瑞格列奈片

服用瑞格列奈最常见的不良反应为血糖水平的变化，如低血糖。同所有糖尿病治疗一样，这些反应的出现依赖于个体因素，如饮食习惯、剂量、运动和应激反应。

瑞格列奈及其他降血糖药物的临床应用显示，服用瑞格列奈可能发下不良皮应，其发生率会别定义如下：常见不良反应（>1/100 到<1/10）；少见不良反应（>1/1，000 到<1/100）；罕见不良反应（>1/10，000， <1/1，000）；非常罕见不良反应（<1/10，000），未知不良反应（无相关数据显示）。

免疫系统失调

非常罕见不良反应：变态反应一般性超敏反应（如过敏性反应）或免疫反应（如脉管炎）。

代谢及营养失调

常见不良反应：低血糖。这些反应通常较轻微，通过给予碳水化合物较易纠正。同其他降血糖药物一样，服用瑞格列奈有可能发生低血糖。症状包括焦虑、头晕、出汗、震颤、饥饿和注意力不集中。

未知不良反应（无相关数据显示）

低血糖昏迷和低血糖意识丧失。若较严重，可在他人协助下输入葡萄糖。与其他药物合用可能会增加低血糖发生的危险性（参见【药物相互作用】）。

眼睛异常

已知血糖水平改变可导致暂时性的视力模糊和视觉异常，尤其是在开始使用降糖药物进行治疗时。这些改变通常是一过性的。

心脏病症

罕见：心血管疾病

2 型糖尿病伴有心血管疾病风险增加

一项流行病学试验提示，接受瑞格列奈治疗可能增加患者急性冠脉综合征的发生风险，但不能确定其因果关系。

胃肠道不适

常见：腹痛、腹泻

非常罕见：呕吐和便秘

未知：恶心

临床试验中有报告发生胃肠道反应，如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘。同其他口服促胰岛素分泌的药物相比，这些症状出现的频率以及严重程度均无差别。

肝胆失调

非常罕见：肝功能紊乱非常罕见严重肝功能紊乱的报道；然而，尚未确立其与瑞格列奈之间的关系。

非常罕见：肝功酶指标升高

多数病例为轻度和暂时性，因肝酶指标升高而停止治疗的患者极少。

皮肤及皮下组织异常

未知：过敏反应

可能发生过敏反应，如红斑、瘙痒、皮疹、荨麻疹。

普通患者群

瑞格列奈用于治疗饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制血糖且仍有糖尿病症状的患者。

同其他大多数口服促胰岛素分泌降血糖药物一样，瑞格列奈也可致低血糖。 合并用药会增加低血糖发生的危险性。当患者固定服用任何口服降糖药时发生应激反应，如发烧、外伤、感染或手术，可能会出现血糖控制失败。这时，有必要停止服用瑞格列奈而进行短期胰岛素治疗。

口服降糖药随着大多患者用药时间的延长，可能出现降血糖作用减弱的情况。这可能由于糖尿病病情进展或由于对药物的反应降低。与第一次给药即失效的原发失效不同，此现象为继发失效。在判定为继发失效之前，应考虑调整剂量且坚持饮食控制和运动锻炼。

特殊患者群体

• 虚弱或营养不良的患者：建议进行谨慎的剂量调整（参见【用法用量】）。

• 肝功能损伤患者：无相关资料。

• 儿童患者：无相关资料。

• 75 岁以上患者：无相关资料。

• 肝功能不全。在通常剂量下，与肝功能正常患者相比，肝功能损伤患者可能暴露于较高浓度的瑞格列奈及其代谢产物下。因此，瑞格列奈不应当在重度肝功能异常的患者中使用（参见【禁忌】），肝功能损伤患者应慎用本品。应延长调整剂量的调整间期，对患者的反应进行充分评估（参见【药代动力学】）。

• 肾功能不全。虽然瑞格列奈水平与肌酐清除率仅有微弱联系，但本品的血浆清除率在严重肾功能损伤患者中略有降低。由于肾功能损伤的糖尿病患者对胰岛素敏感性增强，这些患者增加剂量时应谨慎（参见【药代动力学】）。

• 对驾驶和机械操纵能力的影响

患者可能出现由低血糖引起的注意力不集中和意识降低。这可能导致在某些情况下（如：驾驶或操作机械时）发生危险。应告诉患者在驾驶时注意避免低血糖的发生。对那些发生低血糖时出现意识降低或丧失的患者，或经常出现低血糖的患者应尤为注意。在上述情况下，应首先考虑患者能否安全驾驶。

