依托孕烯植入剂

本品为皮下植入剂，含依托孕烯 68 mg。

化学名称：(17α)13-乙基-17-羟基-11-亚甲基-18，19-二去甲孕甾烷-4-烯-20-炔-3-酮
化学结构式：

分子式：C₂₂H₂₈O₂

分子量：324.46

每支植入剂含 68 mg 依托孕烯：释放率在植入后 5-6 周内约为 60-70µg/天，第一年末下降到约 35-45µg/天，第 2 年末下降到约 30-40µg/天，第 3 年末下降到约 25-30µg/天。新给药器的设计使操作可单手完成只需一只手，并使得正确皮下植入本品更为便利。

在植入本品前应该先排除妊娠。

强烈建议医疗专业人员在实施本品植入或取出操作前参加有关操作的培训，以熟悉本品给药器的使用以及本品的植入和取出技术。建议在适当的情况下，在植入和取出本品时在有经验的医生指导下进行。

在植入和取出本品前应仔细阅读本说明书"如何植入本品"和"如何取出本品"中植入和取出的说明。

有关植入剂植入和取出的更多信息和详细指导可免费从本公司获取。

如何使用本品

本品是一种长效避孕药，皮下植入 1 支植入剂，提供长达三年的避孕效果。使用者可以在任何时候要求取出植入剂，但同一支植入剂不可持续埋植超过 3 年。对体重较重的妇女，临床医师可以考虑提早替换植入剂(见"注意事项")。

取出植入剂后，立即植入另一支植入剂以便继续得到避孕保护。如果不想继续使用本品，但还想继续避孕，应予以推荐其他的避孕方法。

按照说明书正确并认真地实施皮下植入，是确保正确植入和随后取出本品的前提。如果本品没有按照说明书要求的方法及正确的时间被植入(参见"如何植入本品"和"何时植入本品")，可能导致意外怀孕。

本品植入剂应植入在上臂内侧皮下，以避开位于二头肌和三头肌肌肉之间结缔组织深层的大血管和神经。

植入本品后通过直接触摸来证实本品存在，以防未触到本品或不能确定是否有本品存在(见"如何植入本品)。

本品的包装内有一个给使用者的用户卡片，以记录植入剂的批号。要求医生在用户卡片记录植入的日期、植入侧上臂和预期取出的日期。包装中还含有显示批号的不干胶标签供医生记录。

如何植入本品

按照说明书正确认真地将植入剂皮下植入于非惯用手臂中，是正确植入和随后取出本品的前提。在植入后，医生和使用者均应可触摸到皮下的植入剂。

植入剂应仅在皮下浅表层被植入。

如果植入太深，可能发生神经或血管损伤。太深或不正确的植入可能出现感觉异常(神经损伤)和植入剂移动(因植入到筋膜或肌肉层而造成)，罕见有插到血管内的植入错误。此外，植入太深也可使植入剂无法被触摸到，并使植入剂的定位和/或取出困难。

本品的植入必须在无菌条件下由熟悉操作过程的合格的医生进行。植入本品必须采用包装内含有的预填充无菌给药器。

建议医生在整个植入过程中保持坐位，以便可以从侧面清楚地看到植入位置和针的移动。

• 受试者应平卧，非惯用的手臂肘部弯曲向外伸展，使其腕部与耳朵平行或手与头靠近。（图 1）
  
• 确定插入位置，应在非惯用的手臂内侧内上髁以上 8-10 cm 处，以避开位于二头肌和三头肌间的肌沟和位于皮下组织更深层神经血管束内的大血管和神经（图 2）。本品应植入在皮下浅表层（间“注意事项”）。

• 用无菌标记笔做两个记号：第一个记号是插入点；第二个是距第一个点几厘米近身体近端的点（图 2）。

• 用消毒剂清洗插入部位。

• 对植入部位施行麻醉（喷洒麻醉剂麻醉，或沿着插入途经皮下使用 2 ml 1% 的利多卡因）。

• 从泡罩中取出含有本品的一次性无菌给药器。如可疑被污染，则不应使用。

• 握住给药器的针头上方纹理处。将透明保护套按照箭头方向水平划出，拿掉针头(图 3)。如果保护套不易拿掉，则不应使用此给药器。通过针尖可以看到白色的植入剂。在没有完全将针头插入皮下前千万不要碰紫色滑块，否则它会使针头回缩并提前将植入剂从给药器中释放出来。

