酒石酸长春瑞滨注射液

按照系统器官分类和频率列出报告的超过 1 例的不良反应如下。

根据 MedDRA 频率约定和系统器官分类，将频率定义成十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100，<1/10）、少见（ ≥ 1/1,000， <1/100）、罕见（ ≥ 1/10,000，<1/1,000）、非常罕见（<1/10,000）。

最常报告的药物不良反应为骨髓抑制（中性粒细胞减少、贫血）、神经疾病、胃肠道毒性（恶心、呕吐、口腔炎和便秘）、肝功能检测短暂升高、脱发和局部静脉炎。

根据 MedDRA 分类，用“频率不详”添加上市后发生的其它不良反应。

采用 WHO 分类来描述反应（1 级 = G1、2 级 = G2、3 级 = G3、4 级 = G4、1-4 级 = G1-4、1-2 级 = G1-2、3-4 级 = G3-4）。

传染与感染

常见：不同部位（呼吸系统、泌尿系统、胃肠道）轻度到中度的细菌、病毒或真菌感染，并且采取适当的治疗通常是可逆的。

少见：重症脓毒症合并其他内脏衰竭，败血症。

非常罕见：复杂的败血症，有时候甚至是致命的。

不详：中性粒细胞减少性败血症。

血液和淋巴系统疾病

十分常见：主要引起中性粒细胞减少（G3：24.3%、G4：27.8%）的骨髓抑制、在中性粒细胞减少到最低点后 5-7 天内恢复，且不随时间而蓄积。贫血（G3-4：7.4%）。

常见：可能发生血小板减少（G3-4：2.5%），但是发生严重血小板减少的很少。

不详：发热性中性粒细胞减少，全血细胞减少症。

免疫系统疾病

不详：全身性过敏反应如过敏性反应、过敏性休克或过敏样反应。

内分泌紊乱

不详：抗利尿激素分泌异常（SIADH）。

代谢和营养障碍

罕见：严重低钠血症。

不详：厌食症。

神经系统失调

十分常见：包括深部腱反射丧失的神经疾病（G3-4：2.7%）。长期治疗后可出现下肢无力。

少见：伴感觉和运动症状的严重的感觉异常较为少见。

这些作用通常会逆转。

心脏病

罕见：缺血性心脏病（心绞痛、心肌梗塞，有时是致命性的）。

非常罕见：心动过速、心悸和心律失常。

血管性病变

少见：低血压、高血压、脸红和四肢厥冷。

罕见：严重低血压、昏倒。

呼吸系统、胸腔和纵隔病变

少见：与其他长春花生物碱一样，用本品治疗可能会发生呼吸困难和支气管痉挛。

罕见：有时是致命的间质性肺病。

胃肠疾病

十分常见：口腔炎（本品单药治疗 G1-4：15%）、恶心和呕吐（G1-2：30.4%、G3-4：2.2%），镇吐药治疗可降低它们的发生率。本品单药治疗（G3-4：2.7%）和本品与其他化疗药物合用（G3-4：4.1%）的主要症状是便秘，发展成麻痹性肠梗阻的罕见。

常见：可能经常会发生轻度到中度的腹泻。

罕见：麻痹性肠梗阻，在肠蠕动恢复正常后可重新开始治疗。胰腺炎。

肝胆系统疾病

十分常见：发生无临床症状的肝功能检测短暂升高（G1-2）（SGOT 27.6%、SGPT 29.3%）。

皮肤和皮下组织病变

十分常见：可能会发生性质温和的脱发（本品作为单个化疗药物 G3-4：4.1%）。

罕见：本品治疗发生全身性皮肤反应。

不详：掌跖感觉丧失性红斑综合征。

肌肉骨胳和结缔组织病变

常见：包括下颌疼痛和肌痛的关节痛。

全身疾病和给药部位情况

十分常见：注射部位反应包括红斑、灼痛、静脉变色和局部静脉炎（本品作为单个化疗药物 G3-4：3.7%）。常见：接受本品治疗的患者出现乏力、疲劳、发热、包括胸痛和肿瘤部位疼痛在内的不同部位的疼痛。

罕见：出现局部坏死。静脉内针或导管的正确放置和注射后大量冲洗静脉可减缓这些作用。

警告

本品必须在有化疗经验的医生指导下使用。

因为造血系统抑制是本品的主要不良反应，治疗期间应密切监测血液学（每次用药前均需测定血红蛋白水平和白细胞、中性粒细胞和血小板计数）。

剂量限制性不良反应主要是嗜中性粒细胞减少，该效应是非累积的，给药后 7～14 天嗜中性粒细胞计数最低并在 5～7 天内迅速逆转。

如果嗜中性粒细胞计数下降到 1500/mm³以下和/或血小板计数低于 100000/mm³时，治疗应延迟至病人血象恢复正常。

如果发现患者出现提示感染的症状或体征，应立即进行检查。

使用的特殊注意事项

有缺血性心脏病史患者使用本品时应特别谨慎（见【不良反应】）。

如果照射区域包括肝脏，本品不得与放疗同时应用。

不建议本品和减活疫苗一起使用（黄热病疫苗见【禁忌】）。

本品与细胞色素 CYP3A4 强抑制剂或诱导剂合用时应慎重，因此，不建议本品与苯妥英、磷苯妥英、伊曲康唑、酮康唑或泊沙康唑合用（见【药物相互作用】）。

肝功能不全患者用药

在中度或重度肝功能损伤患者中本品的药代动力学不变。然而，作为预防措施，建议重度肝功能损伤患者剂量减少至 20 mg/m²并密切监测血液学参数（见【药代动力学】）。