已知一些药物会影响瑞格列奈代谢。因此医生应考虑可能的药物间相互作用。

体外研究表明，瑞格列奈主要通过 CYP2C8 代谢，但也通过 CYP3A4 代谢。 在健康志愿者中开展的临床研究数据表明，CYP2C8 是瑞格列奈在代谢过程中起主要作用的酶，而 CYP3A4 作用有限。但如果 CYP2C8 的作用受到抑制，CYP3A4 的影响将会相对增强。

因此瑞格列奈的代谢和清除可能会因细胞色素酶 P450 受到抑制或诱导作用而发生改变。因此，与瑞格列奈同时使用 CYP2C8 和 CYP3A4 抑制剂时应格外谨慎。

体外和体内研究数据表明，瑞格列奈是一种由肝主动摄取的底物（有机阴离子转运蛋白 0ATP1B1 参与）。正如环孢素所示，能够抑制 0ATP1B1 的药物同样有可能使瑞格列奈的血浆浓度升高（见下文）。

• 下列药物可能增强和/或延长瑞格列奈的降血糖作用：

吉非贝齐，甲氧苄啶，利福平，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，环孢素， 其他类型抗糖尿病药物，单胺氧化酶抑制剂（MAOI），非选择性β受体阻滞剂，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、水杨酸盐、非类固醇抗发炎剂、奥曲肽、酒精以及促合成代谢的激素。

一项在健康志愿者中开展的药物相互作用研究表明，CYP2C8 和 0ATP1B1 抑制剂吉非贝齐（每日两次，每次 600 mg）与瑞格列奈（单剂量 0.25 mg）同服，可使健康志愿者血液中瑞格列奈 AUC 升高 8.1 倍，Cmax 升高 2.4 倍，消除半衰期（t_1/2）从 1.3 小时延长到 3.7 小时。这可能导致瑞格列奈降糖作用增强及作用时间延长。合并应用吉非贝齐后会使瑞格列奈的血浆药物浓度显者升局，因此瑞格列奈与吉非贝齐应禁止同时使用（参见【禁忌】）。

非诺贝特与瑞格列奈无药物相互作用。

甲氧苄啶（每日两次，每次 160 mg）是一种弱 CYP2C8 抑制剂，与瑞格列奈（单剂量 0.25 mg）同服，可使瑞格列奈 AUC，C_max和生物半衰期有轻微的增加（分别为 1.6 倍，14 倍和 1.2 倍），血糖水平增加无明显的统计学差异。

这些缺少药效学结果的数据系根据瑞格列奈低剂量治疗获得。由于尚无瑞格烈奈剂量高于 0.25 mg 与甲氧苄啶剂量高于 320 mg 的合用安全性数据，因此将瑞格列奈与甲氧苄啶合用应谨慎。如果必须合用，应严密监测患者的血糖水平，并进行严密的临床监测。

利福平是一种 CYP3A4 强诱导剂，也是 CYP2C8 诱导剂，在瑞格列奈的代谢过程中同时起诱导和抑制作用。使用利福平（600 mg）先期治疗 7 天，然后与瑞格列奈（单剂量 4 mg）在第 7 天时合用，AUC 降低了 50%（这是诱导和抑制作用的共同结果）。在最后一次服用利福平 24 小时后服用瑞格列奈，瑞格列奈的 AUC 降低了 80%（单独诱导作用）。

利福平与瑞格列奈合用可能需要调节瑞格列奈的用药剂量，应严密监测患者在开始使用利福平（快速抑制）、增细剂量（混合抑制和诱导）和停用利福平（单独诱导）以及停用利福平约 1 周后，其诱导作用消失时的血糖水平，并根据血糖水平调节瑞格列奈的使用剂量。

在健康受试者中研究了 CYP3A4 强效和竞争性抑制剂代表药物酮康唑对瑞格列奈药代动力学的影响。200 mg 酮康唑同时给药（瑞格列奈 4 mg 单次剂量）使瑞格列奈暴露量（AUC 和 C_max）增加了 1.2 倍，血糖变化低于 8%。