• 用另一只手的拇指和食指在插入部位周围绷紧皮肤(图 4)。

• 与皮肤约成 30 度角略微插入针尖(图 5)。

• 放低给药器到水平位置，用针尖提起皮肤(图 6)，轻轻将针全部扎入，会感觉到略微的阻力但阻力不会太大。

针头没有全部插入，植入剂将不会被正确植入。
如果是坐位从侧面(而不是上方)看给药器可以最清楚的看到针头的移动。在该位置，可以清楚的看到植入位置和针头在皮下的移动。

• 保持给药器位置并确定针的整个长度全部插入。如果需要的话，可以在随后步骤中使用另一只手将给药器固定在一个位置。略微向下按紫色滑块将其解锁。将滑块移到最后直至停止(图 7)。

• 此时植入剂在其最终的皮下位置，同时针头被锁在给药器内。此时可以拿开给药器。如果给药器在操作过程中未保持位置或紫色滑块没有完全移到最后，植入剂将不能正确植入。

• 植入后立即触摸受试者上臂以确认植入剂的存在。通过触摸到植入剂的端，可以确认 4 cm 软杆的存在(图 8)，否则参见“如果软管不可触及”。

• 将一小块粘贴绷带贴于植入位置上。也让妇女来触摸植入剂。

• 用无菌纱布加压巴扎避免瘀血。妇女可以在 24 小时内去除加压绷带，然后在第 3-5 天去除小块绷带。

• 填写用户卡片，将其交给被植入者本人保存。另外，完整填写标签将其附在医疗记录后。

• 给药器为一次性用品，用完后，必须适当销毁，按照当地的规定进行生物废弃处理。

如果软件不触及：
如果未触到植入剂或怀疑其存在，植入剂可能未被植入，或被植入到深层：

• 检查给药器。针应当完全收回，只能看到针内芯的紫色小尖。

• 应用其他方法来确认本品的存在。适合的方法有：二维 X 射线，X 射线电脑断层扫描(CT 扫描)，带高频线阵探头(10MHz 或更高)的超声波扫描(USS)或核磁共振成像(MRI)。在进行 X-射线 CT、USS 或 MRI 确定植入剂位置前，建议咨询当地本产品的供应商以便得到指导。如果这些影像学方法失败，建议检测血液中依托孕烯的含量来确定植入剂的存在。这种情况下当地的供应商将会提供适当的操作指导。

• 在确认本品被植入之前，必须采取一种非激素避孕法避孕。

• 建议定位到不可触及的植入剂后立即取出(见“注意事项”)。

何时植入本品

重要:植入本品前需排除妊娠。

植入时间取决于妇女近期的避孕情况，如下:

上个月没有使用过激素类避孕药

本品也应在妇女自然月经的第 1-5 天(第 1 天为月经来潮的第 1 天)植入，即便仍在出血期。

如按照说明书植入本品，则不需避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女在植入 7 天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

从其他避孕方法转为植入本品

从复方激素避孕药(复方口服避孕药(COCs)、阴道环或透皮贴剂) 转为植入本品

最好在服用原复方口服避孕药最后一片活性药片(最后一片含有活性成份的药片)的次日植入本品，但最晚不超过原复方口服避孕药最后一天停药期(或原复方口服避孕药最后一片非活性片)的次日。如果已经使用了阴道环或透皮贴剂，应当在阴道环或透皮贴剂被取出的当天植入本品，最晚不超过下一次应使用阴道环或透皮贴剂的当日。

如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女应在植入后 7 天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

从单纯孕激素避孕法(如仅含孕激素的药片、注射剂、植入剂或宫内节育器(IUS))转为植入本品。

由于有很多单纯孕激素的避孕法，本品的植入时间必须按照以下说明:

• 从使用仅含孕激素的避孕药片的：可随时从仅含孕激素的避孕片转为植入本品，应在停用避孕片 24 小时内植入本品。

• 从使用其他植入剂或宫内节育器(IUS)的：应在被取出当日转为植入本品。

• 从使用避孕注射剂的：在下一次应使用注射剂的当日转为植入本品。
  如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女应在植入后 7 天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠

流产或人工流产后

• 早孕期：本品可在早孕期流产或人流后 5 天内植入。

• 中孕期：应在中孕期流产或人流后的第 21 至 28 天植入本品。

如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如植入时间与推荐时间有偏差，应建议妇女应在植入后 7 天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。
产后