肾功能不全患者用药

考虑到本品经肾脏排泄的较少，肾功能不全患者减少剂量无充分药代动力学依据。

使用及操作注意事项

本品适当稀释后只能静脉给药。

本品鞘内给药也许是致命的。

使用及操作说明：

应由经过培训的医务人员进行本品的配制和给药，应配戴合适的防护镜、一次性手套、口罩和一次性围裙。配制的溶液若有溢出或渗漏，应及时清理。

应严格避免本品与眼睛的任何接触，如果药物在压力下喷入眼睛，会发生严重刺激、甚至角膜溃疡。一旦发生接触，应立即用大量的氯化钠注射液 9 mg/ml（0.9%）冲洗眼睛。万一意外喷射到皮肤上，用清水和温和的肥皂处理，然后用水彻底清洗。

操作完成后，所有接触的表面应进行彻底清洁，并清洗手和脸。

本品与中性玻璃瓶、PVC 袋、醋酸乙烯酯袋或 PVC 管输液器间不存在内容物/容器不相容性。

本品只能静脉使用，必须确定插管被准确地放置在静脉内方可开始输入本品。给药期间，若药物渗入周围组织可引起严重的局部刺激。一旦药物外渗，应立即停止给药，用生理盐水冲洗静脉，应除去渗出的药物，余药从另一静脉输入。采用热敷促进药物扩散有助于减少蜂窝组织炎的危险。如果发生药液外渗，可立即静脉注射糖皮质激素从而减少静脉炎的风险。应警告孕妇，避免接触细胞毒性药物。

给药前应对注射液进行外观检查，肉眼观查溶液是否存在颗粒或变色。

任何未使用的产品或废弃物的处理均应符合当地法规要求。

日本患者应提高注意，因为该人群中报告间质性肺病的病例数增加。

所有细胞毒性药物共同的相互作用:

禁止合用（见【禁忌】）：

黄热病疫苗：会发生致命的全身性疫苗疾病。

不宜合用（见【注意事项】）：

减活疫苗（黄热病疫苗见禁止合用）：会发生可能致命的全身性疫苗疾病。由于所患疾病造成免疫功能减弱的病人危险性会增加。出现这种情况时，建议使用灭活疫苗（脊髓灰质炎）。

苯妥英（外推至磷苯妥英）：细胞毒性药物使得苯妥英消化道吸收减少，引起惊厥加重；或者由于苯妥英或磷苯妥英引起肝脏代谢增加，导致细胞毒性药物失去疗效。

合用时需注意：

维生素 K 拮抗剂：肿瘤疾病期间，发生血栓和出血的风险增加。口服抗凝剂和抗癌化疗可能会发生相互作用，需要增加 INR（国际标准化比值）的监测次数。

应当慎重考虑的合用：

环孢素、他克莫司、依维莫司、西罗莫司：过度免疫抑制会造成淋巴组织增生。

长春花生物碱特有的相互作用：

不宜合用（见【注意事项】）：

伊曲康唑、泊沙康唑、酮康唑：由于肝脏代谢减少，从而增加长春花生物碱的神经毒性。

合用时需注意：

蛋白酶抑制剂：由于蛋白酶抑制剂减少了长春花生物碱的肝脏代谢，从而使得它们的毒性增加。需要进行严密的临床监测，必要时调整给药剂量。

应当慎重考虑的合用：

丝裂霉素 C：发生支气管痉挛和呼吸困难的风险增加（见【不良反应】）。

因为已知长春花生物碱是 P-糖蛋白的底物，且缺乏特定的研究，因此当本品与这种膜转运体强调节剂合用时应慎重。

长春瑞滨特有的相互作用：

因为主要是 CYP3A4 参与长春瑞滨代谢，与该同功酶强抑制剂合用可能会增加长春瑞滨血液浓度，与该酶强诱导剂合用可能会降低长春瑞滨血液浓度。

本品与其他已知的骨髓毒性药物合用可能会加重骨髓抑制不良反应。

本品与顺铂合用数个疗程，彼此间未发生药代动力学相互作用。然而，本品与顺铂合用时粒细胞减少的发生率高于用本品单一药物治疗。

在一项 I 期临床试验中，长春瑞滨注射液和拉帕替尼联合用药，3/4 级的中性粒细胞减少症的发生率升高。在该项研究中，推荐剂量为每 3 周的第 1 天和第 8 天长春瑞滨给药剂量为 22.5 mg/m²同时与 1000 mg 拉帕替尼每日给药联合使用。这种联合用药方式必须谨慎使用。

本品是长春花生物碱类抗肿瘤药物，但是与所有其他的长春花生物碱不同，长春瑞滨的长春花部分结构被修饰。其作用机理与长春花碱（VLB）和长春新碱（VCR）基本相同，主要通过阻滞细胞有丝分裂过程中的微管形成，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，为细胞周期特异性药物。

长春瑞滨还可以干扰：

1. 氨基酸、环 AMP 和谷胱甘肽的代谢；

2. 钙调素依赖性钙离子转运 ATP 酶活性；

3. 细胞呼吸；

4. 核酸和脂肪生物合成。在小鼠完整晶胚培养中，长春瑞滨、长春新碱和长春碱在相同浓度（2M）时抑制微管形成的微丝分裂，包括阻断细胞的中期分裂。长春新碱在浓度为 5M 时对轴突微管具有解聚作用，而长春碱和长春瑞滨在 30M 和 40M 时才具有这种作用。这些数据表明，长春瑞滨对有丝分裂中期的微管作用具有相对选择性。