：1 随机给药）中使用麦考酚钠和吗替麦考酚酸酯的安全性：在两组治疗人群中存在相似的不良反应发生率。

最常见（ ≥ 10%）的药物不良反应与麦考酚钠、环孢素微乳剂和皮质激素联合用药有关，包括白细胞减少症和腹泻。

恶性肿瘤

接受免疫抑制剂治疗，包括接受麦考酚钠联合用药方案治疗的患者，有增加发生淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险，特别是皮肤癌（见【注意事项】）。在 Myforitc 临床实验中观察到的恶性肿瘤整体发生率如下：接受麦考酚钠治疗 1 年后，2 名初次用药患者（0.9%）和 2 名维持治疗患者（1.3%）发生淋巴细胞增生症或淋巴瘤：0.9% 的初次用药患者和 1.8% 的维持治疗患者发生了非黑素瘤皮肤癌；0.5% 的初次用药患者和 0.6% 的维持治疗患者中发生了其他类型的恶性肿瘤。

机会感染

所有接受移植的患者都有增加机会感染的风险；风险随免疫抑制剂的总使用量（见【注意事项】）的增加而增加。在对肾移植患者进行的临床对照研究中，接受麦考酚钠和其他免疫抑制剂治疗的新肾移植患者 1 年后最常见的机会感染是巨细胞病毒（CMV）感染、念珠菌感染和单纯疱疹。在麦考酚钠临床研究中观察到的 CMV 感染（血清学、病毒血症或疾病）总发生率在初次肾移植术后患者中为 21.6%，在维持治疗的肾移植患者中为 1.9%。

老年患者

老年患者通常属于免疫抑制相关的药物不良反应的高危人群。临床研究中，老年患者接受包括麦考酚钠在内的免疫抑制剂联合治疗时，与年轻个体比较没有显示不良反应增加的风险。

其他药物不良反应

下表包括了在两项随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究中报告的可能与麦考酚钠有关的药物不良反应：一项研究是在新肾移植患者中进行，另一项是维持治疗的肾移植患者，其中麦考酚钠联合环孢素微乳剂和皮质激素时的给药剂量为 1440 mg/天，持续 12 个月。与药品注册术语规范词典（MedDRA）系统中的分类一致。

注释：肾移植患者用每日 1440 mg 麦考酚钠治疗 1 年在移植后早期患者和维持治疗患者冲观察到相似的结果尽管发生率在维持治疗患者中较低。

不良反应根据下列标准分类：

非常常见 ≥ 10%（ ≥ 1/10）

常见 ≥ 1% 且<10%（ ≥ 1/100 和<1/10）

不常见 ≥ 0.1% 且<1%（ ≥ 1/1000 和<1/100）

罕见 ≥ 0.01% 且<0.1%（ ≥ 1/10000 和<1/1000）

非常罕见 <0.01%（1/10000）

上市后不良反应

以下是本品上市后自发和文献报告的药物不良反应因为这些不良反应源自人群数量不确定的自发报告，不可能估算其发生频次，因此归类为未知。药物不良反应依据组织器官分类排列，在每一组织器官分类中，药物不良反应按严重程度排列。

1. 皮肤及皮下组织：批准后临床试验及上市后监测和自发报告确认皮疹为药物不良反应。

2. 胃肠道：结肠炎、食管炎（包括巨细胞病毒引起的结肠炎和食管炎）、巨细胞病毒胃炎、胰腺炎、肠穿孔、胃肠出血、胃溃疡、十二指肠溃疡、肠梗阻

3. 感染：严重的、有时会威胁生命的感染，包括脑脊髓膜炎，感染性心内膜炎，结核和非典型性分枝杆菌感染。多瘤病毒感染相关肾病（PVAN），尤其是 BK 病毒感染导致的 PVAN。有进行性多灶性脑白质病的报道，该病有时是致命的。

4. 血液系统：嗜中性白血球减少症，全血细胞减少症。在服用吗替麦考酚酯同时选择其他免疫抑制剂联合治疗的患者中有发生单纯红细胞再生障碍性贫血的报告（见【注意事项】）。

上市后已经报告了妊娠期内接受本品和其他免疫抑制剂联合治疗的患者的子女中，出现先天性畸形的情况。

麦考酚钠是次黄嘌呤单磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂。因此在理论上应当避免用于患有罕见的，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）遗传缺陷的患者，如 Lesch-Nyhan 综合征和 Kelley-Seegmiller 综合征。

因为在妊娠期间使用可能会增加流产和先天性畸形的风险，所以建议在确定妊娠测试结果为阴性后方可开始麦考酚钠治疗。在妊娠期使用以及对避孕的要求见【孕妇及哺乳期妇女用药】。哺乳期不应使用本品。

接受免疫抑制剂治疗（包括与麦考酚钠联合用药）的患者，有增加发生淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险，特别是皮肤癌（见【不良反应】）。风险表现为与免疫抑制的强度和持续时间有关，而与某一特定药物的使用无关。与对降低皮肤癌风险的一般性建议一样，暴露在阳光下和紫外光下应该穿着保护衣和使用高防晒指数的防晒霜。