• 哺乳：应在第四个哺乳周后植入本品，参见“妊娠和哺乳期用法”。 应建议妇女应在植入 7 天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

• 非哺乳：应在产后第 21-28 天植入本品。如按照说明书植入本品，则不需采取避孕措施。如在产后第 28 天之后植入，应建议妇女应在植入后 7 天内使用屏障避孕。如已同房，则应排除妊娠。

如何取出本品

本品的取出只能在无菌条件下由有经验的医生操作。

• 清洁将要切口的位置并用消毒剂消毒。通过触摸确定植入剂的位置，使用无菌记号笔标出植入剂远端(近肘部端) (图 9)。

• 手臂局部麻醉，如用 0.5-1 ml 1% 的利多卡因对标记好的将要进行切口处进行局部麻醉 (图 10)。确保在植入剂下方注射麻醉剂以使其紧贴皮肤表面。

• 压住植入剂近端(图 11)使之固定;这时皮肤表面可能会有一个鼓起，为植入剂的远端。 从植入剂远端开始，向肘部做一个 2 mm 的纵向切口。

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• 向切口方向轻轻推动植入剂，直到看到尖端。用钳子(最好为“蚊式”止血钳)夹住植入剂取出(图 12)。

• 如果植入剂被包裹，对纤维组织做一个切口，然后用钳子夹出植入剂(图 13 和图 14)。

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• 如果切口处仍然看不到植入剂的尖端，轻轻的将钳子探入切口内(图 15)，夹住植入剂。将钳子换至另一只手(图 16)。用另一把钳子仔细分离植入剂周围的组织，夹住植入剂(图 17)，然后将其取出。

• 通过测量长度是否是 100px，确认已取出整根植入剂。如果取出的仅是部分植入剂(比 100px 短)，应按照“如何取出本品”项下的说明取出剩余部分。

• 如果妇女想要继续使用本品, 新的植入剂可以在旧的被取出来后立即植入。(见“如何替换本品”)

• 取出植入剂后，用免缝胶带闭合切口并加用一粘性绷带。

• 用无菌纱布和加压绷带包扎以减少淤青。妇女可以在 24 小时内去除加压绷带，然后在第 3-5 天去除小绷带。

不可触及植入剂的定位和取出

偶有报道植入剂移动，通常在原位置小幅移动(见 "注意事项")，可能导致不能在原植入位置触摸到植入剂。

未能触及的植入剂必须先定位后取出。鉴于植入剂不能透过放射线的性质，合适的定位方法包括 X 射线电脑断层扫描(CT)、高频线阵探头(10 MHz 或更高)的超声(USS)或选择核磁共振成像(MRI)。手臂中的植入剂定位后根据“可触及植入剂的取出程序”立即将其取出，在取出过程中应考虑使用超声引导。

如在全面定位后未能在手臂中风险植入剂，应考虑进行胸部成像，因为已有移位至肺血管的罕见报道。如果植入剂被定位于胸部，可能需要考虑手术或血管内程序将其取出；同时应咨询熟悉胸部解剖的医学专业人士。

如果以上影像学方法失败，可以通过检测依托孕烯的血液水平来确证本品的存在。关于进一步的操作指导请联系当地供应商。

本品的取出只能在无菌条件下由有经验的医生操作。如果植入剂在手臂内移位，可能需要通过一个更大的切口的小型外科手术或在手术室中的外科手术来取出。

取出被深埋的植入剂时应该谨慎操作以防损伤上肢较深神经和血管结构。该操作应由熟悉上肢解剖学结构的医师进行。

强烈反对在不了解植入确切位置的情况下进行探察性手术。

如果植入剂不能取出，请联系当地供应商以获得指导。

如何替换本品

取出旧的植入剂后，可立即替换新的植入剂，操作程序与 “如何植入本品” 中描述的植入程序相同。

新的植入剂可以在同一上肢并从旧的植入剂的同一切口处植入。如果采用同一切口植入新植入剂，使用麻醉剂(如 2 ml 1% 的利多卡因)于皮肤切口处下沿着“埋植线”进行局部麻醉，接下的操作按植入说明操作。

在以下情况存在时，不应使用单纯孕激素避孕。在使用本品期间，如第一次出现以下任何一种情况，应立刻停止使用。
已知或可疑妊娠。

• 活动性静脉血栓栓塞性疾病。

• 现有或曾患有严重肝病，肝功能未恢复正常。

• 已知或可疑的对性激素敏感的恶性肿瘤。

• 现患肝肿瘤或有肝肿瘤病史(良性或恶性)