在健康志愿者中合并使用 100mgCYP3A4 抑制剂伊曲康唑后，瑞格列奈的 AUC 升高了 1.4 倍。未在健康志愿者中观察到对葡萄糖水平的显著影响。

250mgCYP3A4 强抑制剂克拉霉素与瑞培列奈同服，可使瑞格列奈的 AUC 升高 1.4 倍，C_max升高 1.7 倍，血清胰岛 AUC 平均增值升高 1.5 倍，峰浓度升高 1.6 倍。这一相互作用的确切机制尚不明确。

在健康志愿者中合用 CYP3A4 和 OAT1B1 抑制剂环孢素（多剂量，每次 100 mg）和瑞格列奈（单剂量，0.25 mg）后，瑞格列奈 cmax 弁高 1.8 倍，AUC 升高 2.5 倍。

尚不能确定瑞格列奈在剂量高于 0.25 mg 时，是否会与环孢素发生相互作用，因此，应避免两者的合并应用。 如果确实需要合并用药，则应当进行密切的临床观察和血糖监测（见【注意事项】）。

在健康志愿者中进行的一项药物相互作用研究中，同时给予中效 CYP2C8 和 CYP3A4 抑制剂地拉罗司（30 mg/kg/天，4 天）和瑞格列奈（单剂量，0.5 mg）后，瑞格列奈系统暴露量（AUC）升高至对照组的 2.3 倍（90%Cl[2.03-2.63]），C_max升高至 1.6 倍（90%CI[1.42-1.84]），同时，血糖值也出现微小、但具有显著意义的下降。目前尚未确定瑞格列奈在剂量高于 0.5 mg 时是否会与地拉罗司发生相互作用，因此，应当避免两者的合并应用。如果确实需要合并用药，则应当进行密切的临床观察和血糖监测（见【注意事项】）。

β受体阻滞剂会掩盖低血糖症状。

瑞格列奈与西米替丁、硝苯地平、雌激素或辛伐他汀合用，所有 CYP3A4 作用底物均未显著改变瑞格列奈的药代动力学参数。

在健康志愿者中进行的药物相互作用研究发现，瑞格列奈对地高辛、茶碱和华法林的药代动力学特性无影响。

因此在与瑞格列奈联合使用时，无需调整这些药物的剂量。

• 下列药物可能减弱瑞格列奈的降血糖作用：

口服避孕药，利福平，苯巴比妥，卡马西平，噻嗪类药物，皮质激素，达那唑，甲状腺激素和拟交感神经药。合用口服避孕药（乙炔雌二醇/左炔诺孕酮）虽然会缩短瑞格列奈的达峰时间，但不会改变瑞格列奈的总生物利用度至相关临床范围。瑞格列奈对左炔诺孕酮的生物利用度没有具临床意义的影响，但不能排除对乙炔雌二醇的生物利用度的影响。

当接受瑞格列奈治疗的患者使用或停止使用这些药物时，应密切监测患者血糖的变化。

瑞格列奈为短效胰岛素促泌剂。瑞格列奈通过促进胰腺释放胰岛素来降低血糖水平。此作用依赖于胰岛中有功能的β细胞。

瑞格列奈通过与β细胞上的受体结合以关闭β细胞膜 ATP―依赖性钾通道，使β细胞去极化，打开钙通道，使钙的流入增加。此过程诱导β细胞分泌胰岛素。

2 型糖尿病患者口服瑞格列奈，餐后 30 分钟内出现促胰岛素分泌反应。这会引起进餐时血糖降低。血浆瑞格列奈水平下降迅速，服药后 4 小时，2 型糖尿病患者血浆中药物浓度很低。研究表明，2 型糖尿病服用瑞格列奈 0.5―4 mg，血糖浓度呈剂量依赖性降低。

临床研究结果表明，瑞格列奈应在餐前服用。通常应在餐前 15 分钟内服用本品，用药时间也可掌握在餐前 0-30 分钟。

临床安全性数据：

根据传统的药理学试验、重复给药毒性试验、遗传毒性试验和致癌可能性试验，临床前数据没有显示对人体有特殊危害。

动物研究中尚未发现瑞格列奈有致畸作用。在对妊娠后期和哺乳期大鼠进行的高剂量给药研究中，观察到胎儿及幼仔非致畸性肢体异常生长。此外在试验动物的乳汁中也检测出瑞格列奈。因此建议怀孕期及哺乳期妇女禁用。