免疫系统的过度抑制增加了感染的易感性，包括机会感染、致命性感染和败血症。致命性感染会出现在接受免疫抑制的患者中（见【不良反应】）。应认真监测接受麦考酚钠治疗的患者，必须指导病人一旦出现任何感染迹象、意外擦伤、流血或骨髓抑制现象要立即报告（见【不良反应】）。应当根据医生的判断调整剂量。

使用吗替麦考酚酯（MMF）患者中已有进行性多灶性脑白质病（PML）的病例报道，有时该疾病是致命的（见【不良反应】）。通常表现为轻偏瘫、冷淡，意识模糊、认知障碍和共济失调。报道的病例大多具有 PML 的危险因素，包括免疫抑制治疗和免疫系统缺陷。吗替麦考酚酯代谢产物即为本品的活性成分 MPA，故本品可能也存在导致 PML 的潜在危险。医生在对免疫抑制患者报告的神经系统症状鉴别诊断时需考虑 PML 的可能性，并请神经专科医师会诊。

应注意发生多瘤病毒相关肾病（PVAN）（可造成严重后果包括肾功能恶化和肾移植失败。病人监测可能会对检查 PVAN 风险的病人有帮助），尤其是 BK 病毒感染所致 PVAN 患者，在使用免疫抑制剂时发生肾功能恶化的鉴别诊断（见【不良反应】）。发生 PML 或 PVAN 的患者需减少免疫抑制剂总量，但降低免疫抑制剂用量可能会增加移植器官排斥反应的风险。

接受麦考酚钠治疗的患者需要注意可能出现的中性粒细胞减少症，该病症可能与服用的麦考酚钠、联合给药方案、病毒感染有关或者与以上诱因的综合作用有关。服用麦考酚钠的患者应当在第一个月内每周、第二、三个月内每两周进行完整的血细胞计数检查，然后在第一年内每月进行完整的血细胞计数检查。如果发现中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数<1.5x10³/ml）恶化，则需要暂停或停用麦考酚钠。

在服用吗替麦考酚酯（MMF）同时选择其他免疫抑制联合治疗的患者中，有发生单纯红细胞再生障碍性贫血（RPCA）的报告（见【不良反应】）。MPA 是 MMF 的代谢产物即本品的活性成分和药物的活性形式。MMF 导致单纯红细胞再生障碍性贫血（RPCA）的机制并不清楚，是否与其他免疫抑制剂的使用和联合免疫抑制方案有关也不清楚。在一些发生单纯红细胞再生障碍性贫血（RPCA）的病例中发现降低 MMF 使用剂量或者停用 MMF 可以逆转 RPCA 的发展。然而在移植患者中，降低免疫抑制剂的剂量会增加移植排斥反应的风险。为了最大限度降低发生移植排斥反应的风险，只有在适当的监控下才可以改变本品的治疗。

应告诫患者，在接受麦考酚钠治疗期间疫苗的作用会减弱并且应该避免使用减毒活疫苗（见【药物相互作用】）。接种流感疫苗可能是有益的。处方医师应该参考本国的流感疫苗使用指南。

由于已经证明麦考酚钠的衍生物与消化系统不良反应发生的增加有关，包括罕见的胃肠溃疡和出血穿孔，患有严重消化系统疾病的患者应当谨慎使用麦考酚钠。

麦考酚钠在临床研究中已经与以下多种药物联合使用：抗胸腺细胞球蛋白、巴利昔单抗、环孢素微乳剂和皮质激素。尚未研究麦考酚钠与其他免疫抑制剂联合使用的有效性和安全性。

患者信息

1. 推荐在进食一小时前或两小时后，空腹服用（见【用法与用量】）。

2. 为保持缓释片肠溶衣的完整性，应告诫患者不要碾碎、咀嚼或切割本品，而要整片吞服。

3. 给予患者完整的用药指导，告诉他们有关和淋巴细胞增生症及其他某些恶性肿瘤风险增加的信息。

4. 告知患者在接受本品的治疗过程中需要重复相关的实验室检查。

5. 告知育龄妇女在妊娠期内使用麦考酚钠肠溶片与前三个月流产和先天缺陷的风险增加有关，她们必须采取有效的避孕措施。

6. 与育龄期妇女患者讨论怀孕计划。

7. 除非采用绝育的方法，否则任何育龄期妇女必须在接受麦考酚钠肠溶片治疗开始前 4 周采取高效的（两种方法）避孕措施，并且持续避孕直到停止治疗后 6 周为止（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

8. 计划怀孕的患者不得使用麦考酚钠肠溶片，除非使用其他免疫抑制剂不能得到有效的治疗。应与患者讨论本品和替代免疫抑制剂的风险和收益。

实验室检查

在治疗的第一个月每周应进行全血计数检查，在治疗的第二个月和第三个月每月检查两次，然后在第一年内每月检查一次。如果发生中性粒细胞减少症（ANC<1.3x10³/μL）。应当终止本品的使用或者降低剂量，进行适当的检查，并对病人实施相应的治疗。