• 不明原因阴道出血。

• 对本品任一成份过敏。

本品不能在怀孕期间使用。如果使用期间发现怀孕应取出本品。动物实验研究表明高剂量孕激素的摄入可以导致雌性胎儿雄性化。众多的流行病研究表明对那些在妊娠前曾服用口服避孕药的妇女既不会增加新生婴儿出生缺陷，也不会由于妊娠期不经意服用口服避孕药而对胎儿有致畸作用。

尽管这些都适用于口服避孕药，是否同样适用于本品尚不明确。

各种含依托孕烯、去氧孕烯(依托孕烯是去氧孕烯的一种代谢物)的产品的药物安全数据也未表明风险增加。

临床数据表明，本品不会影响乳汁的产生及质量(蛋白质，乳糖及脂肪)。但是，少量的依托孕烯在乳汁中排泄，根据每日摄入 150 ml/kg 乳汁计算，在释放一个月后，平均每日婴儿摄取的依托孕烯量为 27 ng/kg/日，这相当于母体每日剂量的 2.2%(校正体重后)，并相当于母体每日绝对剂量的 0.2%。随哺乳时间的推移，依托孕烯的浓度会逐渐减少。

一项长期数据显示，38 名婴儿的母亲在产后 4-8 周植入本品，母乳喂养时间平均为 14 个月，随访 36 个月。在生长、生理及心理方面的发展与使用宫内节育器的母亲喂养的婴儿(n = 33)进行比较评估，没有显示任何差异。根据现有的资料，哺乳期妇女可以使用本品并应在产后第 4 周后植入。但应密切追踪注意孩子的生长和发育。

国外研究

吸收
植入本品后，依托孕烯在循环系统中被迅速吸收。1 天之内达到抑制排卵的浓度。1-13 天之内达到最大血清药物浓度(472-1270pg/ml 之间)。植入剂的释放率随着时间的推移而逐渐降低。因此血清药物浓度在最初几个月迅速下降。到第一年末，平均药物浓度约为 200pg/ml(范围为 150-261 pg/ml)，第 3 年末缓慢下降到 156pg/ml(范围为 111-202 pg/ml)。所观察到不同的血清药物浓度，部分是由于体重差异所引起。

分布

有 95.5-99% 的依托孕烯与血清蛋白结合, 主要为白蛋白, 其次为性激素球蛋白。分布中位数和总量分别为 27 I 和 220 I，而且在使用本品期间几乎未发生变化。

代谢

依托孕烯经过羟基化和降解后，代谢物与硫酸盐和葡萄糖苷酸结合。动物研究表明肝肠循环对依托孕烯中的孕激素活性没有影响。

排泄

依托孕烯静脉给药后，平均消除半衰期约为 25 小时，血清清除率约 7.5 I/小时。用药期间清除率和消除半衰期保持稳定。

依托孕烯的排泄物和代谢产物，或者为游离类固醇，或者为结合状态，随尿和粪便排出(比例 1.5:1)。使用植入剂的哺乳期妇女，在前四个月内，乳汁中分泌依托孕烯，其乳汁/血清比率为 0.44-0.50。

在使用本品的哺乳妇女中，平均母体摄入的依托孕烯的日剂量约 0.2% 转移给婴儿(按平均每公斤体重计约为 2.2%)。

随着时间的推移，浓度呈显著降低趋势，有统计学意义。

国内研究

RM01 研究是在中国进行的药效和药代动力学研究。16 名受试者参加了本研究，历时 4.5 年。放置后 2 周，依托孕烯的平均血清水平达到 627.3±257.8 pg/ml 的峰值;随后降到第 6 周的 364.3±106.5 pg/ml，并持续降到第 1 年末的 198.4±52.3 pg/m。从第 70 周至研究结束，依托孕烯的血清水平保持相当稳定:第 2 年为 160±43.6 pg/ml 至 178.5±63.3 pg/ml，第 3 年为 157.6±38.7 pg/ml 至 169±29.2 pg/ml，第 4 年为 156.3±39.7 pg/ml 至 180.6±47.9 pg/ml;第 5 年略微降到 145.0±45.8 pg/ml(第 208 周)和 135.8±36.4 pg/ml(第 210 周)，但仍高于 90 pg/ml 的有效水平。取出本品后，依托孕烯血清水平迅速从 139.5±43.5 pg/ml 降到 23.3±11.8 pg/ml。