对驾驶和操作机器的影响

至今没有关于对驾驶和操作机器的影响的研究。作用机制、药效学性质和已有的不良反应报道表明不太可能有影响。

初次肾移植

本品在进行初次肾移植儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。

稳定期肾移植

目前，还没有 5 岁以下儿童患者的药代动力学数据。本品的安全性和有效性已经在稳定期儿童肾移植患者 5~16 岁年龄组中确立。在稳定期成人肾移植患者中对本品进行了充分和完善的对照研究，支持本品在该年龄组中的应用。稳定期儿童肾移植患者 5~16 岁年龄组只有有限的药代动力学数据。BSA<1.19m²的儿童患者无法采用现有的片剂剂量准确给药（见【药代动力学】，特殊人群）。

基于在稳定期儿童肾移植患者中进行的一项药代动力学研究，稳定期儿童患者中本品的推荐剂量为每日两次，每次 400 mg/m²体表面积（BSA）（最大剂量 720 mg，每日两次给药）。BSA 为 1.19 到 1.58m²的患者可每日两次，每次服用三片 180 mg 片或一片 180 mg 片加上一片 360 mg 片（日剂量 1080 mg）。BSA>1.58m²的患者可每日两次，每次服用四片 180 mg 片或两片 360 mg 片（日剂量 1440 mg）。BSA<1.19m²的儿童患者的剂量无法采用现有的片剂剂量准确给药。

1. 硫唑嘌呤：由于尚未进行与该药物联合使用的研究，建议不要将麦考酚钠与硫唑嘌呤联合使用（见【注意事项】）。

2. 活疫苗：活疫苗不能用于免疫反应低下的患者。对其他疫苗的抗体反应也可能会削弱（见【注意事项】）。

3. 阿昔洛韦：在肾功能不全时可能出现麦考酚酸葡萄糖醛酸苷（MPAG）和阿昔洛韦的血浆浓度升高。因此，可能存在这两种药物的肾小管分泌竞争，导致 MPAG 和阿昔洛韦浓度的进一步升高。在此种情况下，患者应当接受仔细的追踪观察。

4. 含有镁和铝氢氧化物的抗酸剂：使用抗酸剂会减少麦考酚钠的吸收。麦考酚钠和含有镁和铝氢氧化物的抗酸剂联合使用会导致 MPA 整体暴露量降低 37% 和 MPA 最大浓度降低 25%。当麦考酚钠与抗酸剂（含有镁和铝氢氧化物）联合使用时应谨慎使用。

5. 质子泵抑制剂：健康志愿者同服 MMF 1000 mg 与泮托拉唑 40 mg，每日 2 次，使 MPA AUC 降低 27%，MPA Cmax 降低 57%。然而，同一研究中，麦考酚钠与泮托拉唑同服未观察到 MPA 药动学的改变。

6. 考来烯胺和其他干扰肝肠循环的药物：由于具有阻断药物肠循环的作用，考来烯胺可能会降低 MPA 的整体暴露量。与考来烯胺和其他干扰肝肠循环的药物联合用药时可能会降低麦考酚钠的效果，应谨慎使用。

7. 更昔洛韦：MPA 和 MPAG 的药代动力学性质不受加入更昔洛韦而影响。MPA 治疗剂量对更昔洛韦的清除率没有影响。然而，对肾功能不全患者联合使用麦考酚钠和更昔洛韦时，应当仔细观察更昔洛韦的推荐剂量和进行患者监护。

8. 他克莫司：一项在稳定期肾移植患者中进行的钙调神经磷酸酶交叉研究中，在环孢素（Neoral）及他克莫司治疗过程中测量麦考酚钠的稳态药代动力学参数。MPA 的平均曲线下面积（AUC）提高 19%，最大浓度（Cmax）降低大约 20%。相反,与使用环孢素治疗相比，使用他克莫司治疗时 MPAG 的 AUC 和 Cmax 都降低了约 30%。

9. 口服避孕药：口服避孕药经过氧化代谢，而麦考酚钠经过葡萄糖苷酸化代谢。临床上口服避孕药应不会对麦考酚钠药代动力学产生影响。然而，尚不知道麦考酚钠对口服避孕药药代动力学的长期影响，口服避孕药的有效性有可能会受到不利影响。

10. 环孢素 A：对稳定期肾移植患者进行研究时，环孢素 A 的药代动力学不受稳定剂量的麦考酚钠影响。

麦考酚钠是 MPA 的钠盐。MPA 是一种选择性、非竞争性、可逆的次黄嘌呤单磷酸脱氢酶（IMPDH）抑铋剂，能够抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径而不损伤 DNA 的合成.

MPA 对淋巴细胞的抑制作用较对其他细胞强，因为 T、B 淋巴细胞的增生只能依靠经典途径合成嘌呤，其他细胞还可以通过补救途径合成。因此，MPA 的作用是对钙神经蛋白抑制剂（干扰细胞因子的转录和静止期的 T 淋巴细胞）的补充。